Inhibidor de la COX-2
historia de Investigacióneditar
la enzima COX-2 fue descubierta en 1988 por Daniel Simmons, un investigador de la Universidad Brigham Young. El gen COX-2 del ratón fue clonado por el científico de la UCLA Harvey Herschman, un hallazgo publicado en 1991.
la investigación básica que condujo al descubrimiento de los inhibidores de la COX-2 ha sido objeto de al menos dos demandas., Brigham Young University ha demandado a Pfizer, alegando incumplimiento de contrato de las relaciones que BYU tenía con la compañía en el momento del trabajo de Simmons. En abril de 2012 se llegó a un acuerdo en el que Pfizer acordó pagar 450 millones de dólares. El otro litigio se basa en el Pat de los Estados Unidos. No. 6,048,850 propiedad de la Universidad de Rochester, que afirmó un método para tratar el dolor sin causar malestar gastrointestinal mediante la inhibición selectiva de COX-2. Cuando se emitió la patente, la Universidad demandó a Searle (más tarde Pfizer) en un caso llamado, University of Rochester V.G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (Fed. Cir. 2004). El tribunal falló a favor de Searle en 2004, sosteniendo en esencia que la universidad había reclamado un método que requiere, sin embargo, no proporcionó una descripción escrita de, un compuesto que podría inhibir COX-2 y por lo tanto la patente era inválida.,
en el curso de la búsqueda de un inhibidor específico de los efectos negativos de las prostaglandinas que evitara los efectos positivos, se descubrió que las prostaglandinas podían separarse en dos clases generales que podrían considerarse vagamente como «buenas prostaglandinas» y «malas prostaglandinas», de acuerdo con la estructura de una enzima particular involucrada en su biosíntesis, la ciclooxigenasa.,
las prostaglandinas cuya síntesis involucra la enzima ciclooxigenasa – I, O COX-1, son responsables del mantenimiento y protección del tracto gastrointestinal, mientras que las prostaglandinas cuya síntesis involucra la enzima ciclooxigenasa-II, o COX-2, son responsables de la inflamación y el dolor.
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) existentes difieren en sus especificidades relativas para la COX-2 y la COX-1; mientras que la aspirina y el ibuprofeno inhiben las enzimas COX-2 y COX-1, otros AINE parecen tener especificidad parcial para la COX-2, particularmente el meloxicam (Mobic)., La aspirina es ≈170 veces más potente en la inhibición de la COX-1 que la COX-2. Los estudios de meloxicam 7.5 mg por día durante 23 días encuentran un nivel de lesión gástrica similar al de un placebo, y para meloxicam 15 mg por día un nivel de lesión más bajo que el de otros AINE; sin embargo, en la práctica clínica El meloxicam todavía puede causar algunas complicaciones ulcerosas.,
Valdecoxib y rofecoxib fueron unas 300 veces más potentes para inhibir la COX-2 que la COX-1, pero demasiado tóxicos para el corazón, lo que sugiere la posibilidad de aliviar el dolor y la inflamación sin irritación gastrointestinal, y prometen ser una bendición para aquellos que previamente habían experimentado efectos adversos o tenían comorbilidades que podrían conducir a tales complicaciones. Celecoxib es aproximadamente 30 veces más potente para inhibir la COX-2 que la COX-1, siendo etoricoxib 106 veces más potente.,
fraude en Investigacióneditar
entre 1996 y 2009, Scott Reuben supuestamente llevó a cabo una investigación clínica sobre el uso de inhibidores de la COX-2, a menudo en combinación con gabapentina o pregabalina, para la prevención y el tratamiento del dolor postquirúrgico, investigación que se encontró en 2009 como falsa. Rubén se declaró culpable, pagó multas y cumplió seis meses de cárcel, y perdió su licencia médica., Una revisión de 2009 de meta-artículos utilizados en medicina basada en la evidencia encontró que si bien algunas revisiones ya no eran válidas cuando se eliminaron los estudios Reuben, las conclusiones en la mayoría de ellos permanecieron sin cambios., La revisión encontró que las afirmaciones clave de Reuben que necesitaban ser reexaminadas eran «la ausencia de efectos perjudiciales de los coxibs en la curación ósea después de la cirugía de la columna vertebral, el resultado beneficioso a largo plazo después de la administración preventiva de coxibs, incluida una supuesta disminución de la incidencia de dolor crónico después de la cirugía, y la eficacia analgésica de ketorolaco o clonidina cuando se agrega a los anestésicos locales para la anestesia regional intravenosa.,»
medicamentos inhibidores tempranos de la COX-2Editar
Celebrex (y otras marcas de celecoxib) se introdujo en 1999 y rápidamente se convirtió en el nuevo medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos. En octubre de 2000, sus ventas en Estados Unidos superaban los 100 millones de recetas por año por 3 3 mil millones, y seguía aumentando. Las ventas de Celebrex solo alcanzaron 3 3.1 mil millones en 2001. Un estudio español encontró que entre enero de 2000 y junio de 2001, el 7% de las recetas de AINE y el 29% de los gastos de AINE fueron para inhibidores de la COX-2. Durante el período del estudio, los inhibidores de la COX-2 aumentaron de 10.,Del 03% del total de AINES prescritos por médicos especializados al 29,79%, y del 1,52% al 10,78% de AINES prescritos por médicos de atención primaria (el 98,23% de AINES y el 94,61% de inhibidores de la COX-2 fueron prescritos por médicos de atención primaria). Para los médicos especializados, el rofecoxib y el celecoxib fueron el tercero y quinto AINEs más frecuentemente recetados, pero el primero y segundo en costo, respectivamente; para los médicos de atención primaria fueron el noveno y duodécimo AINEs más frecuentemente recetados y el primero y cuarto en costo.,
