antibióticos: de la prehistoria a la actualidad

resumen

los antimicrobianos han estado en uso durante muchos miles de años en una variedad de formatos. En este artículo, trazo cómo hemos pasado del uso ingenioso de los agentes disponibles en el medio ambiente a los agentes de ingeniería química.,

Introducción

en una generación criada en la era de los antibióticos ampliamente disponibles, es fácil asumir que, en los días anteriores a su introducción, Cualquier persona con una infección finalmente sucumbió a sus efectos.

esto claramente no es el caso, ya que siempre hubo sobrevivientes de incluso las infecciones más mortales, como la peste bubónica, la difteria y la tuberculosis, gracias a la eficiencia de la respuesta inmune innata. Sin embargo, es justo decir que las tasas de mortalidad fueron una vez mucho más altas de lo que son hoy.,

Historia Antigua

También hay buena evidencia histórica de que las civilizaciones antiguas utilizaron una variedad de tratamientos disponibles naturalmente para la infección, por ejemplo hierbas, miel e incluso heces de animales.1 uno de los tratamientos más exitosos fue la aplicación tópica del pan mohoso, con muchas referencias a sus efectos beneficiosos del antiguo Egipto, China, Serbia, Grecia y Roma. Este tema del beneficio de los moldes continuó a lo largo de los años, con referencias de John Parkinson (1567-1640) (Figura 1) en su libro Theatrum Botanicum, publicado en 1640.

incluso algunos antibióticos más modernos pueden haber estado disponibles en la antigüedad. Se han detectado rastros de tetraciclinas en esqueletos humanos excavados en Nubia y durante la ocupación romana de Egipto.2 el origen de la tetraciclina sigue siendo un misterio.,

Renacimiento e ilustración

El descubrimiento de pequeños seres vivos o ‘animalcules’ por Antonie van leeuwenhoek3 (1632-1723) en 1676—utilizando un microscopio que diseñó—comenzó el estudio de la bacteriología después de haber comunicado sus hallazgos en 1665 a Robert Hooke (1635-1703), un miembro fundador de la Royal Society. A finales de 1800, Robert Koch (1843-1910) y Louis Pasteur (1822-1895) fueron capaces de establecer la asociación entre especies individuales de bacterias y enfermedades a través de la propagación en medios artificiales y en animales.,

la propagación de la gonorrea y la sífilis4 provocó una mayor experimentación con posibles tratamientos, especialmente entre las clases altas. Se probaron metales pesados como el arsénico, el bismuto y el mercurio; se administraron sistémica o localmente, por medio de jeringas especialmente diseñadas. Aunque los síntomas mejoraron, la administración y los efectos secundarios a menudo resultaron ser peores que la enfermedad.

Amanecer de la era moderna

La Piocianasa fue probablemente el primer antibiótico utilizado para tratar infecciones humanas., Rudolf Emmerich (1856-1914) y Oscar Löw (1844-1941) descubrieron que las bacterias verdes aisladas de los vendajes de los pacientes lesionados inhibían el crecimiento de otros microbios.5 cultivaron el organismo (Pseudomonas aeruginosa) en lotes y usaron el sobrenadante como medicamento, con éxito mixto.

no fue hasta que Paul Ehrlich (1854-1915) (Figura 2) comenzó a trabajar en los efectos antibacterianos de los tintes que la era moderna de la quimioterapia antimicrobiana realmente comenzó., El interés inicial de Ehrlich fue desarrollar tinciones para el examen histológico de los tejidos, en particular la base de la tinción de Ziehl–Neelson para TB y la tinción de Gram. Señaló que algunas manchas eran tóxicas para las bacterias y comenzó a buscar la «bala mágica» del folclore alemán (originalmente ideada para matar hombres lobo).6 Salvarsan, un químico a base de arsénico descubierto por Ehrlich y su equipo en 1909, demostró ser un tratamiento eficaz para la sífilis y fue probablemente el primer agente antimicrobiano verdaderamente moderno, aunque no era un antibiótico en el sentido estricto de la palabra.,

