las consecuencias de la corioamnionitis: nacimiento prematuro y efectos en el desarrollo
resumen
El nacimiento prematuro es una causa importante de mortalidad perinatal y morbilidad a largo plazo. La corioamnionitis es una causa común de nacimiento prematuro. La corioamnionitis clínica, caracterizada por fiebre materna, leucocitosis, taquicardia, sensibilidad uterina y ruptura prematura de membranas, es menos frecuente que la corioamnionitis subclínica/histológica, que es asintomática y se define por inflamación del corión, amnión y placenta., La corioamnionitis a menudo se asocia con una respuesta inflamatoria fetal. El síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIRS) se define por el aumento de las concentraciones de citoquinas inflamatorias sistémicas, funisitis y vasculitis fetal. Los estudios clínicos y epidemiológicos han demostrado que el FIRS conduce a resultados cardiorrespiratorios, neurológicos y renales precarios. Estas observaciones están además respaldadas por estudios experimentales que han mejorado nuestra comprensión de los mecanismos responsables de estos resultados., Este artículo describe estudios clínicos y experimentales que han mejorado nuestra comprensión actual de los mecanismos responsables del parto prematuro inducido por corioamnionitis y explora los mecanismos celulares y fisiológicos subyacentes a los resultados cardiorrespiratorios, neurales, retinianos y renales deficientes observados en bebés prematuros expuestos a corioamnionitis.
1. Nacimiento prematuro
El nacimiento prematuro plantea un desafío importante para la medicina perinatal, contribuyendo a más del 70% de la mortalidad perinatal en los países desarrollados (excluyendo las muertes asociadas con defectos congénitos) ., Los bebés que sobreviven al parto prematuro tienen más probabilidades de sufrir problemas cardiorrespiratorios, retraso mental, parálisis cerebral y discapacidad visual y auditiva, en comparación con los bebés nacidos a término .
el parto prematuro se subcategoriza según la edad gestacional en el momento del parto: los bebés nacidos prematuros nacen antes de las 37 semanas completas de gestación. Los partos prematuros tardíos incluyen partos entre 34 y 36 semanas y 6 días de gestación. Los partos prematuros moderados son de bebés nacidos entre las 32 y 33 semanas y los 6 días de gestación ., Los bebés nacidos muy prematuros nacen antes de las 32 semanas completas; y los bebés nacidos extremadamente prematuros nacen antes de las 28 semanas completas de gestación .
La supervivencia de los bebés extremadamente prematuros ha mejorado en la última década, con el umbral de viabilidad (definido como la edad gestacional a la que sobrevive el 50% de los bebés) cayendo a menos de 24 semanas ., La mejora de la supervivencia es un resultado directo de los avances en la atención perinatal que incluyen el uso de glucocorticoides prenatales para la maduración precoz de los órganos fetales, la terapia surfactante postnatal para optimizar la función pulmonar y el uso de estrategias de reanimación neonatal menos perjudiciales, como la presión positiva continua en las vías respiratorias y la ventilación con presión positiva no perjudicial .
la incidencia de nacimiento prematuro en los países desarrollados varía de 7.,Del 6 al 12% de todos los nacimientos , mientras que en muchos países de ingresos bajos a medios la incidencia de nacimientos prematuros es ≥15% de todos los nacimientos : de manera alarmante, la incidencia sigue aumentando . La Organización Mundial de la Salud estima que hay 15 millones de nacimientos prematuros en todo el mundo y 1 millón de muertes directas al año .
Los datos de los Estados Unidos indican que el costo anual de la atención neonatal para bebés prematuros es de aproximadamente 6.000 millones de dólares anuales, mientras que el impacto económico social estimado es de aproximadamente 26.600 millones de dólares ., El costo del cuidado de bebés individuales varía de acuerdo con su edad gestacional , con el cuidado de un bebé extremadamente prematuro que alcanza ~US 2 250,000 .
1.1. Etiología del parto prematuro
la inflamación intrauterina se presenta más comúnmente como corioamnionitis, que se define como la inflamación (causada generalmente por infección bacteriana) del corión, el amnión y la placenta. La inflamación intrauterina es uno de los antecedentes más comunes de nacimiento prematuro .,
la incidencia de inflamación intrauterina está inversamente relacionada con la edad gestacional, por lo que está implicada en la mayoría de los partos extremadamente prematuros y en el 16% de los prematuros a las 34 semanas . Los estudios microbiológicos indican que la inflamación intrauterina está asociada con aproximadamente el 25-40% de todos los nacimientos prematuros . Es probable que esta sea una estimación conservadora debido a la dificultad asociada con la detección de corioamnionitis utilizando técnicas de cultivo convencionales .
