Anastrozol 1 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores enzimáticos, código ATC: l02b G03
mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
anastrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroideo potente y altamente selectivo. En las mujeres posmenopáusicas, el estradiol se produce principalmente a partir de la conversión de androstenediona a estrona a través del complejo de enzimas aromatasa en tejidos periféricos. La estrona se convierte posteriormente en estradiol., Se ha demostrado que la reducción de los niveles circulantes de estradiol produce un efecto beneficioso en mujeres con cáncer de mama. En mujeres posmenopáusicas, anastrozol en una dosis diaria de 1 mg produjo una supresión de estradiol de más del 80% utilizando un ensayo altamente sensible.
Anastrozol no posee ninguna actividad progestogénica, androgénica o estrogénica.
Las dosis diarias de Anastrozol de hasta 10 mg no tienen ningún efecto sobre la secreción de cortisol o aldosterona, medidas antes o después de la prueba de exposición estándar de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Por lo tanto, no se necesitan suplementos de corticoides.,
eficacia clínica y seguridad
cáncer de mama avanzado
terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado
Se llevaron a cabo dos estudios clínicos doble ciego y controlados de diseño similar (estudio 1033IL/0030 y estudio 1033il/0027) para evaluar la eficacia del anastrozol en comparación con el tamoxifeno como terapia de primera línea para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor hormonal positivo o desconocido con receptor hormonal mujeres posmenopáusicas., Un total de 1.021 pacientes fueron aleatorizados para recibir 1 mg de Anastrozol una vez al día o 20 mg de tamoxifeno una vez al día. Las variables principales de ambos ensayos fueron el tiempo hasta la progresión tumoral, la tasa objetiva de respuesta tumoral y la seguridad.
para las variables principales, El ensayo 1033IL/0030 mostró que Anastrozol tenía una ventaja estadísticamente significativa sobre el tamoxifeno en cuanto al tiempo hasta la progresión del tumor (razón de riesgo (HR) 1,42, intervalo de confianza (IC) del 95%, mediana del tiempo hasta la progresión 11,1 y 5,6 meses para anastrozol y tamoxifeno respectivamente, P=0.,006); las tasas objetivas de respuesta tumoral fueron similares para anastrozol y tamoxifeno. El estudio 1033IL / 0027 mostró que el anastrozol y el tamoxifeno tenían tasas objetivas de respuesta tumoral y tiempo hasta la progresión tumoral similares. Los resultados de las variables secundarias respaldaron los resultados de las variables primarias de eficacia. Hubo muy pocas muertes entre los grupos de tratamiento de ambos ensayos para sacar conclusiones sobre las diferencias de supervivencia global.,
el anastrozol se estudió en dos ensayos clínicos controlados (estudio 0004 y estudio 0005) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que presentaron progresión de la enfermedad después del tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama avanzado o temprano. Un total de 764 pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis única diaria de 1 mg o 10 mg de Anastrozol o acetato de megestrol 40 mg cuatro veces al día. Las variables primarias de eficacia fueron el tiempo hasta la progresión y las tasas de respuesta objetiva., También se calculó la tasa de enfermedad estable prolongada (más de 24 semanas), la tasa de progresión y la supervivencia. En ambos estudios no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a ninguno de los parámetros de eficacia.
tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo temprano para pacientes con receptores hormonales positivos
en un estudio de fase III a gran escala realizado en 9.366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable tratadas durante 5 años (Ver más adelante), se demostró que el anastrozol era estadísticamente superior al tamoxifeno en supervivencia sin enfermedad., Se observó una mayor magnitud del beneficio para la supervivencia libre de enfermedad a favor del anastrozol frente al tamoxifeno para la población con receptores hormonales positivos definida prospectivamente.
