los niveles elevados de ceruloplasmina sérica se asocian con una mayor impulsividad en personas con enfermedad de Parkinson
resumen
antecedentes. Se ha informado de un aumento de la impulsividad en un subconjunto de personas con enfermedad de Parkinson (PwP) y se considera un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos de control de impulsos (ICDs). Sin embargo, en la actualidad, no hay marcadores bioquímicos reconocidos de impulsividad aumentada. Objetivo. Determinar si la ceruloplasmina, un marcador sérico involucrado en la regulación de la homeostasis del hierro y el cobre, está asociada con la impulsividad del rasgo en la PPW. Método., El estudio midió la ceruloplasmina sérica y la impulsividad utilizando la escala de impulsividad de Barratt (BIS-11) en una cohorte Australiana de 214 PPP. Se utilizaron modelos lineales generales multivariados (GLM) para identificar si los niveles séricos más altos de ceruloplasmina (>percentil 75) eran significativamente predictivos de las puntuaciones BIS-11. Resultado. La ceruloplasmina sérica fue más alta en mujeres con DP () y se asoció con MDS-UPDRS III, Hoehn y Yahr, y scores ACE-R ()., Al corregir las covariables, las concentraciones séricas más altas de ceruloplasmina se asociaron con los dominios de impulsividad no planificante de 2o orden y de impulsividad de autocontrol de 1o orden y complejidad cognitiva. Conclusion. Los niveles séricos más altos de ceruloplasmina se asocian de forma independiente con una mayor impulsividad no planificante en la PPW. Por lo tanto, los niveles séricos de ceruloplasmina pueden tener utilidad clínica como marcador de impulsividad aumentada en la EP.
1., Introducción
los comportamientos impulsivos en personas con enfermedad de Parkinson (EP) han atraído un reconocimiento creciente como una manifestación neuropsiquiátrica pesada de la EP. Se sabe que la impulsividad es una construcción multidimensional por naturaleza, probablemente debido a la complejidad de las construcciones de la personalidad . Anteriormente, se ha demostrado que PwP exhibe comportamientos más impulsivos, a veces denominados impulsividad aumentada. También se ha encontrado que el PwP funciona mal en una serie de medidas de inhibición de la respuesta , que es un elemento integral de la impulsividad., Identificado en un subconjunto de PwP, el aumento de la impulsividad representa un factor de riesgo para una variedad de trastornos de control de impulsos (Dai) . Se cree que varios Dai son el resultado de terapias dopaminérgicas administradas principalmente para aliviar los déficits motores de la EP, como los agonistas dopaminérgicos (DAs) . A pesar de la fuerte asociación entre la impulsividad y los Dai , el pop puede manifestar una mayor impulsividad incluso en ausencia de un dai . Estas observaciones representan impulsividad en la PPW en un espectro de gravedad e introducen un factor de posible deterioro a través del curso de la enfermedad., PwP mostrará a menudo síntomas de la desinhibición cognoscitiva y motora leve, manifestándose en última instancia como un ICD patológico en un cierto plazo .
mientras que varios estudios se han centrado en Identificar Factores de riesgo demográficos para la aparición de impulsividad y Dai en la EP , hasta la fecha ninguno ha investigado los marcadores séricos como factores predictivos o asociados de impulsividad en la EP., Investigaciones previas han sugerido una relación entre la EP y los niveles séricos de ceruloplasmina, una enzima ferroxidasa multicopper necesaria para el flujo celular de hierro del sistema nervioso central (SNC) , pero no ha investigado la relación con la impulsividad. En un estudio en el que se utilizaron imágenes de fase ponderadas por susceptibilidad a resonancia magnética, se encontró una estrecha correlación entre el contenido de hierro nigral y los niveles séricos de ceruloplasmina, con sujetos de EP con niveles séricos reducidos de ceruloplasmina que tenían un contenido de hierro significativamente más alto que aquellos con niveles normales de ceruloplasmina y controles sanos ., Por lo tanto, los niveles bajos de ceruloplasmina pueden estar asociados con un aumento de la deposición cerebral de hierro en la EP, aunque no está claro si esto juega un papel en el agravamiento del proceso neurodegenerativo. Por el contrario, los niveles elevados de ceruloplasmina se han asociado con una serie de trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), en los que también pueden ocurrir comportamientos impulsivos ., Además, también se han notificado síntomas de psicosis y comportamiento similar a la esquizofrenia en casos seleccionados con aceruloplasminemia, una condición caracterizada por una ausencia completa de ceruloplasmina funcional . Aunque no está claro si existe una relación causal entre los niveles de ceruloplasmina y los trastornos psiquiátricos, se cree que la disfunción de la ceruloplasmina altera la homeostasis del cobre . Esta alteración puede contribuir a la desregulación de la dopamina, una característica destacada de estos trastornos psiquiátricos y comportamientos impulsivos ., Se desconoce si los niveles de ceruloplasmina tienen un efecto sobre la progresión del deterioro cognitivo.