1.2., Corioamnionitis
La corioamnionitis puede manifestarse como una condición clínica definida por fiebre materna, leucocitosis, taquicardia, sensibilidad uterina y ruptura prematura de membranas . El diagnóstico de corioamnionitis clínica se hace más comúnmente durante el trabajo de parto cercano o a término. Los organismos altamente virulentos probablemente causan corioamnionitis clínica . Antes de las 30 semanas de gestación, la corioamnionitis clínica generalmente se diagnostica después de intentar retrasar el parto prematuro o con ruptura prolongada pretérmino de las membranas fetales .,
alternativamente, la corioamnionitis puede ser subclínica, que se considera la manifestación más común y se define histológicamente por la inflamación del corión, el amnión y la placenta . La corioamnionitis histológica se asocia con organismos considerados de baja virulencia. Los partos antes de las 30 semanas de gestación se asocian típicamente con corioamnionitis histológica . El diagnóstico histológico se produce después del parto y se basa en una evaluación semicuantitativa de las células inflamatorias en las membranas corioamnióticas, el cordón umbilical (en sección transversal) y el disco placentario., Sin embargo, en la literatura existe variabilidad en los criterios de evaluación para el diagnóstico de corioamnionitis histológica . Esto puede influir en los resultados de los estudios de corioamnionitis histológica, parto prematuro y desenlaces.
la mayoría de los fetos expuestos a corioamnionitis desarrollan una respuesta inflamatoria sistémica conocida como síndrome de respuesta inflamatoria fetal (Sir) . Esto se debe a que el feto está en contacto directo con líquido amniótico infectado y / o transferencia de células inflamatorias de la circulación uteroplacentaria., Los Abif pueden ser categorizados como clínicos o subclínicos. Los abetos clínicos se definen por un plasma fetal > 11 pg / mL, mientras que los abetos subclínicos se definen histológicamente por funisitis y vasculitis fetal .
1.3. Modelos animales de corioamnionitis / inflamación intrauterina
la inflamación intrauterina se puede producir en animales experimentales mediante la exposición del feto a lipopolisacárido (LPS), derivado de la pared celular externa de bacterias gramnegativas., LPS es capaz de inducir una cascada inflamatoria (que es la característica dominante de la corioamnionitis clínica y subclínica), en ausencia de infección bacteriana.
La administración Intracervical de LPS a ratas y conejos preñadas se ha utilizado para modelar la corioamnionitis clínica . La inyección de LPS en el cuello uterino causa inflamación placentaria de alto grado asociada con una respuesta inflamatoria sistémica materna que se extiende al feto y causa tasas moderadas a altas de pérdida fetal ., Las consecuencias de esta intervención experimental imitan las formas más graves de corioamnionitis clínica.
otros modelos de corioamnionitis clínica incluyen la administración intravenosa e intraperitoneal de LPS a animales gestantes. La administración venosa de LPS a ovejas gestantes causa pirexia materna, septicemia y aumento de la contractilidad uterina . Los efectos en el feto incluyen inflamación sistémica, aumento de los niveles séricos de cortisol, parto prematuro y muerte ., La administración intravenosa directa de LPS a ovejas fetales causa un abeto de alto grado que resulta en una tasa de mortalidad prematura de casi el 50%. En ratones, la exposición materna al SLP intravenoso causa inflamación sistémica y placentaria y alteración de la función vascular placentaria . La muerte Fetal debido a la administración de LPS a ratones embarazadas depende de la dosis .
la inyección Intraperitoneal de LPS a roedores embarazadas provoca una respuesta inflamatoria sistémica materna que causa inflamación placentaria, abetos y , en algunos casos, muerte fetal ., Curiosamente, las ratas parecen ser más resistentes al parto prematuro inducido por inflamación que los ratones .
en ovejas, conejos y roedores, se puede inducir corioamnionitis subclínica/inflamación intrauterina inyectando LPS en la cavidad amniótica . Esto no se presenta con síntomas clínicos en el animal preñado y causa un abeto de bajo grado que generalmente se tolera sin muerte fetal .
