metilglioxal – un Factor de riesgo potencial de la miel de Manuka en la curación de úlceras diabéticas
resumen
La miel ha sido considerada como un remedio en la curación de heridas desde la antigüedad. Sin embargo, hasta el momento, no hay suficientes ensayos aleatorizados robustos de apoyo y datos experimentales para aceptar completamente la miel como un producto médico eficaz en el cuidado de heridas. Se ha afirmado que la miel de Manuka tiene ventajas terapéuticas sobre otras mieles. Recientemente, se ha documentado que la pronunciada actividad antibacteriana de la miel de manuka se debe, al menos en parte, al metilglioxal reactivo (MG)., La concentración de MG en mieles de manuka es hasta 100 veces mayor que en mieles convencionales. MG es un potente agente de glicación de proteínas y un precursor importante de productos finales de glicación avanzada (AGEs). MG y AGEs juegan un papel en la patogénesis de la cicatrización de heridas diabéticas deterioradas y pueden modificar la estructura y función de las moléculas Diana. Este comentario describe la preocupación de que la MG en la miel de manuka puede retrasar la cicatrización de heridas en pacientes diabéticos. Se necesita una investigación más detallada para dilucidar completamente la participación de la miel/mg derivados en la curación de úlceras diabéticas., Abogamos por ensayos controlados aleatorios para determinar la eficacia y seguridad de la miel de manuka en esta población.
1. Introducción
la prevalencia de la diabetes está aumentando rápidamente en todo el mundo. La aparición de úlceras en el pie diabético es una complicación grave que afecta negativamente la calidad de vida de los pacientes. Entre las personas diagnosticadas con diabetes mellitus, la prevalencia de úlceras en los pies es del 4% al 10% . El tratamiento de las úlceras en los pies es prolongado e intensivo y está asociado con altos costos., Se han desarrollado varios enfoques para el tratamiento de las úlceras diabéticas, incluidas terapias tópicas para el cuidado de heridas.
Los productos terapéuticos actuales que se utilizan ampliamente en el cuidado de heridas, como la sulfadiazina de plata, el hidrogel, el hidrocoloide y los apósitos de alginato impregnados con plata, generalmente se aceptan como útiles para el control de infecciones bacterianas. El mayor uso de plata iónica en el cuidado de heridas ha creado cierta preocupación con respecto al desarrollo de resistencia bacteriana ., La resistencia a la plata ya se ha documentado en aislados bacterianos como Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium y Acinetobacter baumani .
con creciente frecuencia, la medicina moderna dirige la atención a los productos naturales con actividad antimicrobiana y su uso en la práctica clínica. Los principales argumentos para implementar productos naturales como la miel, el aloe vera o la curcumina son el bajo costo y la ausencia de riesgo de resistencia antimicrobiana en comparación con los productos convencionales para el cuidado de heridas., Además, algunas de las terapias naturales como la terapia de desbridamiento de gusanos y la terapia de fagos han sido reexaminadas recientemente por su potencial utilidad en el tratamiento de heridas que son difíciles de curar .
2. La miel como agente antimicrobiano tradicional
históricamente, la miel se ha utilizado en el tratamiento de un amplio espectro de heridas. Está bien documentado que la miel puede actuar como un agente antimicrobiano y antioxidante, así como un inmunomodulador con efectos pro y antiinflamatorios (Figura 1)., Investigaciones recientes se han concentrado en la actividad antimicrobiana de diferentes tipos de miel en lugar de su efecto en la cicatrización de heridas . Miel derivada de la fuente floral de Leptospermum spp. (manuka) se ha afirmado que tiene ventajas terapéuticas sobre otras mieles . Las mieles de Manuka exhiben una notable actividad antimicrobiana que no puede atribuirse al peróxido presente . Se ha documentado que la pronunciada actividad antibacteriana de la miel de manuka se origina directamente del metilglioxal (MG) que contiene ., La miel derivada de esta planta específica en Nueva Zelanda y Australia dio lugar a Medihoney-miel médica ampliamente utilizada. George y Cutting compararon la sensibilidad de 130 aislados clínicos con esta miel médica. Demostraron que la miel de manuka es eficaz contra una amplia gama de microorganismos, incluidas las cepas multirresistentes . En un estudio muy reciente se ha informado que la miel de manuka tiene actividad antimicrobiana contra aislados clínicos de Campylobacter spp. ., Junto con la MG, el peróxido de hidrógeno, los flavonoides y los ácidos aromáticos presentes en las mieles naturales también actúan como sustancias antimicrobianas.
