la genética del autismo
El Autismo es un trastorno complejo, definido por el comportamiento, estático del cerebro inmaduro que es de gran preocupación para el pediatra practicante debido a un asombroso aumento del 556% reportado en la prevalencia pediátrica entre 1991 y 1997, a una prevalencia más alta que la de espina bífida, cáncer o síndrome de Down. Este salto es probablemente atribuible a una mayor conciencia y al cambio de los criterios de diagnóstico más que a nuevas influencias ambientales. El autismo no es una enfermedad, sino un síndrome con múltiples causas no genéticas y genéticas., Por autismo (los trastornos del espectro autista ), nos referimos al amplio espectro de trastornos del desarrollo caracterizados por deficiencias en 3 dominios del comportamiento: 1) interacción social; 2) lenguaje, comunicación y juego imaginativo; y 3) gama de intereses y actividades. El autismo corresponde en este artículo al trastorno generalizado del desarrollo (PDD) del Manual Diagnóstico y Estadístico de trastornos mentales, Cuarta Edición y Clasificación Internacional de enfermedades, décima revisión., A excepción del síndrome de Rett, atribuible en la mayoría de los individuos afectados a mutaciones del gen de la proteína 2 de unión a metil-CpG (MeCP2), los otros subtipos de PDD (trastorno autista, trastorno de Asperger, trastorno desintegrativo y PDD no especificado de otra manera ) no están vinculados a ninguna causa genética o no genética en particular. La revisión de 2 libros de texto importantes sobre el autismo y de los artículos publicados entre 1961 y 2003 produce evidencia convincente de múltiples factores genéticos que interactúan como los principales determinantes causales del autismo., Los estudios epidemiológicos indican que los factores ambientales como las exposiciones tóxicas, los teratógenos, los insultos perinatales y las infecciones prenatales como la rubéola y el citomegalovirus representan pocos casos. Estos estudios no confirman que las vacunas con la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola sean responsables del aumento del autismo. La epilepsia, la condición médica más altamente asociada con el autismo, tiene causas genéticas/no genéticas igualmente complejas (pero en su mayoría desconocidas). El autismo es frecuente en el complejo de esclerosis tuberosa y el síndrome del cromosoma X frágil, pero estos 2 trastornos representan una pequeña minoría de los casos., Actualmente, las condiciones médicas diagnosticables, las anomalías citogenéticas y los defectos de un solo gen (por ejemplo, el complejo de esclerosis tuberosa, el síndrome del cromosoma X frágil y otras enfermedades raras) en conjunto representan <el 10% de los casos. Hay pruebas convincentes de que el autismo «idiopático» es un trastorno hereditario. Los estudios epidemiológicos reportan una prevalencia de TEA de aproximadamente 3 a 6/1000, con una proporción de hombres a mujeres de 3: 1., Esta proporción sesgada sigue sin explicarse: a pesar de la contribución de algunos trastornos vinculados al cromosoma X bien caracterizados, la transmisión de hombre a hombre en varias familias descarta el vínculo X como el modo predominante de herencia. La tasa de recurrencia en los hermanos de los niños afectados es de aproximadamente 2% a 8%, mucho más alta que la tasa de prevalencia en la población general, pero mucho menor que en las enfermedades de un solo gen., Los estudios de gemelos reportaron una concordancia del 60% para el autismo clásico en gemelos monocigóticos (MZ) versus 0 en gemelos dicigóticos (DZ), la concordancia MZ más alta que atestigua la herencia genética como el agente causal predominante. La reevaluación para un fenotipo autista más amplio que incluía trastornos de comunicación y sociales aumentó notablemente la concordancia de 60% a 92% en gemelos MZ y de 0% a 10% en parejas DZ., Esto sugiere que las interacciones entre múltiples genes causan autismo «idiopático», pero que los factores epigenéticos y la exposición a modificadores ambientales pueden contribuir a la expresión variable de rasgos relacionados con el autismo. La identidad y el número de genes implicados siguen siendo desconocidos. La amplia variabilidad fenotípica de los Tea probablemente refleja la interacción de múltiples genes dentro del genoma de un individuo y la existencia de genes distintos y combinaciones de genes entre los afectados.,pantallas de genoma completo, buscando la vinculación del autismo a marcadores genéticos compartidos en poblaciones de familias múltiples (familias con >1 miembro de la familia afectado; 2) estudios citogenéticos que pueden guiar los estudios moleculares señalando anomalías cromosómicas heredadas o de novo relevantes en individuos afectados y sus familias; y 3) Evaluación de genes candidatos conocidos por afectar el desarrollo cerebral en estas regiones significativamente vinculadas o, alternativamente, la vinculación de genes candidatos seleccionados a priori debido a su presunta contribución a la patogénesis del autismo., Los datos de pantallas de genoma completo en familias multiplex sugieren interacciones de al menos 10 genes en la causa del autismo. Hasta ahora, una región putativa del habla y el lenguaje en el 7t31-q33 parece estar fuertemente vinculada al autismo, con vínculos a múltiples otros loci bajo investigación. Las anomalías citogenéticas en el locus 15q11-q13 son bastante frecuentes en personas con autismo, y se describió un «fenotipo del cromosoma 15» en individuos con duplicaciones del cromosoma 15., Entre otros genes candidatos se encuentran los genes FOXP2, RAY1/ST7, IMMP2L y RELN en 7q22-q33 y la subunidad del receptor GABA(A) y los genes UBE3A en el cromosoma 15q11-q13. Los alelos variantes del gen transportador de serotonina (5-HTT) en 17q11-q12 son más frecuentes en individuos con autismo que en poblaciones no autistas. Además, los modelos animales y los datos de enlace de las pantallas del genoma implican el receptor de oxitocina en 3p25-p26. La mayoría de los pediatras tendrán 1 o más niños con este trastorno en sus consultas. Deben diagnosticar los TEA rápidamente porque la intervención temprana aumenta su eficacia., Los niños con características dismórficas, anomalías congénitas, retraso mental o miembros de la familia con trastornos del desarrollo son los que tienen más probabilidades de beneficiarse de las pruebas médicas extensas y la consulta genética. El rendimiento de las pruebas es mucho menor en niños de alto funcionamiento con una apariencia normal y un coeficiente intelectual y deficiencias sociales y lingüísticas moderadas. El asesoramiento genético justifica las pruebas, pero hasta que se identifiquen los genes del autismo y se comprendan sus funciones, el diagnóstico prenatal existirá solo para los casos raros atribuibles a defectos de un solo gen o anomalías cromosómicas manifiestas., Los padres que desean tener más hijos deben ser informados de su mayor riesgo estadístico. Es crucial que los pediatras traten de involucrar a las familias con múltiples miembros afectados en proyectos de investigación formales, ya que los estudios familiares son clave para desentrañar las causas y la patogénesis del autismo. Los padres deben entender que ellos y sus hijos afectados son las únicas fuentes disponibles para identificar y estudiar los genes elusivos responsables del autismo., Los futuros conocimientos clínicamente útiles y los posibles medicamentos dependen de la identificación de estos genes y la elucidación de las influencias de sus productos en el desarrollo cerebral y la fisiología.