1.4. La invasión microbiana de la cavidad amniótica
la Microbiota puede invadir la cavidad amniótica a través de varias vías, descritas anteriormente ., El modo más común de invasión involucra microbios que ascienden desde la vagina y / o el cuello uterino, lo que resulta en una invasión inicial restringida de la cavidad amniótica. Los microbios proliferan en el líquido amniótico y posteriormente invaden el amnión. En casos graves puede producirse una invasión coriodecidual . Por lo tanto, la invasión microbiana de la cavidad amniótica precede a la infección generalizada de las membranas corioamnióticas., Otros modos de invasión microbiana de la cavidad amniótica incluyen la contaminación durante procedimientos obstétricos invasivos como la amniocentesis o el muestreo de vellosidades coriónicas; la diseminación hematógena a través de la placenta; y la invasión retrógrada desde la cavidad peritoneal a través de las trompas de Falopio.
tradicionalmente, los microorganismos más comúnmente asociados con la infección de la cavidad amniótica fueron especies de ureaplasma y Mycoplasma como Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum y Mycoplasma hominis ., Debido a los recientes avances en la detección microbiana, el rango de colonias microbianas en la cavidad amniótica ahora se considera más diverso. Fusobacterium, Sneathia y Leptotrichia han sido identificados como antecedentes bacterianos nuevos y altamente prevalentes de corioamnionitis . Además, existe una diferencia clara en la prevalencia/distribución de taxones bacterianos entre las mujeres que dan a luz pretérmino con membranas intactas versus las mujeres que dan a luz pretérmino con ruptura prematura de membranas .,
si bien existe una amplia gama de datos que describen el papel de la invasión bacteriana del espacio intrauterino en el parto prematuro, los datos que describen el papel de los virus y los hongos en el parto prematuro son limitados. Hay alguna evidencia que demuestra la invasión viral y fúngica de la cavidad amniótica en la patogénesis de la inflamación intrauterina. Específicamente, se han detectado citomegalovirus, parvovirus, adenovirus y el fenotipo fúngico Candida albicans en muestras de líquido amniótico . Hay datos que sugieren que las mujeres embarazadas con el virus de la hepatitis B tienen un mayor riesgo de parto prematuro ., Además, la inyección intrauterina de ácido poliinosínico-citidílico (Poli I: C), Un mimético viral , causa parto prematuro en roedores, mientras que no se observaron efectos de poli I:C intra-amniótico en ovejas .
1.5. La corioamnionitis causa una cascada inflamatoria que conduce al nacimiento prematuro
el parto prematuro puede ser el resultado de una respuesta fetal y/o materna a la corioamnionitis. Las bacterias que invaden el espacio coriodecidual liberan endotoxinas y exotoxinas, que son reconocidas por los receptores Toll-like (TLR) en la superficie de los leucocitos, y las células dendríticas, epiteliales y trofoblásticas ., Esto activa los factores de transcripción NF-kB, AP-1 y STAT que producen citocinas y quimiocinas como la interleucina (IL)-6, IL-1α, IL-1β, IL-8 y el factor de necrosis tumoral-α (TNF α) dentro de la decidua y las membranas fetales . Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de prostaglandinas e inician la quimiotaxis, infiltración y activación de neutrófilos, lo que resulta en la síntesis y liberación de metaloproteasas . Las prostaglandinas estimulan las contracciones uterinas, mientras que las metaloproteasas causan la maduración cervical y degradan las membranas corioamnióticas causando su ruptura .,
las prostaglandinas producidas en el amnión normalmente son inactivadas por la prostaglandina deshidrogenasa liberada por el tejido coriónico, evitando así que las prostaglandinas lleguen al miometrio y causen contracciones uterinas . La infección del corión inhibe la actividad de la prostaglandina deshidrogenasa, permitiendo así que las prostaglandinas lleguen al miometrio y causen contracciones prematuras .
en embarazos humanos afectados por corioamnionitis, FIRS aumenta la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) tanto del hipotálamo fetal como de la placenta ., El aumento de la CRH hace que las glándulas suprarrenales fetales aumenten la producción de cortisol, lo que estimula la síntesis de prostaglandinas placentarias y la contractilidad miometrial . Sin embargo, en estudios que utilizaron un modelo ovino de corioamnionitis histológica que muestra muchas características de la condición humana, Nitsos et al. mostró que los aumentos en los niveles fetales de cortisol son mínimos y es poco probable que impacten en el desarrollo fetal.
