Wird ein test zur Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs jemals möglich sein?

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist keine der größten Erfolgsgeschichten der Medizin. Für die meisten Menschen ist die Diagnose ein Todesurteil; In den Vereinigten Staaten überleben nur 10% der Menschen fünf Jahre., Die einzige Behandlung für das langfristige Überleben ist die Entfernung des Tumors, bevor er sich ausbreitet, sagt Jeffrey Drebin, ein auf Bauchspeicheldrüsenkrebs spezialisierter Chirurg am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Die Krankheit wird jedoch typischerweise Monate nach dem Auftreten schwer zu beurteilender Symptome wie Bauchschmerzen und Müdigkeit festgestellt, zu diesem Zeitpunkt sind nur noch etwa 15 bis 20% für diese Operation in Frage.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist selten — es ist der 14. häufigste Krebs weltweit. Aber es ist eines der tödlichsten und tötet jedes Jahr weltweit mehr als 430.000 Menschen., Bis 2030 wird die Krankheit voraussichtlich die zweitgrößte Todesursache für Krebs in den USA sein. Mit zunehmendem Alter der Bevölkerung und dem Anstieg der Fettleibigkeit wird nur erwartet, dass sie häufiger wird und mehr Leben beansprucht. In der Europäischen Union wird die Mortalität durch die Krankheit voraussichtlich bis 2025 um fast 50% gegenüber dem Stand von 2010 zunehmen.

Ein Grund, warum der Krebs so tödlich ist, ist, dass es sehr schwierig ist, ohne Bauchspeicheldrüse zu leben. Versteckt hinter dem Magen ist das Organ auch schwieriger nach Tumoren zu suchen als die meisten anderen Körperteile., Und Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine ungewöhnliche Form, bei der „die Zellen, die die Krebszellen umgeben, bei der Krebsbildung ebenso wichtig, wenn nicht sogar wichtiger sind“, sagt Teri Brentnall, Gastroenterologin an der Universität von Washington in Seattle.

Angesichts dieser Schwierigkeiten ist Bauchspeicheldrüsenkrebs der am schwersten frühzeitig zu erkennende Hauptkrebs (siehe „Zu spät gefangen“). Tausende von Papieren beschreiben Versuche, Diagnostik zu entwickeln, aber bisher wurde keine klinisch nachgewiesen, um bestehende Bildgebungstechniken zu unterstützen.

Die Bildgebung vermisst häufig frühe Tumore, und es ist zu teuer und umständlich, Menschen ohne Symptome anzubieten — etwa 90% der Krebspatienten. Flüssigbiopsien (Tests auf Krankheitsmarker in Flüssigkeiten wie Blut) könnten es schließlich in die Klinik schaffen, aber sie kämpfen immer noch darum, ihren Wert zu beweisen.

Die Verbesserung der Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs erfordert Fortschritte an zwei Fronten., „Eine ist die Technologie für das Screening, und die andere wendet diese Technologie auf die richtige Bevölkerung an“, sagt Alison Klein, Populationswissenschaftlerin an der Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland. „Sie brauchen beides und müssen sie gemeinsam entwickeln.“

Verbesserung der Bildgebung

Beide Forschungsbereiche beginnen mit Menschen, die entweder bereits an der Erkrankung leiden oder ein hohes Risiko haben, diese zu entwickeln., Anirban Maitra, Pathologe am MD Anderson Cancer Center der University of Texas in Houston, betrachtet die Früherkennung als eine Reihe von Maßnahmen, die das größte Risiko für Menschen herausfiltern. Die Studie kann nicht nur bekannte Risikofaktoren wie Familienanamnese und Genetik einbeziehen, sondern auch elektronische Krankenakten, die im Laufe des Lebens einer Person gesammelt wurden. „Diese Krebsarten entstehen nicht über Nacht“, sagt Maitra. „Dieser Prozess dauert lange und durchläuft eine erhebliche Anzahl von Schritten, bevor er zu einer metastasierten Erkrankung wird.,“Leistungsstarke Computeranalysen, die elektronisch-medizinische Daten mit Familienanamnese, Genetik, Raucheranamnese, Gewichtstrends und anderen Faktoren kombinieren, können viel stärkere Risikobewertungen generieren als jeder andere Faktor allein, sagt er.

