¿Cómo podría el bicarbonato de sodio impulsar la terapia del cáncer?
Los investigadores de Ludwig describen cómo la acidez convierte a las células cancerosas que carecen de oxígeno en latentes y resistentes a los medicamentos, y una forma potencialmente fácil de revertir el efecto.
31 de mayo de 2018, Nueva York – un estudio de Ludwig Cancer Research ha descubierto un mecanismo completamente novedoso por el cual las células entran en un estado de latencia a medida que los tejidos carentes de oxígeno se vuelven cada vez más ácidos., El estudio, dirigido por Chi Van Dang, director científico del Instituto Ludwig para la investigación del cáncer, tiene implicaciones potencialmente significativas para la terapia del cáncer: grandes franjas de tumores sólidos a menudo se ven privados de oxígeno, y se cree que las células en tales parches son una fuente importante de resistencia a los medicamentos y recaídas de enfermedades.
publicado hoy en la revista Cell, el estudio detalla cómo en respuesta a la acidez las células apagan un interruptor molecular crítico conocido como mTORC1 que, en condiciones normales, mide la disponibilidad de nutrientes antes de dar luz verde a las células para crecer y dividirse., Ese evento, Dang y sus colegas muestran, apaga la producción de proteínas de la célula, interrumpiendo su actividad metabólica y relojes circadianos, y empujándolos a un estado de reposo. También demuestran que este efecto mediado por ácido podría ser relativamente fácil de revertir, un hallazgo que podría ayudar a mejorar una variedad de terapias contra el cáncer.
«en los tumores injertados en ratones, vemos actividad mTOR en lugares irregulares donde hay oxígeno», dice Dang, quien también es profesor en el programa de oncogénesis Molecular y celular en el Instituto Wistar., «Pero si agregas bicarbonato de sodio al agua potable que se les da a esos ratones, todo el tumor se ilumina con la actividad de mTOR. La predicción sería que al despertar estas células, se podría hacer el tumor mucho más sensible a la terapia.»
uno de los coautores del nuevo estudio, Robert Gillies del Centro Oncológico H. Lee Moffitt, había notificado previamente que el bicarbonato de sodio mejoraba la inmunoterapia contra el cáncer, aunque el mecanismo subyacente al efecto no estaba claro.,
El equipo de Dang, incluida la coautora para correspondencia Zandra Walton, una estudiante de doctorado en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, descubrió ese mecanismo a través de una intrincada serie de experimentos realizados en la Universidad de Pensilvania y el laboratorio Ludwig De Dang en el Instituto Wistar. Se centra en el comportamiento de los lisosomas, un orgánulo celular similar a un saco que digiere proteínas y al que mTOR se mueve cuando está listo para la acción.,
los investigadores muestran que en condiciones ácidas, los motores de proteínas impulsan los lisosomas que transportan a mTOR lejos del área alrededor del núcleo, donde normalmente se encuentran. Esto separa mTOR de una proteína requerida para su activación, RHEB, que continúa colgando alrededor en esa ubicación. Al carecer de una de sus señales clave de activación, mTOR permanece latente, suspendiendo la síntesis de proteínas, incluidos los componentes del reloj molecular de la célula, junto con la mayor parte de la actividad metabólica.
«Las células no quieren producir proteínas u otras biomoléculas cuando están bajo estrés», dice Dang., «Quieren ralentizar las cosas y solo despiertan cuando las cosas vuelven a la normalidad.»
los investigadores muestran que el bicarbonato de sodio puede revertir este efecto. Cuando se administra a ratones en su agua potable, sorprendentemente suficiente para neutralizar la acidez de las manchas hipóxicas en los tumores. Esto envió los lisosomas de vuelta a la periferia nuclear en las células – donde RHEB estaba esperando-y restauró la actividad de mTOR.
todo esto es relevante para el cáncer porque los investigadores saben desde hace mucho tiempo que las células quiescentes generalmente no pueden ser destruidas por la quimioterapia., En particular, Dang y su equipo también encontraron que la activación de células T, que es esencial para la mayoría de las inmunoterapias, se ve comprometida de manera similar en condiciones ácidas.
«comenzamos con una pregunta sobre la falta de oxígeno y el reloj circadiano, y terminamos descubriendo un nuevo mecanismo por el cual las condiciones ácidas en los tejidos apagan muchas cosas, incluido el reloj molecular de la célula», reflexiona Dang.
El hallazgo de que algo tan simple como el bicarbonato de sodio podría ayudar a revertir este efecto y hacer que las células cancerosas quiescentes sean susceptibles a las terapias contra el cáncer excita Dang.,
«el concepto es muy fácil», dice. «No es una droga de 1 100,000 por año. Es literalmente bicarbonato de sodio.»Dang y su equipo ahora están investigando cómo la acidez podría afectar la inmunoterapia y explorando aún más la quietud inducida por el ácido de las células cancerosas.
El estudio fue apoyado por Ludwig Cancer Research, los Institutos Nacionales de salud de los Estados Unidos, el Departamento de Asuntos de Veteranos, el Patel Scholar Award, el Instituto Bloomberg-Kimmel de inmunoterapia contra el cáncer y el Instituto Nacional del cáncer de los Estados Unidos.