1.6., La corioamnionitis afecta a múltiples sistemas orgánicos
La corioamnionitis, junto con los abetos Asociados, es un antecedente de parto prematuro y un importante contribuyente a la morbilidad neonatal . Las consecuencias de la inflamación intrauterina en los sistemas cardiopulmonar, cerebral y renal fetal y neonatal se describen en las siguientes secciones.
1.6.1. Corazón
La evidencia de seres humanos y modelos experimentales de corioamnionitis sugieren que la inflamación intrauterina resulta en una función cardíaca fetal anormal., EN HUMANOS, La inflamación intrauterina se ha asociado con un aumento de la compliance/dilatación ventricular izquierda; esto se cree que es un mecanismo compensatorio para mantener el gasto ventricular izquierdo y se observa comúnmente en pacientes adultos que experimentan sepsis . Los neonatos humanos nacidos después de la exposición a inflamación/infección intrauterina muestran una reducción de la presión arterial media y diastólica, efectos que pueden contribuir al aumento de la incidencia de leucomalacia periventricular y parálisis cerebral en neonatos expuestos a corioamnionitis intrauterina .,
estas observaciones clínicas están respaldadas por estudios en animales que han demostrado velocidades reducidas del flujo sanguíneo de la aorta descendente en ratas fetales después de la administración intracervical de LPS a madres gestantes . En ratones fetales, la exposición intra-amniótica a LPS causó inflamación y deterioro de la contractilidad y relajación del tejido miocárdico . También se ha observado un aumento de la postcarga cardíaca y una reducción del gasto cardíaco en ratones fetales después de la administración materna de LPS . Abdulkadir et al., se demostró que la corioamnionitis inducida por la exposición intracervical a LPS causó una reducción de la frecuencia cardíaca en crías de rata recién nacidas. Estudios in vitro han demostrado que el tratamiento de cardiomiocitos inmaduros con LPS durante 72 horas estimuló la producción de moléculas inflamatorias dentro de los cardiomiocitos y causó la pérdida de cardiomiocitos que fue reversible con la inhibición de NF-kB . En conjunto, estos estudios indican que la exposición a la inflamación en el útero no solo afecta la función cardíaca, sino que también puede afectar el desarrollo del miocardio, con posibles consecuencias perjudiciales a largo plazo., Dada la evidencia de estudios en humanos y animales, se justifica la investigación de las consecuencias cardiovasculares a largo plazo de la exposición a la inflamación intrauterina.
1.6.2. Pulmones
en 1996, Watterberg et al. demostró que los lactantes expuestos a corioamnionitis tenían un menor riesgo de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y un mayor riesgo de displasia broncopulmonar (DBP). El SDR es causado principalmente por la falta de surfactante pulmonar y su incidencia está inversamente asociada con la edad gestacional en el momento del parto ., Se caracteriza por taquipnea, retracción de la pared torácica, cianosis y una apariencia de vidrio esmerilado del tórax en la radiografía .
BPD se define como la necesidad de oxígeno suplementario más allá de un mes de edad postnatal y se observa más comúnmente en bebés extremadamente prematuros . La displasia broncopulmonar se caracteriza por un deterioro de la vascularización y la alveolarización del pulmón en desarrollo, por lo que se interrumpe la angiogénesis microvascular pulmonar y los alvéolos son menos numerosos y de mayor tamaño ., Un aumento del riesgo de displasia broncopulmonar en neonatos prematuros expuestos a corioamnionitis puede estar mediado por otros acontecimientos postnatales, como la ventilación mecánica y la exposición al oxígeno .
desde la descripción inicial de Watterberg et al. , se han acumulado datos clínicos que demuestran que la relación entre corioamnionitis, SDR y DBP es más compleja de lo descrito inicialmente. Been et al., demostró que los lactantes diagnosticados con corioamnionitis y FIRS tenían un mayor riesgo de desarrollar RDS y fueron menos sensibles al tratamiento con surfactantes en comparación con los lactantes diagnosticados con corioamnionitis pero sin FIRS. En contraste, los bebés diagnosticados con corioamnionitis pero sin FIRS acompañantes tuvieron un SDR menos grave que los bebés que no estuvieron expuestos a corioamnionitis., Estudios recientes han sido incapaces de demostrar una asociación independiente entre la corioamnionitis y el desarrollo de DBP en recién nacidos prematuros , probablemente debido a la compleja variedad de estímulos inflamatorios prenatales y su interacción con el manejo ventilatorio de neonatos .
