Betapace (Español)
farmacología clínica
mecanismo de acción
Sotalol tiene bloqueo de receptores beta-adrenérgicos (Vaughan Williams Clase II) y acción cardiacala prolongación potencial de la duración (Vaughan Williams clase III) propiedades antiarrítmicas. Los dos isómeros de sotalol tienen efectos antiarrítmicos de clase III similares, mientras que el isómero l es responsable de prácticamente toda la actividad de bloqueo de la beta., El efecto betabloqueante del sotalol no es cardioselectivo, medio máximo a aproximadamente 80 mg / día y máximo a dosis entre 320 y 640 mg/día. Sotalol no tiene actividad agonista parcial o membranestabilizante. Aunque se produce un bloqueo beta significativo con dosis orales inferiores a 25 mg, solo se observan efectos significativos de clase III con dosis diarias superiores a 160 mg.
en los niños, se puede observar un efecto electrofisiológico de clase III a dosis diarias de 210 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC)., A dosis diarias ≥ 90 mg/m2 en niños se observa una reducción de la frecuencia cardíaca interesante debido al efecto betabloqueante de sotalol.
FARMACODINAMIA
efectos electrofisiológicos cardíacos
El clorhidrato de Sotalol prolonga la fase plateau del potencial de acción cardiaco en el miocito aislado, así como en los tejidos aisladospreparaciones del músculo ventricular o auricular (actividad clase III). En intactanimals ralentiza la frecuencia cardíaca, disminuye la conducción ganglionar AV y aumenta los períodos refractarios del músculo auricular y ventricular y del tejido de conducción.,
en el hombre, los efectos electrofisiológicos de clase II (bloqueo beta) del sotalol se manifiestan por el aumento de la longitud del ciclo sinusal (ritmo cardíaco lento), la disminución de la conducción ganglionar AV y el aumento de la refractariedad ganglionar AV. Los efectos electrofisiológicos de la clase III en el hombre incluyen la prolongación de los potenciales de acción monofásicos teatrales y ventriculares, y la prolongación efectiva del período refractario del músculo auricular, el músculo ventricular y las vías accesorias auriculoventriculares (donde estén presentes) tanto en las direcciones anterógradas como retrógradas., Con dosis orales de 160 A 640 mg / día, el ECG de superficie muestra aumentos medios relacionados con la dosis de 40-100 mseg en el QT y 10-40 mseg en el QTc . No se observan alteraciones significativas en el intervalo QRS.
en un estudio pequeño (n=25) de pacientes con defibriladores implantados tratados simultáneamente con Betapace, el umbral medio del desfibrilador fue de 6 julios (rango 2-15 julios) comparado con una media de 16 julios para un grupo comparativo no aleatorizado que recibió principalmente amiodarona.,
veinticinco niños en un ensayo multicéntrico sin enmascaramiento con tvs y/o taquiarritmias ventriculares, de edades comprendidas entre 3 días y 12 años(en su mayoría neonatos y lactantes), recibieron un régimen de ajuste Ascendente con dosis diarias de 30, 90 y 210 mg / m2 con dosis cada 8 horas para un total de 9 dosis. Durante el estado estacionario, los aumentos medios respectivos Por encima del valor basal del intervalo QTc fueron de 2, 14 y 29 mseg a los 3 niveles de dosis. Los aumentos máximos por encima del valor basal del intervalo QTc fueron de 23, 36 y 55 segundos a los 3 niveles de dosis., Los aumentos porcentuales en el estado estacionario del RRinterval fueron del 3, 9 y 12%. Los niños más pequeños (BSA < 0,33 m2) mostraron una tendencia a efectos de clase III más grandes (ΔQTc) y una mayor frecuencia de prolongaciones del intervalo QTc en comparación con los niños más grandes (BSA ≥ 0,33 m2). Los efectos de bloqueo beta también tendieron a ser mayores en los niños más pequeños (BSA < 0,33 m2). Tanto los efectos de clase III como los efectos de bloqueo beta del sotalol se relacionaron linealmente con las concentraciones plasmáticas.,
hemodinámica
en un estudio de medición de la función hemodinámica sistémica en 12 pacientes con una fracción de eyección del VI media del 37% y taquicardia ventricular (9 sostenida y 3 no sostenida), una dosis mediana de 160 mg dos veces al día de Betapace produjo una reducción del 28% en la frecuencia cardíaca y una disminución del 24% en el índice cardíaco a las 2 horas después de la administración en estado estacionario. Simultáneamente, la resistencia vascular sistémica y el volumen del ictus mostraron aumentos no significativos de 25% y 8%, respectivamente. Un paciente fue suspendido debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva., La presión de cuña capilar pulmonar aumentó significativamente de 6,4 mmHg a 11,8 mmHg en los 11 pacientes que completaron el estudio. La presión arterial media, la presión arterial pulmonar media y el Stroke workindex no cambiaron significativamente. El ejercicio y la taquicardia inducida por isoproterenol son antagonizados por Betapace, y la resistencia periférica total aumenta en una pequeña cantidad.