Tabla 3 resumen de criterios de valoración de ATAC: análisis de finalización del tratamiento a 5 años
la supervivencia sin enfermedad incluye todos los episodios de recidiva y se define como la primera aparición de recidiva locorregional, cáncer de mama Nuevo contralateral, recidiva a distancia o muerte (por cualquier motivo).
b la supervivencia libre de enfermedad a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o muerte (por cualquier motivo).,
C el tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia locorregional, cáncer de mama Nuevo contralateral, recurrencia a distancia o muerte por cáncer de mama.
d El tiempo hasta la recurrencia a distancia se define como la primera ocurrencia de recurrencia a distancia o muerte por cáncer de mama.
E Número ( % ) de pacientes que habían fallecido.
La combinación de anastrozol y tamoxifeno no demostró ningún beneficio de eficacia en comparación con el tamoxifeno en todos los pacientes, así como en la población con receptores hormonales positivos. Este grupo de tratamiento se suspendió del estudio.,
con un seguimiento actualizado a una mediana de 10 años, la comparación a largo plazo de los efectos del tratamiento del anastrozol en relación con el tamoxifeno mostró ser consistente con análisis previos.,
tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo temprano para pacientes con receptores hormonales positivos tratados con tamoxifeno adyuvante
en un ensayo de fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) realizado en 2.579 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptores hormonales positivos que habían recibido cirugía con o sin radioterapia y sin quimioterapia (ver más adelante), el cambio a anastrozol después de 2 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno fue estadísticamente superior en supervivencia libre de enfermedad en comparación con el tamoxifeno, después de una mediana de seguimiento de 24 meses.,
tabla 4 punto final del ensayo ABCSG 8 y resumen de resultados
otros dos ensayos similares (GABG/ARNO 95 E IT), en uno de los cuales los pacientes habían recibido cirugía y quimioterapia, así como un análisis combinado de ABCSG 8 y GABG / ARNO 95, respaldaron estos resultados.
el perfil de seguridad del anastrozol en estos 3 estudios fue coherente con el perfil de seguridad conocido establecido en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos.,
densidad mineral ósea (DMO)
en el estudio de fase III/IV (Estudio de Anastrozol con el risedronato de bisfosfonato ), 234 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptor hormonal positivo programado para el tratamiento con anastrozol 1 mg/día se estratificaron en grupos de riesgo bajo, moderado y alto de acuerdo con su riesgo existente de fractura por fragilidad. El principal parámetro de eficacia fue el análisis de la densidad de masa ósea de la columna lumbar mediante DEXA. Todos los pacientes recibieron tratamiento con vitamina D y calcio., Los pacientes del grupo de bajo riesgo recibieron Anastrozol solo (N = 42), los del grupo moderado fueron aleatorizados a anastrozol más risedronato 35 mg una vez a la semana (n=77) o Anastrozol más placebo (n=77) y los del grupo de alto riesgo recibieron Anastrozol más risedronato 35 mg una vez a la semana (N=38). La variable principal de valoración fue el cambio respecto al valor basal en la densidad de masa ósea de la columna lumbar a los 12 meses.,
el análisis principal a 12 meses ha demostrado que los pacientes que ya tenían un riesgo moderado a alto de fractura por fragilidad no mostraron una disminución de su densidad de masa ósea (evaluada mediante la densidad mineral ósea de la columna lumbar mediante una exploración con DEXA) cuando se administró Anastrozol 1 mg/día en combinación con risedronato 35 mg una vez a la semana. Además, se observó una disminución de la DMO que no fue estadísticamente significativa en el grupo de bajo riesgo tratado con anastrozol 1 mg/día solo. Estos hallazgos se reflejaron en la variable secundaria de eficacia del cambio desde el valor basal en la DMO total de cadera a los 12 meses.,
Este estudio proporciona evidencia de que el uso de bisfosfonatos podría considerarse en el manejo de la posible pérdida mineral ósea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano programado para ser tratado con anastrozol.
población pediátrica
Anastrozol no está indicado para su uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la eficacia en las poblaciones pediátricas estudiadas (ver más adelante). El número de niños tratados fue demasiado limitado para sacar conclusiones fiables sobre la seguridad., No se dispone de datos sobre los posibles efectos a largo plazo del tratamiento con anastrozol en niños y adolescentes (ver también Sección 5.3).
la Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con anastrozol en uno o varios grupos de la población pediátrica con baja estatura debido a deficiencia de hormona del crecimiento (GHD), testotoxicosis, ginecomastia y síndrome de McCune-Albright (ver sección 4.2).,
estatura baja debida a deficiencia de hormona de crecimiento
un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico evaluó 52 niños puberales (de 11 a 16 años inclusive) con GHD tratados durante 12 a 36 meses con anastrozol 1 mg / día o placebo en combinación con hormona de crecimiento. Solo 14 sujetos con anastrozol completaron 36 meses.
no se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo para los parámetros relacionados con el crecimiento de la estatura adulta prevista, la estatura, la puntuación de desviación estándar de la estatura y la velocidad de la estatura. No se disponía de datos finales sobre la altura., Si bien el número de niños tratados fue demasiado limitado como para extraer conclusiones fiables sobre la seguridad, hubo un aumento de la tasa de fracturas y una tendencia hacia la reducción de la densidad mineral ósea en el grupo de anastrozol en comparación con placebo.
Testotoxicosis
Un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico evaluó a 14 pacientes varones (de 2 a 9 años) con pubertad precoz familiar limitada a hombres, también conocida como testotoxicosis, tratados con la combinación de anastrozol y bicalutamida. El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad de este régimen de combinación durante 12 meses., Trece de los 14 pacientes incluidos completaron 12 meses de tratamiento combinado (un paciente se perdió en el seguimiento). No hubo diferencia significativa en la tasa de crecimiento después de 12 meses de tratamiento, en relación con la tasa de crecimiento durante los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.
estudios de ginecomastia
El ensayo 0006 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de 82 niños puberales (de 11 a 18 años inclusive) con ginecomastia de más de 12 meses de duración tratados con anastrozol 1 mg / día o placebo diariamente durante un máximo de 6 meses., No se observó diferencia significativa en el número de pacientes que tuvieron una reducción del 50% o mayor en el volumen total de la mama después de 6 meses de tratamiento entre el grupo tratado con anastrozol 1 mg y el grupo placebo.
El ensayo 0001 fue un estudio farmacocinético Abierto de dosis múltiples de Anastrozol 1 mg / día en 36 niños puberales con ginecomastia de menos de 12 meses de duración., Los objetivos secundarios fueron evaluar la proporción de pacientes con reducciones desde el valor basal en el volumen calculado de ginecomastia de ambas mamas combinadas de al menos el 50% entre el día 1 y después de 6 meses de tratamiento del estudio, y la tolerabilidad y seguridad de las pacientes. Se observó una disminución del 50% o más del volumen total de las mamas en el 56% (20/36) de los niños después de 6 meses.
estudio del síndrome de McCune-Albright
El ensayo 0046 fue un ensayo exploratorio internacional, multicéntrico y abierto de anastrozol en 28 niñas (de 2 a ≤ 10 años) con Síndrome de McCune-Albright (MAS)., El objetivo principal fue evaluar la seguridad y eficacia de anastrozol 1 mg/día en pacientes con MAS. La eficacia del tratamiento del estudio se basó en la proporción de pacientes que cumplían criterios definidos relacionados con el sangrado vaginal, la edad ósea y la velocidad de crecimiento. No se observó ningún cambio estadísticamente significativo en la frecuencia de los días de sangrado vaginal durante el tratamiento. No hubo cambios clínicamente significativos en la estadificación de Tanner, el volumen ovárico medio o el volumen uterino medio., No se observó ningún cambio estadísticamente significativo en la tasa de aumento de la edad ósea durante el tratamiento en comparación con la tasa basal. La tasa de crecimiento (en cm/año) se redujo significativamente (p<0,05) desde el pretratamiento hasta el mes 0 hasta el mes 12, y desde el pretratamiento hasta los segundos 6 meses (mes 7 hasta mes 12).