Los estudios en animales indican claramente que el desarrollo pulmonar fetal se ve alterado por la inflamación intrauterina. En ratas, la administración intra-amniótica de citocinas inflamatorias tales como IL-6 E IL-8 aumenta la expresión del ARN mensajero para las proteínas tensioactivas (SP) A, B, y C En el pulmón fetal ., Se cree que el aumento en la producción de proteínas surfactantes está asociado con un aumento en las células epiteliales alveolares tipo 2 porque los estudios in vivo e in vitro de ratones fetales muestran que la exposición intra-amniótica a LPS aumenta el número de células epiteliales alveolares tipo 2 . Se han realizado observaciones consistentes en conejos y ovejas en las que la inyección intra-amniótica o intratraqueal de IL-1α o LPS dio lugar a un aumento de la expresión del ARNm de SP-A y-B en los pulmones fetales ., Recientemente hemos demostrado que la respuesta pulmonar fetal a la inflamación intrauterina está mediada, al menos en parte, por prostaglandinas .
en ovejas, la inflamación intrauterina causa inflamación pulmonar con aumento de los niveles de ARNm de citocinas inflamatorias IL-1β, IL-6 E IL-8 y quimiocinas IP-10 y MIG dentro de las 24 horas ., La expresión reducida de marcadores microvasculares (factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), receptor 2 de VEGF, óxido nítrico sintasa endotelial (Enos), receptor de proteína quinasa tirosina (Tie-2) y molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias (PECAM)) se produce entre 1 y 4 días después de la exposición a LPS .
Las alteraciones inducidas por la inflamación en el desarrollo vascular pulmonar fetal incluyen hipertrofia del músculo liso y deposición de colágeno en la capa adventicia de las arteriolas de resistencia pulmonar ., Recientemente hemos observado que estas alteraciones de la vasculatura pulmonar se asocian con un aumento de la resistencia vascular pulmonar y la consiguiente reducción del flujo sanguíneo pulmonar en el feto a los 2 y 4 días, respectivamente, después de la exposición al LPS intra-amniótico .
la remodelación estructural del espacio aéreo se produce 7 días después de la inyección intra-amniótica de LPS en ovejas, lo que resulta en la presencia de menos y más grandes alvéolos (disminución del 20% en el número alveolar y aumento del 30% en el volumen alveolar), y el adelgazamiento de la capa epitelial alveolar .,
una de las consecuencias postnatales del remodelado vascular de los pulmones fetales inducido por la inflamación es la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPN). Esta condición se caracteriza por una mayor resistencia al flujo sanguíneo pulmonar y derivación de derecha a izquierda a través del foramen oval (FO) y el conducto arterioso (DA), lo que resulta en una disminución del gasto ventricular izquierdo . La PPHN aumenta el riesgo de displasia broncopulmonar e hipoxemia, pero también aumenta por la displasia broncopulmonar ., Los corderos prematuros expuestos a una sola inyección de LPS intra-amniótico 7 días antes del parto mostraron un aumento de la resistencia vascular pulmonar y derivación de la sangre de derecha a izquierda a través del DA dentro de los 30 minutos después del parto . La exposición a LPS 2 ó 4 días antes del parto no tiene efectos tan profundos sobre la hemodinámica pulmonar de los corderos prematuros, lo que sugiere que en ese momento no se había producido la totalidad del remodelado vascular ., Teniendo en cuenta el remodelado vascular pulmonar y alveolar demostrado en corderos fetales expuestos a LPS intra-amniótico , un vínculo causal entre la corioamnionitis, la DBP y la HPP se hace cada vez más evidente.