Ehrlich no se limita a los productos químicos. También estaba muy interesado en la inmunología, y trabajó con Robert Koch (1843-1910) y Emil von Behring (1854-1917) para mejorar una antitoxina diftérica. Las antitoxinas se convirtieron en la base de la terapia antibacteriana., William Osler (1849-1919) describió el uso de «suero antiestreptocócico» como un tratamiento para la endocarditis mediante el cual las bacterias aisladas de cultivos de sangre se inyectaban en caballos y el suero de caballos se administraba a los pacientes.7

penicilina

todo el mundo está familiarizado con la historia de cómo Alexander Fleming (1881-1955) descubrió la penicilina en 1928, 8 pero otros probablemente llegaron allí antes que él. En 1870, Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) describió cómo el fluido de cultivo cubierto de moho inhibía el crecimiento de bacterias., Al año siguiente, Joseph Lister (1827-1912) experimentó con ‘Penicillium glaucium’ (SIC), demostrando que tenía un efecto antibacteriano en los tejidos humanos, y en 1875, el Dr. John Tyndall (1820-1893) presentó sus experimentos con Penicillium notatum a la Royal Society. Finalmente, en 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) observó a niños árabes que trataban las llagas de silla de montar con moho propagado en sus sillas de montar. Tomó este molde, confirmado como Penicillium notatum, y lo usó para tratar con éxito la fiebre tifoidea inducida en cobayas.,3

Fleming se dio cuenta de que había un gran potencial en la penicilina, pero había desafíos significativos para traducir lo que se podía demostrar en el laboratorio en un medicamento que pudiera estar ampliamente disponible. Trató de atraer el interés de los químicos durante varios años, pero finalmente se rindió en 1940 para perseguir otros intereses. Afortunadamente, Howard Florey (1898-1968), farmacólogo y patólogo, y Ernst Chain (1906-1979), bioquímico que trabajaba en Oxford, publicaron un artículo el mismo año describiendo una técnica de purificación., Este avance finalmente llevó a la penicilina a estar disponible para un uso limitado en 1945.9 indudablemente un salvavidas, la penicilina todavía tenía problemas. Tenía un T1/2 Muy corto y una biodisponibilidad pobre, problemas que persisten cuando se administra hoy en día.

mientras Fleming intentaba purificar la penicilina, en Alemania los científicos de Bayer seguían el ejemplo de Ehrlich y exploraban los efectos antibacterianos de los tintes. La sulfanilamida había sido sintetizada en 1908 y, al combinarla con un tinte, en 1931 se produjo Prontosil; esta combinación demostró ser efectiva en el tratamiento de infecciones estreptocócicas en ratones., En 1933, un niño muriendo de septicemia estafilocócica recibió la droga con un éxito milagroso. En 1935, los investigadores se dieron cuenta de que el componente del tinte era innecesario, ya que Prontosil se metabolizaba a sulfanilamida, y así había comenzado la era de la sulfonamida10. Las sulfonamidas supuestamente salvaron la vida de Winston Churchill y el Hijo de Franklin D. Roosevelt.

La Edad de oro

después de este inicio, los siguientes 20 años se convirtieron en la «edad de oro» del descubrimiento de antibióticos., Inicialmente, la mejor fuente de nuevos agentes era de otros microorganismos naturales y después de que se aislara la estreptomicina11 en 1944 de Streptomyces griseus (un organismo encontrado en el suelo), comenzó una búsqueda mundial. Se hace todo lo posible por llegar a todos los rincones del mundo, pero los recursos son limitados. Eli Lilly tuvo la brillante idea de pedir a los misioneros cristianos que enviaran una muestra de suelo de cada lugar exótico que visitaban. Una muestra de Borneo enviada en 1952 creció Streptomyces orientalis, de la que finalmente se extrajo vancomicina; la vancomicina estuvo disponible para el uso del paciente en 1958.,12

