IND-Enabling Studies (Español)
La administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) requiere una aplicación activa de un nuevo medicamento en investigación (IND) antes de realizar estudios en humanos. Para los nuevos medicamentos e incluso la mayoría de los productos de seguimiento (además de los genéricos), los resultados de Ciertos estudios no clínicos, conocidos como estudios habilitantes de IND, deben presentarse con el IND para apoyar el uso de drogas en investigación en humanos., Los estudios habilitadores de IND ayudan:
- predecir posibles problemas de seguridad
- permitir la estimación de dosis iniciales seguras y rangos de dosis para ensayos clínicos
- Identificar parámetros clave para el monitoreo
¿qué son los estudios habilitadores de IND?
Los estudios que permiten IND incluyen evaluaciones in vitro e in vivo que ayudan a definir las propiedades farmacológicas y toxicológicas de un medicamento. Esto incluye las dependencias de dosis y exposición y la reversibilidad de los efectos tóxicos.,
Las directrices regulatorias relevantes incluyen el Consejo Internacional para la armonización (ICH) M3(R2) «estudios de seguridad no clínicos para la realización de ensayos clínicos en humanos y autorización de comercialización de productos farmacéuticos» y el anexo ICH S6 y S6 «evaluación de seguridad preclínica de productos farmacéuticos derivados de la biotecnología», que han sido adoptados por la FDA.,
Los estudios que permiten IND evalúan:
- farmacodinámica y farmacología de seguridad
- farmacocinética, incluyendo absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) y estudios de balance de masa radiomarcado
- Toxicología, incluyendo dosis única, dosis repetida, toxicidad reproductiva y de desarrollo, y estudios de genotoxicidad
estudios adicionales, tales como estudios de inmunotoxicidad y tolerancia local, también pueden ser necesarios sobre el medicamento, vía de administración e indicación.,
finalmente, si bien los estudios habilitantes de IND apoyan los estudios iniciales en humanos, este no es el final del desarrollo no clínico. Por el contrario, la mayoría de los programas de desarrollo requieren estudios no clínicos adicionales, a menudo a largo plazo, para caracterizar el potencial de toxicidad a largo plazo (incluida la carcinogenicidad). También se pueden requerir estudios en animales juveniles antes de que el medicamento se pueda administrar a pacientes pediátricos.
¿qué estudios habilitantes para IND son necesarios?,
Farmacología
IND-enabling los estudios de farmacología de seguridad evalúan los efectos de un fármaco en los sistemas cardiovascular, nervioso central y respiratorio en animales. Por lo general, también se incluyen estudios farmacodinámicos primarios para definir los efectos terapéuticos del medicamento, incluidas las relaciones con la dosis y/o la exposición.
farmacocinética (FC)
Las evaluaciones farmacocinéticas que permiten IND suelen incluir estudios de metabolismo in vitro y de unión a proteínas plasmáticas, así como estudios de exposición sistémica en la misma especie que las evaluaciones de toxicidad a dosis repetidas., Si bien estos estudios generalmente son suficientes para apoyar los ensayos iniciales en humanos, a menudo se requieren estudios adicionales para caracterizar ADME, interacciones entre medicamentos y perfiles de metabolitos antes de realizar estudios clínicos de fase posterior. La cantidad de información necesaria depende en parte de la fase de desarrollo y diseño del estudio clínico propuesto.
Toxicología
la evaluación toxicológica que permite el IND puede incluir tanto estudios de toxicidad aguda (dosis única) como de dosis repetidas., Los estudios de toxicidad aguda se realizan generalmente en dos especies de mamíferos (una no roedora) utilizando la vía clínica de administración y una vía parenteral (por ejemplo, intravenosa o subcutánea). Deben elegirse niveles de dosis para estos estudios que permitan determinar una dosis máxima tolerada (DMT) y un nivel sin efectos adversos observados (NOAEL). Estos parámetros son importantes para predecir la seguridad humana y para la selección clínica de la dosis.
los estudios de toxicidad aguda pueden ser los principales estudios toxicológicos que permiten la IND, pero a menudo se combinan con estudios toxicológicos de dosis repetidas., Los estudios de dosis repetidas están diseñados con una duración Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN similares a las del ensayo clínico propuesto.
estos estudios deben igualar o exceder la duración del tratamiento del ensayo clínico en humanos propuesto. Los niveles de dosis y los regímenes de dosis deben seleccionarse de manera que las exposiciones observadas (Cmax y AUC) en especies no clínicas cubran adecuadamente las exposiciones clínicas esperadas.
para determinar el potencial mutagénico de un fármaco en investigación, se realiza un ensayo de mutación genética (por ejemplo, ensayo de Ames) para apoyar los ensayos clínicos de dosis única., Se realizan evaluaciones adicionales del daño cromosómico para apoyar los estudios clínicos de dosis repetidas. Las pruebas de genotoxicidad deben completarse antes de la Fase 2.
dependiendo del medicamento, mecanismo de acción, indicación y otras consideraciones, se pueden realizar otros estudios de toxicidad y enviarlos con la solicitud inicial de IND. Estos pueden incluir toxicidad reproductiva (por ejemplo, toxicidad embriofetal), inmunotoxicidad, fototoxicidad y pruebas de responsabilidad por abuso. Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo suelen llevarse a cabo después de la presentación inicial del IND.,
conclusiones
Los estudios que permiten IND se llevan a cabo para evaluar los riesgos potenciales de toxicidad antes de los estudios en humanos y para estimar las dosis iniciales para los ensayos clínicos. Los estudios clave que permiten IND incluyen evaluaciones de farmacología, farmacocinética y Toxicología.
un programa completo de habilitación de IND depende de la clase de medicamento, la vía de administración, la indicación planificada y la duración planificada del tratamiento.
para obtener más información, comuníquese con uno de nuestros expertos para discutir los aspectos clave de un programa no clínico que habilite IND.,
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