1.6.3. Cerebro
en los bebés prematuros, el daño cerebral perinatal es una causa importante de retraso en el desarrollo y deficiencias neurológicas de por vida, como retraso mental, parálisis cerebral y déficits de aprendizaje y comportamiento . En los Estados Unidos, los costos estimados de por vida para las personas nacidas con retraso mental son de 5 51.2 mil millones y for 11.5 mil millones para las personas nacidas con parálisis cerebral ., Existe una sólida evidencia epidemiológica que vincula la lesión cerebral perinatal, en particular la parálisis cerebral, la leucomalacia periventricular y la hemorragia intraventricular, con la inflamación intrauterina . Se ha demostrado que la exposición a corioamnionitis histológica combinada con alteración de la perfusión placentaria aumenta el riesgo de resultados neurológicos y neurocognitivos deficientes a los 2 años de edad corregida en niños nacidos muy prematuros . Observaciones similares se hicieron a los 8 años de edad en niños expuestos a corioamnionitis histológica grave ., La corioamnionitis histológica también se asocia con una mayor incidencia de retraso del habla y pérdida de audición a los 18 meses de edad corregida en bebés nacidos muy prematuros . Además, la corioamnionitis histológica causada por infección bacteriana y viral se ha asociado con un mayor riesgo de trastornos del espectro autista y esquizofrenia . Un trabajo reciente sugiere que la inflamación persistente es responsable de las anomalías fenotípicas observadas en el autismo, mientras que un proceso inflamatorio latente en el útero parece responsable de las anomalías cerebrales y conductuales específicas de la esquizofrenia .,
varios estudios clínicos han identificado posibles mecanismos de asociación entre la corioamnionitis y los resultados neurológicos adversos. Un efecto directo de la activación inmune es demostrado por estudios que muestran que la inflamación intrauterina está relacionada con la lesión difusa de la sustancia blanca en el cerebro de neonatos prematuros, debido a la activación de una cascada inflamatoria sistémica .
La corioamnionitis se ha asociado con deterioro de la función cardíaca fetal y neonatal , lo que puede comprometer el flujo sanguíneo cerebral., Se han demostrado presiones sanguíneas más bajas y concentraciones más altas de mediadores inflamatorios en la circulación sistémica en lactantes de muy bajo peso al nacer expuestos a corioamnionitis . Yanowitz et al. se demostró que el suministro de oxígeno cerebral se altera en bebés prematuros expuestos a corioamnionitis. Estas observaciones sugieren que el flujo sanguíneo cerebral y / o la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral están deteriorados en bebés nacidos después de la exposición a corioamnionitis.,
la autorregulación cerebral deteriorada se considera uno de los principales contribuyentes a la lesión cerebral en el neonato pretérmino y se ha demostrado previamente en bebés prematuros durante las primeras 120 horas después del nacimiento . La autorregulación cerebral deteriorada puede ser más prevalente en neonatos nacidos después de la exposición a la inflamación intrauterina; sin embargo, hay datos limitados que apoyan directamente esta afirmación.
Los datos de experimentos con animales son consistentes con los estudios en humanos en mostrar los efectos de la inflamación intrauterina en el cerebro en desarrollo., Las crías de conejo expuestas a una única inyección intra-amniótica de E. coli mostraron lesiones periventriculares documentadas en forma de cariorrexis (fragmentación nuclear) de células gliales y densidad reducida y desorganización de la materia blanca . En ovejas fetales, la administración crónica de LPS intra-amnióticos derivados de E. coli resultó en daño a la materia blanca subcortical en forma de astrocitosis y una reducción en el número de oligodendrocitos . La administración intravenosa de LPS a corderos fetales causó daño difuso y PVL focal en la sustancia blanca ., En las crías de ratas preñadas expuestas a una única inyección intraperitoneal de LPS, se observó una disminución de la mielinización, posiblemente debido a la reducción del número y/o la función de los oligodendrocitos .
experimentos recientes que examinan el efecto de la inflamación intrauterina sobre la hemodinámica cerebral han demostrado que dentro de los 15 minutos después del parto, el flujo sanguíneo arterial carotídeo y la presión aumentan en corderos prematuros 2 días después de la exposición a LPS . Además, la presión arterial carotídea se mostró aumentada 1 hora después del parto prematuro de los corderos 7 días después de la exposición al LPS ., Tales alteraciones en la hemodinámica cerebral pueden aumentar la susceptibilidad a la lesión cerebral en el neonato prematuro.
hemos demostrado un aumento en la expresión de ARNm de citoquinas inflamatorias en la sustancia blanca periventricular y subcortical y daño vascular periventricular y hemorragia, 48 a 96 horas después de la exposición a LPS intra-amniótico , y aumento de la perfusión cerebral después de 4 y 5 días en ovejas fetales pretérmino ., Este hallazgo es consistente con la observación de que el DO2 cerebral está aumentado en ovejas fetales pretérmino expuestas a LPS intra-amnióticos, lo que indica un aumento de la demanda metabólica cerebral antes del nacimiento .