en este momento, la resistencia a los antibióticos se estaba haciendo evidente, y los científicos buscaron nuevas formas de mejorar los agentes existentes para combatir este obstáculo. Beecham desarrolló meticilina en 1959 como el primer antibiótico β-lactámico resistente a la penicilinasa, y el espectro de actividad y farmacocinética de la penicilina mejoró con la introducción de la ampicilina en 1961.,

las cefalosporinas comenzaron a surgir en la década de 1960 y su evolución las dividió en tres generaciones de acuerdo con su espectro de actividad, con el agente antipseudomonal de tercera generación ceftazidima apareciendo a finales de la década de 1970. por casualidad, en 1975, la primera edición de esta revista incluyó un artículo que describe la actividad antimicrobiana del cefamandol.13

Los inhibidores bacterianos de la β-lactamasa 14 fueron identificados por primera vez como un subproducto de los cultivos de Streptomyces clavuligerus en 1976., De estos se derivó el ácido clavulánico, que se combinó con amoxicilina para convertirse en co-amoxiclav, y tienamicina, que se convirtió en el precursor de los carbapenems.

La Tienamicina evolucionó a imipenem, que fue muy eficaz in vitro y en modelos animales, pero desafortunadamente tuvo una T1 / 2 muy corta en ensayos en humanos. Investigaciones posteriores identificaron una enzima nueva en el riñón humano, la dihidropepidasa I, que metabolizó rápidamente el imipenem. Al agregar cilastatina al imipenem, se aumentó la t1 / 2, y esta combinación se puso a disposición para su uso en el reino unido a finales de la década de 1980., Meropenem fue licenciado en 1995 y tenía un espectro similar de actividad, pero se asoció con menos efectos adversos.

dos inhibidores de la β-lactamasa, Tazobactam y sulbactam, se han combinado con otros agentes para ampliar su rango de actividad.14 La Piperacilina / tazobactam fue licenciada por primera vez en los EE.UU. en 1993 y fue objeto de un suplemento en esta revista el mismo año. La combinación se utiliza ahora extensivamente en el Reino Unido como reemplazo clostridiumdifficile-ahorrador para las cefalosporinas que habían sido previamente la opción popular para la terapia empírica.,

a medida que se disponía de varios antibióticos de amplio espectro, la incidencia de infecciones causadas por bacterias resistentes aumentó con la presión de selección. Hasta principios de la década de 1980, el tratamiento de las infecciones pseudomonales requería el uso de antibióticos intravenosos y la admisión en el hospital.

El ácido nalidíxico estaba disponible para uso clínico en 196716, aunque su uso se limitó al tratamiento de infecciones del tracto urinario no complicadas., El desarrollo de las fluoroquinolonas trasladó este grupo de antibióticos de nuevo a la premier league, sobre todo porque todos estaban disponibles por vía oral. La ciprofloxacina se introdujo a mediados de la década de 1980, cuando era un microbiólogo en prácticas, y he seguido las oscilaciones en la fortuna de este agente a lo largo de los años. Muchas otras quinolonas nuevas no pudieron estar disponibles clínicamente o fueron retiradas debido a los efectos adversos después de su lanzamiento., Es interesante reflexionar sobre esto: muchos de los antibióticos anteriores, como los macrólidos y las tetraciclinas, causan efectos adversos similares (o incluso peores), pero todavía se usan ampliamente.

a medida que pasaba el tiempo, las infecciones grampositivas resistentes como MRSA y enterococos estaban demostrando ser cada vez más desafiantes para los médicos, por lo que el desarrollo de antibióticos cambió la atención hacia estas bacterias.

la vancomicina se seguía utilizando como agente de primera línea para estas infecciones, pero no era fácil de administrar, era débilmente bactericida y estaba surgiendo resistencia para enterococos., La teicoplanina, que fue aislada de Actinoplanos teichomyceticus, fue el primero de los nuevos glicopéptidos, y llegó a estar disponible en Europa en la década de 199017.aunque era más fácil de administrar, su actividad contra los estafilococos fue decepcionante y su uso para los enterococos resistentes a los glicopéptidos (GRE) fue limitado. Sin embargo, todavía se utiliza ampliamente hoy en día.

el uso de glicopéptidos en el entorno ambulatorio ha llevado a la búsqueda de agentes de acción más prolongada., La dalbavancina se sometió por primera vez a ensayos clínicos en 2007, pero no estuvo disponible hasta 2014, aproximadamente al mismo tiempo que la oritavancina, que fue autorizada en los EE.UU. como tratamiento de una sola inyección para infecciones de la piel y tejidos blandos.