en pacientes hipertensos, sotalol produce reducciones significativas tanto en la presión arterial sistólica como diastólica., Aunque el sotalol suele ser hemodinámicamente bien tolerado, el deterioro del rendimiento cardíaco puede ocurrir en pacientes con compensación cardíaca marginal .
farmacocinética
La farmacocinética de los enantiómeros D y l ofsotalol es esencialmente idéntica.
> Absorción
En sujetos sanos, la biodisponibilidad oral de sotalolis 90-100%. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2,5 a 4 horas, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en 2-3 días (es decir, después de 5-6 dosis cuando se administran dos veces al día)., En el rango de dosis 160-640 mg/día, sotalol muestra proporcionalidad de dosis con respecto a las concentraciones plasmáticas. Cuando se administró con una comida estándar, la absorción de sotalol se redujo en aproximadamente un 20% en comparación con la administración en ayunas.
distribución
Sotalol no se une a las proteínas plasmáticas. La distribución ocurre en un compartimento central (plasma) y en un compartimento periférico. Sotalol cruza mal la barrera hematoencefálica.
metabolismo
Sotalol no se metaboliza y no se espera que inhiba ninguna enzima CYP450.,
excreción
la excreción de sotalol es predominantemente a través del riñón en forma inalterada, y por lo tanto se necesitan dosis más bajas en condiciones de insuficiencia renal . La media de eliminación del sotalol es de 12 horas. La administración cada 12 horas produce concentraciones de troughplasma que son aproximadamente la mitad de las máximas.
poblaciones específicas
pediátrico: el análisis combinado de un estudio de dosis única y un estudio de dosis múltiple con 59 niños, de edades comprendidas entre 3 días y 12 años, mostró que la farmacocinética del sotalol era de primer orden., En el estudio de dosis única se administró una dosis diaria de 30 mg/m2 de sotalol y en el estudio de dosis múltiple se administraron dosis diarias de 30, 90 y 210 mg/m2 cada 8 horas.Tras una rápida absorción con niveles máximos que se producían por término medio entre las 2-3 horas siguientes a la administración, sotalol se eliminó con una semivida media de 9,5 horas. El estado estacionario se alcanzó después de 1-2 días. El cociente promedio de concentración pico a troughconcentration fue de 2. La ASC fue la covariable más importante y más relevante que la edad para la farmacocinética de sotalol. Los niños más pequeños (BSA < 0.,33m2) mostraron una mayor exposición al fármaco (+59%) que los niños mayores que mostraron un perfil de concentración uniforme del fármaco. La intersubjectvariación para el aclaramiento oral fue del 22%.
geriátrico: la edad no altera significativamente la farmacocinética de Betapace/Betapace AF, pero los pacientes con insuficiencia renal pueden aumentar la semivida de eliminación terminal, lo que resulta en un aumento de la acumulación del fármaco.
insuficiencia Renal: Sotalol se elimina principalmente por vía renal a través de filtración glomerular y en un pequeño grado por tubularsecreción., Existe una relación directa entre la función renal, medida por la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina, y la tasa de eliminación delsotalol. La semivida de sotalol se prolonga (hasta 69 horas) en pacientes anúricos. Las dosis o los intervalos de dosificación deben ajustarse en función de la liberación de creatinina .
insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia hepática no muestran alteración en el aclaramiento de sotalol.,
Interacciones medicamentosas
antiácidos: la administración de sotalol oral dentro de las 2 horas de antiácidos puede dar lugar a una reducción de la Cmax y el AUC del 26% y el 20%,respectivamente, y, en consecuencia, a una reducción del 25% en el efecto bradicárdico. La administración del antiácido dos horas después de la administración oral de sotalol no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética o farmacodinámica del sotalol.