a la luz de la relación entre la ceruloplasmina, la EP y los trastornos psiquiátricos asociados a la desregulación dopaminérgica, el presente estudio tuvo como objetivo determinar si había una asociación entre los niveles séricos de ceruloplasmina y la impulsividad. La impulsividad y los comportamientos impulsivos se evaluaron en una cohorte de PwP utilizando la escala de impulsividad de Barratt 11 (BIS-11), que ha sido ampliamente utilizada y validada en la EP .
2. Métodos
2.1., Participantes
un total de 214 personas con EP idiopática (ENI) fueron reclutadas secuencialmente de tres clínicas de trastornos del movimiento en toda Australia, como parte del Registro Australiano de la enfermedad de Parkinson (APDR). Todos eran ambulantes e independientes con actividades de la vida diaria, y ninguno tenía ningún otro trastorno neurológico o psiquiátrico. Además, los individuos con cualquier condición inflamatoria activa pudieron ser determinados por análisis de sangre estándar y podrían ser excluidos., Todos los participantes fueron examinados y evaluados cognitivamente por un neurólogo de trastorno del movimiento antes de su inclusión en el estudio para verificar el diagnóstico de acuerdo con los criterios del Banco de cerebros del Reino Unido para ENI . El estudio fue aprobado por el Comité de Ética e investigación humana del Hospital Sir Charles Gairdner (número de aprobación 2006/073), y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes, de acuerdo con las directrices del Consejo Nacional de salud e Investigación Médica de Australia.
2.2., Las evaluaciones clínicas
los síntomas motores y la gravedad de la enfermedad se evaluaron en el estado» ON » utilizando la escala de clasificación unificada de la enfermedad de Parkinson del SMD (MDS-UPDRS) Parte III y la escala de Hoehn y Yahr . Además, cada participante fue evaluado por un psicólogo clínico y completó un conjunto de evaluaciones neuropsicológicas. La cognición se evaluó utilizando el examen cognitivo Revisado de Addenbrooke (ACE-R), como se describió anteriormente, una prueba de cognición sensible que se puede aplicar de manera eficiente en un entorno clínico o de investigación ., Se observó si los pacientes estaban tomando levodopa y/o agonistas dopaminérgicos. Se registraron la clase de medicamentos para la PD (carbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entacapona, selegilina y Rasagilina) y la dosis; todos los medicamentos para la PD se convirtieron a una dosis diaria equivalente total de levodopa (LEDD). Los participantes que tomaron agonistas dopaminérgicos D2 (pramipexol, rotigotina o apomorfina) fueron registrados y considerados como una covariable debido a su asociación conocida con el riesgo de Dai.
2.3., Evaluación de la impulsividad
se empleó el BIS-11 como cuestionario de autoinforme validado para el cribado de la impulsividad . El BIS-11 consta de 30 preguntas puntuadas en una escala de cuatro puntos, con cada ítem correspondiente a uno de los tres dominios de 2o orden BIS-11. Las puntuaciones globales del BIS-11 se calcularon como la suma de estas 30 puntuaciones (obteniendo una puntuación total de 120), siendo las puntuaciones más altas las que indicaban una mayor impulsividad. Se utilizó la suma de los dominios de 2do orden BIS-11 atencional, motor y no planificación para calcular las puntuaciones de los participantes en los dominios de 2do orden BIS-11., Los puntajes de atención BIS-11 de 2o orden se obtuvieron de un máximo de 32, y los puntajes motor y no planificador se obtuvieron de un máximo de 44.