Las Oxazolidinonas fueron investigadas originalmente para enfermedades de plantas. El primer antibiótico de esta clase fue la cicloserina, que se utilizó por primera vez en 1956 para tratar la tuberculosis. Linezolid fue aprobado para su uso en 2000 y ha demostrado ser una alternativa útil a los glicopéptidos debido a su buena disponibilidad oral y actividad contra GRE., Este uso es a pesar de su asociación con una serie de efectos adversos e interacciones medicamentosas.18 haciéndose eco de sus inicios, linezolid también está demostrando ser un agente útil en el tratamiento de micobacterias resistentes a los medicamentos. Recientemente se dispone de nuevos antibióticos de la misma clase, como tedizolid, y hasta ahora los datos de los ensayos clínicos son alentadores con respecto a los efectos adversos.

la Daptomicina19, como muchos de los otros antibióticos descritos en esta revisión, se derivó de un organismo del suelo, Streptomyces roseosporus, que se obtuvo del Monte Ararat en Turquía., La daptomicina se evaluó por primera vez a finales de la década de 1980; sin embargo, los ensayos se suspendieron debido a los efectos musculoesqueléticos adversos, pero el agente se resucitó y se lanzó en los Estados Unidos en 2003.

el final de la edad de oro

mientras tanto, al reconocer que la introducción de medidas de control de infecciones podría reducir la incidencia de MRSA y GRE, la atención volvió al problema de la resistencia en bacterias gramnegativas., El tratamiento de infecciones causadas por Acinetobacter, Enterobacteriaceae y Pseudomonas resistentes a pan estaba demostrando ser un desafío para los médicos, particularmente en el escenario de cuidados intensivos. Los fármacos más antiguos como la colistina, El cloranfenicol, la minociclina y la fosfomicina fueron reconsiderados, solos o en combinación con fármacos más nuevos.

tigeciclina,20 un derivado de la tetraciclina, se introdujo en 2005 y fue el primer agente de amplio espectro en obtener una licencia desde la moxifloxacina en 2000.,

Después de tigeciclina, en la década de 2010 vinieron ceftobiprol y ceftarolina, cefalosporinas activas contra MRSA. Más recientemente, se han desarrollado combinaciones de cefalosporina/β-lactamasa como ceftolozano/tazobactam, ceftazidima/avibactam y ceftazidima/sulbactam21, con actividad contra cepas resistentes de Pseudomonas y Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasa.

conclusiones

El Journal of Antimicrobial Chemotherapy ha desempeñado su papel en la historia de los antibióticos, publicando investigaciones, artículos destacados y suplementos (Tabla 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., El uso más amplio de combinaciones de antibióticos podría ayudar a cerrar la brecha, pero, aunque se dispone de datos in vitro, se necesitan más resultados clínicos para la validación.

uno de los temas recurrentes en esta revisión es que muchos de los grandes avances en el descubrimiento de antibióticos fueron el resultado del aislamiento de nuevas bacterias ambientales. Este trabajo consume mucho tiempo. Muchas cepas tienen que ser probadas para sus productos antes incluso de que se pueda identificar un agente potencial., La investigación de nuevos objetivos bacterianos vinculados a WGS puede eventualmente facilitar este trabajo, pero mientras tanto, los hábitats naturales donde se encuentran estos microorganismos están siendo erosionados por la deforestación y el calentamiento global. ¡Puede que no quede mucho tiempo!

declaraciones de Transparencia

ninguna declaración.