la causa de la rápida aceptación generalizada de Celebrex y Vioxx por parte de los médicos fue la publicación de dos grandes ensayos, el Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) en JAMA, y el Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). El ensayo VIGOR se demostró más tarde que se había basado en datos defectuosos, y Vioxx fue finalmente retirado del mercado.,
VIGOR study and publishing controversyEdit
El ensayo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), «que fue la fabricación del medicamento Rofecoxib (Vioxx) de Merck», estuvo en el Centro de una disputa sobre la ética de las revistas médicas. VIGOR trial, 1 fue un ensayo en el que más de 8000 pacientes fueron aleatorizados para recibir naproxeno o rofecoxib (Vioxx), un inhibidor de la Cox-2 que Merck esperaba que tuviera menos efectos secundarios gastrointestinales.»Ambas publicaciones concluyeron que los AINE específicos de COX-2 se asociaron con significativamente menos efectos adversos gastrointestinales., En el ensayo CLASS que comparó Celebrex 800 mg/día con ibuprofeno 2400 mg/día y diclofenaco 150 mg/día para osteoartritis o artritis reumatoide durante seis meses, Celebrex se asoció con significativamente menos complicaciones gastrointestinales superiores (0,44% vs.1,27%, p = 0,04), sin diferencias significativas en la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes que no tomaban aspirina para profilaxis cardiovascular.,
los resultados del ensayo VIGOR se publicaron en 2000 en el New England Journal of Medicine Bombardier y su equipo de investigación afirmó que había «un aumento en el infarto de miocardio en los pacientes que recibieron rofecoxib (0.4%) en comparación con los que recibieron naproxeno (0.1%)» y «los pacientes que recibieron naproxeno experimentaron 121 efectos secundarios en comparación con 56 en los pacientes que tomaron rofecoxib», un «resultado maravilloso para Merck» que «contribuyó a las enormes ventas de rofecoxib., Los científicos de»Merck» interpretaron incorrectamente el hallazgo como un efecto protector del naproxeno, diciéndole a la FDA que la diferencia en los ataques cardíacos «se debe principalmente a» este efecto protector. En septiembre de 2001, la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) envió una carta de advertencia al director general de Merck, declarando: «su campaña promocional descuenta el hecho de que en el estudio VIGOR, se observó que los pacientes con Vioxx tenían un aumento de cuatro a cinco veces en infartos de miocardio (MIs) en comparación con los pacientes con el medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de comparación, Naprosyn (naproxeno).,»Esto llevó a la introducción, en abril de 2002, de advertencias en el etiquetado de Vioxx sobre el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares (ataque cardíaco y accidente cerebrovascular). En 2005 el New England Journal of Medicine publicó un editorial acusando a Bombardier et al. de retención deliberada de datos.,
Claire Bombardier, reumatóloga de la Universidad de Toronto, había afirmado que las pruebas del ensayo VIGOR resultaron en Vioxx 50 mg/día versus naproxeno para la artritis reumatoide, Vioxx redujo el riesgo de úlceras sintomáticas y eventos clínicos del tracto gastrointestinal superior (perforaciones, obstrucciones y sangrado) en un 54%, a 1,4% desde el 3%, el riesgo de eventos gastrointestinales superiores complicados (perforaciones, obstrucciones y sangrado complicados en el tracto gastrointestinal superior) en un 57%, y el riesgo de sangrado de cualquier parte del tracto gastrointestinal en un 62%., Un enorme esfuerzo de marketing aprovechó estas publicaciones; Vioxx fue el medicamento recetado más publicitado en 2000, y Celebrex el séptimo, según IMS Health.
Neuroblastomaseditar
Los tumores pequeños del sistema nervioso simpático (neuroblastoma) parecen tener niveles anormales de COX-2 expresados. Estos estudios reportan que la sobreexpresión de la enzima COX-2 tiene un efecto adverso sobre el supresor tumoral, p53. p53 es un factor de transcripción de apoptosis que normalmente se encuentra en el citosol., Cuando el ADN celular se daña más allá de la reparación, p53 se transporta al núcleo donde promueve la apoptosis mediada por p53. Dos de los metabolitos de la COX-2, prostaglandina A2 (PGA2) y A1 (PGA1), cuando están presentes en grandes cantidades, se unen a p53 en el citosol e inhiben su capacidad de cruzar al núcleo. Esto esencialmente secuestra p53 en el citosol y previene la apoptosis. Coxibs como Celebrex (celecoxib), al inhibir selectivamente la COX-2 sobreexpresada, permiten que p53 funcione correctamente., El p53 funcional permite que las células de neuroblastoma dañadas por el ADN se suiciden a través de la apoptosis, deteniendo el crecimiento del tumor.
la regulación de la COX-2 también se ha relacionado con la fosforilación y activación de la ubiquitina E3 ligasa HDM2, una proteína que media la ligadura p53 y la destrucción etiquetada, a través de la ubiquitinación. Se desconoce el mecanismo de este neuroblastoma HDM2 hiperactividad. Los estudios han demostrado que los inhibidores de la COX-2 bloquean la fosforilación de HDM2 evitando su activación. In vitro, el uso de inhibidores de la COX-2 Reduce el nivel de HDM2 activo que se encuentra en las células del neuroblastoma., El proceso exacto de cómo los inhibidores COX-2 bloquean la fosforilación de HDM2 es desconocido, pero esta reducción mediada en el nivel de concentración activo de HDM2 restaura los niveles celulares de p53. Después del tratamiento con un inhibidor de la COX-2, la función p53 restaurada permite que las células de neuroblastoma dañadas por el ADN se suiciden a través de la apoptosis, reduciendo el tamaño del crecimiento del tumor.