no se observaron interacciones farmacocinéticas con hidroclorotiazida o warfarina.,
estudios clínicos
arritmias ventriculares
Betapace (clorhidrato de sotalol) se ha estudiado en arritmias menos graves y potencialmente mortales. En pacientes con complejos ventriculares prematura frecuentes (CPV), Betapace (clorhidrato de sotalol) fue significativamente superior al placebo en la reducción de las Cpvp, las Cpvp pareadas y la taquicardia ventricular no sostenida (TVNS); la respuesta estuvo relacionada con la dosis a través de 640 mg/día con un 80-85% de los pacientes que tuvieron al menos una reducción del 75% de las cpvp., Betapace también fue superior, a las dosis evaluadas, al propranolol (40-80mg TID) y similar a la quinidina (200-400 mg QID) en la reducción de las VPC. En pacientes con arritmias potencialmente mortales , Betapace se estudió de forma aguda y, en pacientes con respuesta aguda, de forma crónica.
en una comparación aleatorizada doble ciego de Betapace yprocainamida administrada por vía intravenosa (total de 2 mg/kg de Betapace frente a 19 mg / kg deprocainamida durante 90 minutos), Betapace suprimió la inducción del SLP en el 30% de los pacientes frente al 20% para procainamida (p=0,2).,
en un ensayo clínico aleatorizado en el que se comparó la elección de terapia antiarrítmica por supresión de SPE frente a la selección del monitor Holter (en cada caso seguido de pruebas de esfuerzo en cinta de correr) en pacientes con antecedentes de TV/FV sostenida que también eran inducibles por SPE, se comparó la eficacia aguda ycrónicamente de Betapace con la de otros 6 fármacos (procainamida,quinidina, mexiletina, propafenona, imipramina y pirmenol). La respuesta global, limitada al primer fármaco aleatorizado, fue del 39% para Betapace y del 30% para el conjunto de otros fármacos., La tasa de respuesta aguda para el primer fármaco aleatorizado mediante inducción de supresión de los EPE fue de 36% para Betapace VS.una media de 13% para los otros fármacos. Usando el punto final de monitoreo Holter (supresión completa de TV sostenida, 90% de NSVT, 80% de supresión de pares de VPC, y al menos 70% de supresión de VPC), Betapace produjo 41% de respuesta vs.45% para los otros fármacos combinados.Entre los respondedores colocados en terapia a largo plazo identificados agudamente como efectivos(ya sea por PES o Holter), Betapace, en comparación con el conjunto de otros fármacos,tuvo la mortalidad más baja a los dos años (13% vs., 22%), la tasa más baja de recurrencia de TV a dos años (30% vs.60%) y la tasa más baja de abstinencia (38% vs. aproximadamente 75-80%). Las dosis más utilizadas de Betapace en este ensayo fueron de 320 a 480 mg/día (66% de los pacientes), con un 16% recibiendo 240 mg/día o menos y un 18% recibiendo 640 mg o más.
no se puede determinar, sin embargo, en ausencia de una comparación controlada de Betapace frente a ningún tratamiento farmacológico (por ejemplo,en pacientes con desfibriladores implantados) si la respuesta de Betapace mejora la supervivencia o identifica una población con buen pronóstico.,
Betapace no ha demostrado mejorar la supervivencia de los pacientes hospitalizados con arritmias ventriculares.
estudios clínicos en arritmias supraventriculares
Betapace AF se ha estudiado en pacientes con sintomaticafib/AFL en dos estudios principales, uno en pacientes con paroxismalafib / AFL principalmente y el otro en pacientes con AFIB crónica principalmente.