2.4. Recolección de sangre y análisis sérico
se recolectaron muestras de sangre en ayunas de los participantes antes de las evaluaciones clínicas. Para la recolección de sangre, se tomaron 10 ml de sangre completa por venopunción de vena cubital mediana y se almacenaron en un BD EDTA vacutainer ® estándar (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Las concentraciones séricas de ceruloplasmina se cuantificaron utilizando ensayos de determinación inmunoturbidimétrica estandarizados por los servicios de patología del Estado, todos los cuales están registrados en la Asociación Nacional de Autoridades de pruebas (NATA) para pruebas médicas.
2.5. Análisis de datos
los datos recopilados se analizaron utilizando IBM-SPSS (V.26, IBM Corporation). Se empleó un valor nominal significativo ≤0,05 para todas las pruebas estadísticas. Las Variables se describieron utilizando la media y la desviación estándar (entre paréntesis, de) o la frecuencia y el porcentaje (entre paréntesis,%), según correspondiera., La normalidad se evaluó mediante la prueba de Shapiro–Wilk, con las características clínicas posteriores analizadas con muestras independientes T-Test, U de Mann–Whitney o chi-cuadrado, según el caso. Los niveles sanguíneos de ceruloplasmina se dicotomizaron en grupos normales (percentil 0-75) y altos (>percentil 75). Como medidas de los resultados de los participantes se utilizaron las puntuaciones BIS-11 de 2º orden y 1º orden. Cuando fue apropiado, se realizó un análisis univariado o prueba U de Mann-Whitney para identificar diferencias entre los grupos de ceruloplasmina., Para las diferencias medias se calcularon las es de Cohen, con un ES de 0,20 considerado pequeño, 0,50 mediano y 0,80 grande. Se realizaron modelos lineales generalizados (GLM) para analizar la relación entre la ceruloplasmina sérica y la impulsividad, con modelos corregidos que controlaban las variables de confusión. Las puntuaciones totales BIS-11 y las puntuaciones del dominio de 1er y 2do orden BIS-11 se consideraron medidas de desenlace separadas. Se examinaron parcelas residuales para todos los modelos y no se observaron violaciones.
3. Resultados
3.1., Los niveles de ceruloplasmina sérica y las características clínicas de la cohorte de EP
Las evaluaciones clínicas, la información demográfica, los medicamentos, la función motora y cognitiva se presentan en la tabla 1. La cohorte fue predominantemente del sexo masculino, con una edad promedio en el momento de la evaluación de 64,4 años y una duración de la enfermedad de 8,9 años. En el momento de la evaluación, 46,3% de los individuos estaban tomando DAs y tenían un promedio de dle de 884,93 mg/día. En general, la cohorte presentó una puntuación media motora total (MDS-UPDRS III) de 19,81 (±14,03), un promedio de 1,69 (±0).,96) en la escala h&y, y una media de ACE-R de 88,55 (±10,57) (Tabla 1). Los niveles séricos de ceruloplasmina oscilaron entre 0,10 g/L y 0,49 g / L; Las mujeres mostraron una mayor variabilidad de distribución que los hombres. Además, los niveles medios fueron significativamente más altos en las mujeres (0,29 ± 0,07) que en los hombres (0,24 ± 0,05; ). Para el análisis posterior, los niveles de ceruloplasmina se dicotomizaron en grupos normales (percentil 0-75) y altos (>percentil 75).
3.2., La impulsividad no planificante se asocia a niveles elevados de ceruloplasmina
Los análisis de las relaciones entre los niveles de ceruloplasmina y la impulsividad incluyeron, por consiguiente, covariables identificadas en la Tabla 3. Los pacientes con ceruloplasmina alta tenían ítems significativamente más altos de impulsividad de 2o orden no planificada () y de autocontrol de 1o orden relacionado () y complejidad cognitiva () del BIS-11 (Tabla 3). En los modelos de corrección de covariables, se mantuvieron diferencias significativas en la no planificación de 2do orden (), la complejidad cognitiva de 1er orden () y el autocontrol de 1er orden ()., Por lo tanto, esas diferencias eran independientes del género y de otras variables de confusión. No se identificaron asociaciones significativas entre los niveles de ceruloplasmina y los dominios de impulsividad atencional o motora (Tabla 3). Las puntuaciones BIS-11 totales fueron mayores en el grupo de ceruloplasmina alta, pero no alcanzaron significación estadística.