las citocinas inflamatorias liberadas durante el curso de la inflamación intrauterina se han sugerido como una posible causa de lesión cerebral observada en estudios en animales ., Los mecanismos potenciales de la lesión cerebral inducida por citoquinas inflamatorias incluyen los siguientes: (1)un efecto directo sobre la vasculatura cerebral que causa hipoperfusión cerebral e isquemia , (2)activación de los coaguladores sanguíneos que resulta en trombosis capilar y necrosis de la sustancia blanca ,(3) activación de la microglia, causando un efecto tóxico directo sobre oligodendrocitos y mielina a través de la producción microglial de citoquinas proinfamatorias, pérdida neuronal y alteración de la guía neuronal ., La activación Microglial también genera radicales libres que causan la muerte de oligodendrocitos inmaduros, (4) aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, permitiendo el paso directo de productos microbianos y citocinas al tejido cerebral .
1.6.4. Retina
evidencia reciente sugiere una asociación entre corioamnionitis y retinopatía del prematuro (ROP). Se han demostrado tasas más altas de retinopatía del prematuro en niños nacidos de madres con corioamnionitis histológica y clínica en comparación con madres sin corioamnionitis ., La corioamnionitis y el síndrome de respuesta inflamatoria fetal que la acompaña pueden aumentar el riesgo de retinopatía del prematuro al sensibilizar directamente a la retina en desarrollo a los cambios inducidos por el oxígeno en la disponibilidad de VEGF y el posterior desarrollo vascular y/o al causar hipotensión sistémica que resulta en hipoperfusión/isquemia retiniana . Los acontecimientos hipóxicos frecuentes e intermitentes se asocian con retinopatía del prematuro grave . Estos datos clínicos indican la necesidad de realizar estudios experimentales para dilucidar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al aumento del riesgo de retinopatía del prematuro en lactantes expuestos a corioamnionitis.
1.6.5., Riñones
los datos clínicos que demuestran un efecto de la corioamnionitis en el riñón en desarrollo son limitados. En un estudio de mujeres con ruptura prematura de membranas pretérmino, el FIRS se asoció con oligohidramnios . Dado que la producción de orina fetal es un componente importante del volumen de líquido amniótico, esto sugiere una reducción en la función renal fetal, tal vez como consecuencia de la redistribución del flujo sanguíneo fuera de los riñones fetales . Se han realizado observaciones similares en pacientes adultos que sufren de septicemia, donde se cree que la oliguria es una manifestación de inflamación renal ., La corioamnionitis se ha asociado con anomalías renales y electrolíticas en neonatos prematuros tratados con indometacina, lo que sugiere que la corioamnionitis puede afectar negativamente al desarrollo renal .
La evidencia Experimental de nuestro laboratorio ha demostrado que las ovejas fetales pretérmino expuestas a inflamación intrauterina tienen una reducción en el número de nefronas de ~20% ., Esto puede predisponer al recién nacido prematuro expuesto a corioamnionitis a un deterioro de la función renal durante el período neonatal y un aumento del riesgo de hipertensión y disfunción renal en etapas posteriores de la vida, de acuerdo con la hipótesis del Brenner . En este momento, los efectos de la inflamación intrauterina sobre el desarrollo y la función renal y cómo conduce a una reducción en el número de nefronas formadas en el riñón son en gran medida desconocidos., Se requieren más estudios para determinar los mecanismos subyacentes a la reducción inducida por la inflamación en el número de nefronas y el alcance de las consecuencias renales y cardiovasculares En el neonato y el adulto.
2. Resumen
los datos clínicos, epidemiológicos y experimentales disponibles indican que la corioamnionitis juega un papel importante en la predisposición del bebé prematuro a la enfermedad de múltiples órganos., Se requiere más investigación para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes a los cambios en el desarrollo y la función de los sistemas cardiorrespiratorio, nervioso central, visual y renal pretérmino. La mejora de la detección prenatal de la corioamnionitis y la identificación de estrategias de tratamiento eficaces para los bebés prematuros expuestos a la inflamación intrauterina probablemente proporcionarán un mejor pronóstico para los bebés en riesgo de enfermedad de múltiples órganos como resultado de la exposición a la inflamación antes del nacimiento.,
agradecimientos
los autores agradecen el apoyo financiero del Consejo Nacional de salud e Investigación Médica y el programa de apoyo a la infraestructura operativa del Gobierno de Victoria.