En un estudio, un ESTADOUNIDENSE, ensayo multicéntrico,aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, dosis-respuesta de pacientes con síntomas principalmente paroxísticos de AFIB / AFL, se compararon tres niveles de dosis fijas de BetapaceAF (80 mg, 120 mg y 160 mg) dos veces al día y placebo en 253 pacientes. En pacientes con aclaramiento de creatinina reducido (40-60 mL/min) las mismas dosis se administraron una vez al día.,ecfc338″> 450 mseg; aclaramiento de creatinina < 40 mL/min; intolerancia tobetabloqueantes; síndrome de bradicardia-taquicardia en ausencia de marcapasos implantado; fai/AFL fue asintomática o se asoció con síncope, AVC embólico o AIT; infarto agudo de miocardio en los 2 meses previos;insuficiencia cardíaca congestiva; asma bronquial u otras contraindicaciones tobetabloqueante tratamiento; recibir diuréticos con pérdida de potasio sin reposición de potasio o sin uso concurrente de inhibidores de la ECA; hipopotasemia no corregida (potasio sérico < 3.,5 meq/L) o hipomagnesemia (magnesio sérico < 1,5 meq/L); recibió terapia oral crónica con amiodarona para > 1 mes dentro de 12 semanas previas; síndromes congénitos o adquiridos de QT largo; antecedentes de puntos Torsadede con otros agentes antiarrítmicos que aumentan la duración de la repolarización ventricular; tasa sinusal < 50 lpm durante las horas de vigilia; angina de pecho inestable; recibir tratamiento con otros medicamentos que prolongan el intervalo qtinterval; y AFib/AFL asociada con el síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW)., Si el intervalo QT aumentaba a ≥ 520 mseg (o JT ≥ 430mseg si QRS > 100 mseg) el medicamento se suspendía. La población de pacientes en este ensayo fue de 64% hombres, y la Edad Media fue de 62 años. No hubo cardiopatía estructural en el 43% de los pacientes. Las dosis se administraron una vez al día en el 20% de los pacientes debido a la reducción del aclaramiento de creatinina.
Betapace AF mostró prolongar el tiempo hasta la primera recurrencia sintomática documentada por ECG de FA/AFL, así como reducir el riesgo de dicha recurrencia tanto a los 6 como a los 12 meses., La dosis de 120 mg fue más eficaz que la de 80 mg, pero 160 mg no pareció tener un beneficio añadido. Nótese que estas dosis se administraron dos o una vez al día, dependiendo de la función renal.Los resultados se muestran en la Figura 2, Tabla 7 y tabla 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,tenga en cuenta que las columnas no suman hasta el 100% debido a discontinuaciones (D/C) Por «otras» razones.
Tabla 8: Estudio 1 – mediana el tiempo hasta la recurrencia de la FA/FA sintomática y el riesgo relativo (frente a Placebo) a los 12 meses
la interrupción debido a acontecimientos adversos estuvo relacionada con la dosis.
en un segundo estudio multicéntrico,aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego de 6 meses de duración en 232 pacientes con FA crónica, la FA de Betapace se ajustó en un rango de dosis de 80 mg/día a 320 mg/día., La población de pacientes de este ensayo fue del 70% hombres con una edad media de 65 años. La cardiopatía estructural estaba presente en el 49% de los pacientes. Todos los pacientes tenían FA crónica durante > 2 semanas pero < 1 año en la entrada con una duración media de 4,1 meses.,EY tenía desequilibrio electrolítico significativo, QTc > 460 mseg, QRS > 140 mseg, cualquier grado de bloqueo AV o marcapasos funcional, insuficiencia cardíaca no compensada,asma, enfermedad renal significativa (aclaramiento de creatinina estimado < 50mL/min), Frecuencia Cardíaca < 50 lpm, infarto de miocardio o cirugía a corazón abierto en los últimos 2 meses, angina inestable, endocarditis infecciosa, pericarditis activa o miocarditis, cardioversiones ≥ 3 dc en el pasado, medicamentos que prolongaron el intervalo QT y tratamiento previo con amiodarona., Después de una cardioversión exitosa, los pacientes fueron aleatorizados a recibir una dosis inicial de 80 mg twicedaily (N=114) o Betapace AF (N=118). Si la dosis inicial no se toleraba, se reducía a 80 mg una vez al día, pero si se toleraba se aumentaba a 160 mg dos veces al día. Durante el periodo de mantenimiento, el 67% de los pacientes tratados recibieron una dosis de 160 mg dos veces al día, y el resto recibieron dosis de 80 mg una vez al día (17%) y 80 mg dos veces al día (16%).
Las Tablas 9 y 10 muestran losresultados del ensayo., Hubo un tiempo más largo hasta la recurrencia DEAFIB documentada por ECG y un riesgo reducido de recurrencia a los 6 meses en comparación con placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
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| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
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Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Sincerandomización de la muerte
ensayos clínicos en pacientes con infarto de miocardio
en un segundo ensayo pequeño (n=17randomizado a Betapace) donde Betapace se administró a dosis altas (por ejemplo, 320 mg dos veces al día) a pacientes postinfarto de alto riesgo (eyectionfraction < 40% y bien > 10 VPC/HR o Vt en Holter), hubo 4 muertes y 3 eventos adversos hemodinámicos/eléctricos graves dos semanas de iniciar Betapace.,