4. Discusión
los comportamientos impulsivos están bien reconocidos en un subconjunto de PCP y se cree que subyacen al desarrollo de Dai más generalizados , que pueden manifestarse como ludopatía, hipersexualidad y otros comportamientos ., Si bien se han desarrollado guías clínicas y escalas para la identificación y el diagnóstico de los Dai , la impulsividad subclínica en la PPW está mucho menos definida y es difícil de identificar y categorizar. Además, la identificación del aumento de la impulsividad se basa en gran medida en el auto-informe, con los pacientes a menudo son reacios a informar comportamientos impulsivos debido a la vergüenza y, a menudo, desconocen su existencia., Como tal, la identificación de un marcador sérico serviría como una herramienta clínica útil para identificar objetivamente a los individuos que tienen un mayor riesgo de desarrollar Dai, particularmente aquellos que están siendo tratados con un DA. Aquí, mostramos que los niveles altos de ceruloplasmina sérica están significativamente relacionados con la impulsividad elevada no planificante en la ppp, lo que sugiere que la ceruloplasmina sérica puede servir como un marcador conveniente para la impulsividad en la DP.,
sintetizada en el hígado, la ceruloplasmina participa en el transporte de cobre en plasma y también se cree que es una enzima ferroxidasa, metabolizando el hierro ferroso altamente tóxico en su forma férrica no tóxica . Dentro del SNC, la ceruloplasmina se expresa en la superficie de los astrocitos y es integral en la movilización y eflujo de hierro en Estados normales y saludables, previniendo la acumulación de hierro ferroso tóxico dentro del cerebro . Se ha notificado que la ceruloplasmina sérica se reduce en la PPP en comparación con los sujetos de control sanos, aunque la evidencia es algo inconsistente., Esta reducción de ceruloplasmina puede reflejar alteraciones en la actividad ferroxidasa de ceruloplasmina, que se postula para promover una acumulación de hierro tóxico dentro de la sustancia negra de PwP, y a su vez, acelerar el proceso neurodegenerativo . Sin embargo, otros estudios han reportado que la ceruloplasmina elevada es una característica comúnmente asociada con condiciones inflamatorias e inflamación crónica de bajo grado, con su síntesis inducida por citocinas inflamatorias y lipopolisacáridos ., Dicha literatura se alinea con la noción cada vez más aceptada de que la neuroinflamación crónica juega un papel central en la fisiopatología de la EP .
se ha notificado un aumento de la ceruloplasmina sérica en pacientes con trastornos psiquiátricos, especialmente esquizofrenia y TOC . Una presentación común dentro de estos trastornos neuropsiquiátricos es la impulsividad . Varios estudios han revelado que los pacientes con esquizofrenia reportan niveles más altos de impulsividad , según lo evaluado por el BIS-11 y las tareas de descuento de señal de parada y retraso ., Aunque los hallazgos con respecto a si la impulsividad subyace al TOC son discrepantes, algunos estudios han informado que los pacientes con TOC también puntúan más alto en las medidas de impulsividad autoinformadas, incluido el BIS-11 . Por lo tanto, no es sorprendente que el aumento de ceruloplasmina se asociara con una mayor impulsividad en la presente cohorte de EP.