Principales propiedades de la miel de manuka en el tratamiento de las úlceras diabéticas. La flecha negra representa la acción conocida, las flechas blancas representan mecanismos hipotéticos de acción. MG: metilglioxal; AGEs: productos finales de glicación avanzada; MRJP1: proteína principal de la jalea real 1.
3., Evidencia clínica para el uso de la miel en el manejo de Heridas Crónicas
los hallazgos de estudios en animales y de varios ensayos clínicos aleatorizados que involucraron a más de 2000 participantes han proporcionado evidencia convincente de que la miel puede acelerar la cicatrización de heridas . Por otro lado, la calidad de los ensayos reportados es variable y la evidencia hasta la fecha apoya la miel solo como un tratamiento de quemaduras superficiales y parciales de espesor leve a moderado . Los autores de una revisión sistemática reciente afirman que no hay evidencia suficiente para guiar la práctica clínica para otros tipos de heridas ., Jull y compañeros de trabajo establecieron que los apósitos impregnados de miel no mejoraron significativamente la curación de la úlcera venosa a las 12 semanas en comparación con el cuidado habitual . Además, estos apósitos no mejoraron significativamente el tiempo de curación, el cambio en el área de la úlcera, la incidencia de infección o la calidad de vida. Por otro lado, dos ensayos clínicos muy recientes sugieren que los tiempos de curación y la incidencia de infección después del tratamiento con miel se reducen en comparación con el tratamiento convencional, y los resultados son de importancia clínica ., La principal limitación de los dos ensayos anteriores es que el número de pacientes reclutados para su inclusión fue insuficiente para alcanzar la significación estadística.
la miel de Manuka es el tipo de miel que se estudia con mayor frecuencia en estudios controlados aleatorios. Seis ensayos (n = 701) reclutaron participantes con heridas crónicas, tres de los cuales reclutaron participantes con úlceras en las piernas . En los tres ensayos se utilizó aderezo de miel de manuka. Los participantes con antecedentes de diabetes fueron excluidos de dos ensayos ., Aunque los participantes diabéticos con úlceras venosas no fueron excluidos en el ensayo restante , no se examinó específicamente el efecto de la miel de manuka en el tratamiento de las úlceras en pacientes con diabetes.
la miel no manuka se comparó recientemente con el yodo povidona en el tratamiento de las úlceras del pie diabético tipo II de Wagner . La cicatrización de la úlcera no fue significativamente diferente en ambos grupos y los autores dedujeron que el apósito con miel representa una alternativa segura para el tratamiento de las úlceras del pie diabético., Además, Eddy y Gideonsen informaron de un caso en el que se aplicó miel común a las úlceras diabéticas del talón y el antepié del paciente para evitar la amputación de la pierna. El tejido de granulación apareció en 2 semanas y las úlceras sanaron en 6-12 meses.
el efecto de la miel diferente en la curación no se ha comparado in vivo ni en el modelo animal ni en el humano. Sería interesante comparar la eficacia de varios tipos de miel en ensayos clínicos controlados aleatorios que reclutan participantes con úlceras diabéticas., Se ha descrito que la miel forestal eslovaca tiene una actividad antibacteriana comparable a la miel de manuka contra patógenos nosocomiales y cutáneos in vitro .
