La hipótesis de LDL cero. Hacia concentraciones extremadamente bajas de LDL/Revista Española de Cardiología
los datos clínicos recientes muestran que los niveles muy bajos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (LDL-C) se asocian con una incidencia aún menor de enfermedades relacionadas con la arteriosclerosis. Los metaanálisis de colaboración de los Trialistas en el tratamiento del colesterol han mostrado una correlación lineal continua entre la reducción de LDL y el beneficio cardiovascular.1 el ensayo IMPROVE-IT proporcionó evidencia científica de beneficios incrementales hasta una concentración de C-LDL de 1.,3 mmol / L (50mg/dL).2 Los inhibidores de la Proproteína convertasa subtilisina kexin tipo 9 se han adoptado rápidamente en este campo y han proporcionado a los médicos nuevos escenarios. Ocasionalmente se observan pacientes con valores de C-LDL
0,4 mmol/L (15 mg/dL), mientras que son frecuentes concentraciones inferiores a 1,3 mmol/l (50 mg/dL). Las concentraciones de C-LDL0, 4 mmol/L (15mg / dL) no muestran preocupación en los análisis de seguridad; por el contrario, estas concentraciones se asocian con un beneficio cardiovascular aún mayor., Los datos del ensayo GLAGOV recientemente informados confirman un beneficio para el nivel de placa aterosclerótica al reducir las concentraciones de LDL más cerca de 0,52 mmol/L (20 mg/dL).3
¿podemos vivir con estos niveles extremadamente bajos de LDL-C? En otras palabras, ¿cuál es la función fisiológica del LDL?
la lipoproteína de baja densidad es el paso final de la cascada del metabolismo de las lipoproteínas y se considera el vehículo por el cual el colesterol se entrega a los tejidos periféricos a través de los receptores LDL (LDL-R). Sin embargo, hay que tener en cuenta algunos puntos., En primer lugar, todas las células de los mamíferos tienen la capacidad de sintetizar su propio colesterol. Además, en las glándulas suprarrenales, donde el colesterol es necesario para la síntesis de hormonas, las células capturan el colesterol externo de la lipoproteína de alta densidad (HDL), en lugar de LDL, a través del receptor del carroñero B1. Curiosamente, el principal órgano que recibe partículas de LDL es el hígado. Aproximadamente 3 de cada 4 partículas de LDL terminan su vida metabólica en el hígado., El sistema hepático LDL / LDL-R es, junto con el HDL, la vía principal para excretar el colesterol con la bilis en las heces, que es casi el único mecanismo para deshacerse del colesterol. Cuando la vía LDL-LDL-R no es lo suficientemente eficiente, la LDL se acumula e infiltra en la pared arterial, induciendo la formación de placa de ateroma. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar, que se caracterizan por un número anormalmente bajo de LDL-R, son un ejemplo de este proceso.
Las bajas concentraciones plasmáticas de LDL-C debidas a un aumento de la velocidad catabólica son el resultado de una vía LDL/LDL-R altamente eficiente., Por primera vez en la historia, nos enfrentamos al impacto de terapias altamente eficientes que aumentan la actividad de esta vía, lo que conduce a niveles extremadamente bajos de LDL-C.
¿necesitamos LDL-C? La pregunta es provocativa.
los niveles bajos de LDL debido al aumento del catabolismo no deben compararse con los debidos a las bajas tasas de producción, como en la hipobeta y la abetalipoproteinemia, que son enfermedades caracterizadas por síntomas graves debido a la deficiencia de apolipoproteína B.
¿Qué otras funciones podrían verse alteradas por concentraciones muy bajas de LDL-C?, Los estudios proteómicos de LDL muestran que, a diferencia de HDL, esta partícula transporta–casi exclusivamente-proteínas ligadas a su propio metabolismo (apolipoproteína B:100 y otras apolipoproteínas).4 algunas vitaminas, como la vitamina E, están asociadas con el sistema de lipoproteínas. La LDL-vitamina E tiene 2 funciones: acceder a los tejidos periféricos a través del sistema LDL/LDL-R, y proteger la propia partícula LDL de la oxidación. Un aumento de la actividad LDL-R resulta en una administración más eficiente de vitamina E., Por otro lado, la relación vitamina E:LDL-C no es modificada por los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9, manteniendo así su función antioxidante.
el LDL transporta sustancias tóxicas, como el lipopolisacárido de endotoxina, en situaciones especiales como la septicemia. Al aumentar la actividad de LDL-R, se acelera el aclaramiento plasmático de lipopolisacáridos asociados a LDL, lo que se ha asociado con un mejor pronóstico.5
con respecto al parto periférico mediado por LDL, debemos tener en cuenta las lecciones de los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica., La hipercolesterolemia familiar homocigótica es una situación de la vía funcional cero-LDL/LDL-R; sin embargo, no se han reportado efectos clínicos debido al deterioro de la entrega periférica mediada por LDL. No se han notificado alteraciones metabólicas o inmunitarias, ni durante el desarrollo fetal ni en pacientes que alcanzaron una edad avanzada6 y se han descrito embarazos normales. Esto sugiere un efecto insignificante del sistema LDL / LDL-R en el transporte molecular a los tejidos periféricos.,
no recomendamos alcanzar un nivel cero de LDL, sino que recomendamos que las concentraciones plasmáticas de LDL extremadamente bajas debido al aumento de la actividad de LDL-R no se consideren perjudiciales. Esto no es una afirmación de ciencia ficción, ya que las concentraciones de LDL0, 4 mmol/l (15 mg/dL) se ven con frecuencia, y no se han reportado efectos adversos, solo beneficios.
En resumen, al aumentar la actividad de LDL-R, se mejora el sistema LDL/LDL-R y, por lo tanto, los niveles muy bajos de LDL-C deben considerarse un marcador de la eficiencia óptima del sistema LDL / LDL-R., Aunque las concentraciones extremadamente bajas de C-LDL secundarias al aumento de la actividad de R-LDL no deben considerarse con preocupación, se debe tener extrema precaución antes de extrapolar estos datos a la población total hasta que se disponga de datos de seguridad más amplios.
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conferencias y honorarios de asesoramiento de Amgen, Sanofi y MSD.