Cuando se analizaron los diferentes dominios de impulsividad para una asociación con los niveles de ceruloplasmina, el análisis GLM reveló una relación significativa entre los niveles séricos de ceruloplasmina y los dominios de 1er y 2do orden BIS-11 pertenecientes a la impulsividad no planificante., La impulsividad no planificadora se refiere a la falta de planificación futura y consideración de las consecuencias a largo plazo asociadas con las opciones alternativas y se refleja en un sesgo hacia la orientación presente . En general, la impulsividad no planificada elevada se asocia con una anticipación de recompensa embotada y una tolerancia reducida para las recompensas retrasadas («descuento de retraso aumentado») . Los sujetos que muestran impulsividad no planificadora pueden favorecer recompensas inmediatas, a menudo monetarias, y como tal, la impulsividad no planificadora se ha asociado con problemas de juego ., Una tendencia similar se ha mostrado en PwP con juego patológico, que también puntúa más en medidas de impulsividad no planificadora que PwP sin juego patológico . Por lo tanto, la ceruloplasmina sérica puede servir como un marcador específico de impulsividad no planificante en la PPW y puede ayudar en la identificación de comportamientos asociados con el procesamiento de recompensa aberrante. Es importante destacar que, por lo tanto, puede señalar comportamientos dañinos como el juego patológico, que es una de las formas más generalizadas de DAI en PwP .,
se requiere más investigación para elucidar un mecanismo potencial que puede ser la base de la relación entre la ceruloplasmina y la impulsividad en la EP. Sin embargo, Suponemos que la ceruloplasmina puede interferir en la regulación fisiológica de la dopamina, de manera similar a la observada en pacientes esquizofrénicos, resultando en la generación de un estado hiperdopaminérgico. De hecho, la disfunción de la dopamina parece desempeñar un papel central en el desarrollo de la impulsividad en la EP ., Por ejemplo, los estudios PET en un subconjunto de PwP que exhiben comportamientos impulsivo-compulsivos han demostrado que hay supersensibilidad a la dopamina en áreas mesolímbicas, acompañada de un aumento en la densidad del receptor de dopamina . Sin embargo, cabe señalar que estas neuroadaptaciones podrían ser secundarias a la administración a largo plazo de medicamentos dopaminérgicos como DAs y levodopa . Sin embargo, la LEDD no se asoció con medidas de impulsividad en la cohorte actual, lo que indica que la ceruloplasmina puede estar asociada con la impulsividad independientemente de los efectos de los medicamentos dopaminérgicos.
5., Limitaciones
se deben señalar algunas limitaciones del presente estudio. En primer lugar, al ser una medida validada del constructo de impulsividad, la naturaleza autorreportada del BIS-11 Puede introducir un grado de sesgo en las respuestas recogidas debido a que los pacientes tienden a proporcionar lo que consideran respuestas socialmente más deseables y están menos inclinados a admitir comportamientos impulsivos., Además, aunque la ausencia de un grupo control sano para los estudios neuropsicológicos puede considerarse una limitación, no desvirtúa el objetivo y el resultado primario de nuestro estudio, que fue determinar si había una asociación entre los niveles de ceruloplasmina sérica y las medidas de impulsividad en una cohorte de EP cuidadosamente estudiada. Finalmente, la elevación de la ceruloplasmina puede ser el resultado de condiciones infecciosas e inflamatorias; sin embargo, dicha información no fue recolectada en esta cohorte retrospectiva, ya que se consideró que estaba fuera del alcance de los objetivos., Si bien es una limitación, la asociación entre la impulsividad aumentada y la ceruloplasmina sérica aún permanece, independientemente de la causa de los niveles elevados de ceruloplasmina sérica.
6. Conclusión
hasta la fecha, este es el primer estudio que explora la relación entre los niveles séricos de ceruloplasmina y la impulsividad en la ppp. Nuestros hallazgos en esta cohorte de EP mostraron que los participantes con niveles altos de ceruloplasmina tenían puntajes de impulsividad más altos medidos en la escala BIS-11, específicamente en relación con la impulsividad no planificante, y no en los dominios de impulsividad motora o atencional., Aunque las mujeres presentaron niveles más altos de ceruloplasmina y predominaron en el grupo de ceruloplasmina alta, la asociación con la impulsividad fue independiente del sexo. La naturaleza de esta asociación sigue sin estar clara, pero se propone que los cambios en la homeostasis del hierro y el cobre y la regulación de la dopamina en los ganglios basales y el sistema límbico pueden desempeñar un papel. A la luz de estos hallazgos, se justifica una investigación adicional en otras cohortes de DP utilizando la escala BIS-11, así como medidas objetivas de impulsividad e inhibición de la respuesta.,
disponibilidad de los datos
los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el autor correspondiente, previa solicitud razonable.
conflictos de interés
los autores declaran que no existen conflictos de interés con respecto a la publicación de este artículo.
agradecimientos
El estudio fue financiado por una subvención / apoyo a la investigación del Centro Federal de Investigación Cooperativa para la Salud Mental, El Instituto Perron para la ciencia neurológica y traslacional, y la Universidad de Notre Dame Australia., Esta investigación se llevó a cabo mientras MCB recibía una beca de Investigación Médica Richard Walter Gibbon y una beca del Programa de capacitación en investigación del Gobierno Australiano en la Universidad de Australia Occidental.