Verwandte Bemühungen bauen große Kohorten von Menschen auf, die entweder an Bauchspeicheldrüsenkrebs leiden oder ein hohes Risiko haben, an der Krankheit zu erkranken., Das Precision Promise-Programm, das 2016 vom Wohltätigkeitsnetzwerk Pankreaskrebs in Manhattan Beach, Kalifornien, ins Leben gerufen wurde, umfasst 35 Forschungszentren auf der ganzen Welt, die mehr als 3,000 Menschen mit einem hohen Risiko für erblichen Bauchspeicheldrüsenkrebs verfolgen. „Uns fehlt eine übergeordnete Organisationsstruktur, um die Arbeit rigoros zu verbessern, und ich denke, hier bewegt sich das Feld jetzt“, sagt Diane Simeone, chirurgische Onkologin an der New York University Langone Health.,

Die führenden Kandidaten für die Entwicklung der Krankheit sind diejenigen mit einer Familienanamnese oder mit genetischen Mutationen, die sie für den Krebs prädisponieren. Frühere genetische Analysen haben Risiken im Zusammenhang mit Mutationen in potenziellen krebserregenden Genen wie KRAS und Tumorsuppressorgenen wie BRCA2 aufgedeckt. Menschen mit Typ-2-Diabetes, Pankreaszysten oder chronischer Pankreatitis haben ebenfalls ein höheres Krebsrisiko als die Allgemeinbevölkerung. Menschen mit hohem Risiko können regelmäßig auf Anzeichen von Krebs untersucht werden — und solche Überwachungsprogramme zahlen sich nachweislich aus (M. I., Canto et al. Gastroenterol. 155, 740–751; 2018). Wenn ein Tumor auf diese Weise gefunden wird, steigt die Wahrscheinlichkeit, ihn operativ zu entfernen, von etwa 15% auf 85% oder mehr, sagt Simeone.

Keine der drei wichtigsten Bildgebungstechnologien zur Erkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs ist jedoch kostengünstig oder einfach genug für ein breiteres Screening. Endoskopischer Ultraschall, bei dem eine flexible Ultraschallsonde durch den Mund eingeführt wird, ist wahrscheinlich am empfindlichsten für frühe Anzeichen von Krebs, sagt Klein. Aber die Menschen müssen sediert und von einem hochqualifizierten Endoskopiker untersucht werden., Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist weniger invasiv und gilt als etwas empfindlicher als die Computertomographie (CT), die auch Risiken im Zusammenhang mit Strahlenexposition birgt. Aber MRT-Scanning ist teuer und erfordert einen erfahrenen Radiographen, um die Bilder zu interpretieren.

Forscher entwickeln Algorithmen, die subtile Veränderungen in Bildern identifizieren können, die auf frühe Tumore hindeuten — oder sogar Veränderungen, die Pankreastumoren vorausgehen, sagt Maitra., MD Anderson Cancer Center ist einer von einer Gruppe von Krankenhäusern teilen Scans von Patienten für andere Bedingungen genommen, bevor sie mit Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert wurden. „Jeder von uns hat seine eigenen Algorithmen und wir spielen in der Sandbox, um zu sehen, was am besten funktioniert“, sagt Maitra.

Andere Signale, die eine MRT in der Bauchspeicheldrüse nachweisen kann, wie ein hoher Fettgehalt, könnten Risikofaktoren für Krebs sein, sagt Michael Goggins, Gastroenterologe bei Johns Hopkins., Einige Forscher entwickeln auch molekulare Sonden für die fortgeschrittene CT-oder MRT-Bildgebung, die auf Proteine wie Plektin abzielen können, das in Pankreastumoren exprimiert wird.

Es wurden auch radikalere Bildgebungsverfahren getestet, einschließlich der Injektion von Mikrobläschen, die ein tumorbindendes Protein enthalten, in die Bauchspeicheldrüse vor einem herkömmlichen Ultraschall im Bauchraum. In Experimenten an Mäusen (K. Foygel et al. Gastroenterol. 145, 885-894; 2013) binden die Proteine an einen Bauchspeicheldrüsentumor „und leuchten ihn auf wie ein kleiner Weihnachtsbaum“, sagt Brentnall.,

Biopsie von Blut

Dutzende Labore suchen nach Anzeichen von Bauchspeicheldrüsentumoren in Blut und anderen Flüssigkeiten. Diese Flüssigbiopsien, die für viele Krebsarten entwickelt werden, suchen nach Biomarkern wie Proteinen, zirkulierender Tumor-DNA und RNA sowie freien Tumorzellen und könnten sowohl den Nachweis als auch die Überwachung von Krankheiten unterstützen.

