Wie könnte Backpulver Krebstherapie steigern?
Die Forscher beschreiben, wie Säure sauerstoffhungrige Krebszellen schlafend und medikamentenresistent macht—und eine möglicherweise einfache Möglichkeit, den Effekt umzukehren.Mai 2018, New York-Eine neue Krebsforschungsstudie hat einen völlig neuartigen Mechanismus aufgedeckt, durch den Zellen in einen Ruhezustand eintreten, wenn sauerstoffhungrige Gewebe zunehmend sauer werden., Die Studie unter der Leitung von Chi Van Dang, wissenschaftlicher Direktor des Ludwig-Instituts für Krebsforschung, hat potenziell signifikante Auswirkungen auf die Krebstherapie: Großen Schwaden fester Tumoren wird häufig Sauerstoff entzogen, und Zellen in solchen Pflastern werden als Hauptquelle für Arzneimittelresistenz und Krankheitsrückfälle angesehen.
Die heute in der Fachzeitschrift Cell veröffentlichte Studie beschreibt, wie Zellen als Reaktion auf Säuregehalt einen kritischen molekularen Schalter namens mTORC1 ausschalten, der unter normalen Bedingungen die Verfügbarkeit von Nährstoffen misst, bevor den Zellen grünes Licht zum Wachsen und Teilen gegeben wird., Dieses Ereignis, Dang und seine Kollegen zeigen, schaltet die Zellproduktion von Proteinen ab, unterbricht ihre Stoffwechselaktivität und zirkadianen Uhren und drückt sie in einen Ruhezustand. Sie zeigen auch, dass dieser säurevermittelte Effekt relativ leicht rückgängig gemacht werden kann—ein Befund, der zur Verbesserung einer Vielzahl von Krebstherapien beitragen könnte.
„Bei Tumoren, die in Mäuse transplantiert wurden, sehen wir die mTOR-Aktivität an fleckigen Stellen, an denen Sauerstoff vorhanden ist“, sagt Dang, der auch Professor für molekulare und zelluläre Onkogenese am Wistar-Institut ist., „Aber wenn Sie dem Trinkwasser dieser Mäuse Backpulver hinzufügen, leuchtet der gesamte Tumor mit mTOR-Aktivität auf. Die Vorhersage wäre, dass Sie durch das Wiedererwecken dieser Zellen den Tumor viel empfindlicher für die Therapie machen könnten.“
soda hatte zuvor berichtet worden, die zur Verbesserung der Krebs-Immuntherapie von einem der co-Autoren der neuen Studie, Robert Gillies H. Lee Moffitt Cancer Center, obwohl der Mechanismus der Wirkung war unklar.,
Dangs Team, darunter die Co-korrespondierende Autorin Zandra Walton, eine MD-Doktorandin an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, entdeckte diesen Mechanismus durch eine komplizierte Reihe von Experimenten an der University of Pennsylvania und Dangs Ludwig-Labor am Wistar Institute. Es konzentriert sich auf das Verhalten von Lysosomen—einer sackartigen Zellorganelle, die Proteine verdaut und zu der sich mTOR bewegt, wenn es einsatzbereit ist.,
Die Forscher zeigen, dass Proteinmotoren unter sauren Bedingungen Lysosomen antreiben, die mTOR aus dem Bereich um den Kern tragen, wo sie sich normalerweise befinden. Dies trennt mTOR von einem Protein, das für seine Aktivierung benötigt wird, RHEB, das an dieser Stelle weiter hängt. Ohne eines seiner Schlüsselaktivierungssignale bleibt mTOR ruhend und unterbricht die Synthese von Proteinen—einschließlich der Komponenten der molekularen Uhr der Zelle—zusammen mit den meisten metabolischen Aktivitäten.
„Zellen wollen keine Proteine oder andere Biomoleküle bilden, wenn sie unter Stress stehen“, sagt Dang., „Sie wollen die Dinge verlangsamen und nur dann erwachen, wenn sich die Dinge wieder normalisieren.“
Die Forscher zeigen, dass Backpulver diesen Effekt umkehren kann. Bei der Verabreichung an Mäuse in ihrem Trinkwasser genügte es überraschend, den Säuregehalt hypoxischer Pflaster in Tumoren zu neutralisieren. Dies schickte Lysosomen zurück an die Kernperipherie in Zellen—wo RHEB wartete—und stellte die Aktivität von mTOR wieder her.
All dies ist für Krebs relevant, da Forscher seit langem wissen, dass ruhende Zellen normalerweise nicht durch Chemotherapie abgetötet werden können., Insbesondere fanden Dang und sein Team auch heraus, dass die T-Zell-Aktivierung, die für die meisten Immuntherapien unerlässlich ist, unter sauren Bedingungen ähnlich beeinträchtigt ist.
„Wir begannen mit einer Frage zum Sauerstoffmangel und zur zirkadianen Uhr und entdeckten schließlich einen neuen Mechanismus, durch den saure Bedingungen in Geweben viele Dinge abschalten—einschließlich der molekularen Uhr der Zelle“, sagt Dang.
Die Feststellung, dass etwas so Einfaches wie Backpulver möglicherweise dazu beitragen könnte, diesen Effekt umzukehren und ruhende Krebszellen anfällig für Krebstherapien zu machen, erregt Dang.,
„Das Konzept ist so einfach“, sagt er. „Es ist nicht etwa $ 100,000 pro Jahr Droge. Es ist buchstäblich nur Backpulver.“Dang und sein Team untersuchen nun, wie sich Säure auf die Immuntherapie auswirken könnte, und untersuchen die säureinduzierte Ruhe von Krebszellen weiter.
Die Studie wurde von Ludwig Cancer Research, den US National Institutes of Health, dem Department of Veterans Affairs, dem Patel Scholar Award, dem Bloomberg-Kimmel Institute of Cancer Immunotherapy und dem US National Cancer Institute unterstützt.