Hunderte von Artikeln wurden über die Verwendung von Flüssigbiopsien zum Nachweis von Bauchspeicheldrüsenkrebs veröffentlicht. Diese Tests sind jedoch noch lange nicht für den klinischen Einsatz bereit., Die meisten können Krebs nicht von chronischer Pankreatitis (dauerhafter Entzündungsschaden) unterscheiden, sagt Christian Pilarsky, Molekularbiologe am Universitätsklinikum Erlangen. Ein Panel von Serumproteinen, das von der Diagnosefirma Immunovia in Lund, Schweden, entwickelt wurde, könnte eine größere Spezifität bieten. Das Unternehmen „hat große Anstrengungen unternommen, um die besten Antikörper zum Nachweis von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu identifizieren“, sagt Pilarsky, der mit dem Unternehmen in seiner Forschung zusammengearbeitet hat. „Das ist wirklich vielversprechend.“Immunovia rechnet damit, seine Tests noch in diesem Jahr zu verkaufen.,

Wenn Flüssigbiopsien die Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs unterstützen sollen, müssen sie aber auch die Herausforderung meistern, Biomarker in verschwindend geringen Mengen zu erkennen. Die Bildgebung kann manchmal Tumore von weniger als einem Zentimeter Größe aufnehmen, aber „dieses Tumorvolumen kann nicht genug Moleküle abwerfen, um im Blut nachgewiesen zu werden“, sagt Goggins. In der Regel nehmen die Tests nur fortgeschrittene Krebsarten auf.

Dies ist auch ein Problem bei Tests, bei denen nach zirkulierender Tumor-DNA statt nach Proteinen gesucht wird., DNA könnte eine größere diagnostische Spezifität bieten, sagt Goggins, aber Veränderungen in Zielgenen wie KRAS könnten schwer zu finden sein, wenn sie nur in winzigen Mengen existieren. Um die Sache noch schlimmer zu machen, können einige Mutationen irreführend sein. KRAS-Mutationen finden sich bei etwa 90% der Bauchspeicheldrüsenkrebs und etwa 80% der präkanzerösen Pankreaszysten, aber das Gen ist auch bei anderen Krebsarten mutiert, und die meisten Zysten, in denen es mutiert ist, werden nicht zu Krebs fortschreiten. „An sich ist es kein sehr empfindlicher Marker für Bauchspeicheldrüsenkrebs und möglicherweise überhaupt kein Marker für Krebs“, sagt Drebin., Tests, die sowohl nach Mutationen in Zielgenen als auch nach Variationen in der Anzahl der Kopien bestimmter Gene suchen, könnten eine bessere Alternative sein, sagt Goggins. Besser noch, schlägt er vor, wären Tests, die Protein-und DNA-Nachweis kombinieren.

Mehrere Start-up-Unternehmen nehmen verschiedene Formen der Flüssigbiopsie in klinische Tests für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Derzeit können ihre Bemühungen nur einen von fünf Menschen mit Krankheiten erkennen, die sich nicht ausgebreitet haben. „Vielleicht ist das mit der aktuellen Technologie die Decke“, sagt Maitra., „Aber wenn ein Fünftel der Personen, die sonst nie diagnostiziert würden, bis sie eine fortgeschrittene Krankheit haben, jetzt möglicherweise Heilmittel haben, wäre das besser als jedes Medikament, das jemals für Bauchspeicheldrüsenkrebs hergestellt wurde.“

Forscher warnen jedoch davor, dass solche Tests auch eine extrem niedrige Rate an Fehlalarmen liefern müssen. „Als Praktiker kann ich nicht ständig Leute anrufen, um ihnen zu sagen, dass sie Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, wenn sie dies nicht tun“, sagt Brentnall. Drebin sagt, dass eine falsch-positive Rate von unter 1% das Ziel sein sollte., Um dies zu erreichen und gleichzeitig den Anteil operabler Tumore zu erhöhen, die gefunden werden können, ist wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsbiopsie und Bildgebung erforderlich. „Da wir heute eine multimodale Therapie gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, werden wir eine multimodale Erkennung haben“, sagt Pilarsky. „Es gibt keine Silberkugel für die Früherkennung.”

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