4. Se han identificado concentraciones de metilglioxal en miel
MG y otros dicarbonilos en una serie de alimentos y bebidas, incluidos el vino , la cerveza , el pan , la soja y la miel . MG en mieles de manuka se deriva de la conversión no enzimática de dihidroxiacetona que se produce en altos niveles en el néctar . La miel de manuka recién producida contenía niveles bajos de MG (139-491 mg kg-1), pero durante el almacenamiento a 37°C su contenido aumentó., Los niveles de MG en mieles multi-florales son bajos, oscilando entre 0,4 y 5,4 mg kg-1 . En dos estudios, se notificaron niveles altos de MG en mieles de manuka que iban de 48 a 743 mg kg-1 y de 189 a 835 mg kg-1, respectivamente. Se ha sugerido que las concentraciones de MG por encima de 150 mg kg-1 son directamente responsables de las propiedades antibacterianas características de la miel de manuka .
5., Propiedades biológicas de MG y AGEs
los compuestos de 1,2-dicarbonilo, incluidos MG, glioxal y 3-desoxiglucosona, se generan de forma endógena por el metabolismo celular, la oxidación de la glucosa y la peroxidación lipídica o por la degradación de los carbohidratos en los alimentos y bebidas. Los dicarbonilos altamente reactivos atacan los residuos de lisina, arginina (Arg) y cisteína de proteínas de larga vida, como los colágenos, para formar edades irreversibles que causan cambios en la fisiopatología del colágeno que resultan en la interrupción de la remodelación normal de la matriz de colágeno .,
Las edades son moléculas complejas y heterogéneas que causan reticulación de proteínas, exhiben pardeamiento y generan fluorescencia . No se han identificado todas las edades y los mecanismos subyacentes a su formación siguen sin estar claros. Las edades ejercen sus acciones ya sea directamente o a través de un sistema receptor que incluye dos tipos de receptores de la edad de la superficie celular . Se ha encontrado que una gran parte de las edades y sus precursores en el cuerpo se derivan de fuentes exógenas .,
Las modificaciones inducidas por MG de los residuos de Arg en el colágeno podrían ser un factor clave en el deterioro de la degradación del colágeno que promueve la fibrosis en infecciones tisulares crónicas . Curiosamente, MG aumentó el peso molecular aparente del colágeno, lo que sugiere un aumento de la reticulación de colágeno . MG también cambia la estructura y función de muchas proteínas inmunológicas importantes y enzimas, y reduce la eficiencia de la respuesta de las células inmunitarias de la sangre periférica ., La administración de MG a ratas indujo cambios negativos graves en los vasos cutáneos, lo que sugiere una disminución de la perfusión periférica por una alteración de la microcirculación . Además, los autores observaron que las úlceras en ratas tratadas con MG no proporcionaron células migratorias activas de regiones periféricas.
El tratamiento de fibroblastos cutáneos humanos de paso temprano con 400 m de MG produce un envejecimiento acelerado y la aparición del fenotipo senescente .
6., El papel de MG y AGEs en el deterioro de la cicatrización de heridas diabéticas
el alcance del daño de MG en la diabetes es enorme, porque MG es capaz de formar aductos en proteínas, lipoproteínas y Adnas en cualquier sitio donde su concentración es alta. También se ha sugerido que la glicación MG podría ser un vínculo entre la diabetes y la susceptibilidad a la infección . El daño inmune inducido por MG podría proporcionar un vínculo entre la hiperglucemia y el riesgo de infección relacionada con la diabetes .,
Los datos de estudios experimentales recientes indican que no solo la MG, sino también las edades pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la cicatrización de heridas diabéticas deterioradas y podrían tener consecuencias separadas para la inmunidad . El aumento de la acumulación de edad, junto con la expresión de sus receptores, están asociados con la formación de lesiones ateromatosas diabéticas, desencadenando su desestabilización, deteriorando la neovascularización inducida por isquemia y la formación de circulación colateral, expandiendo la matriz extracelular del vaso e interrumpiendo la expresión de la óxido nitroso sintetasa endotelial .,
la acumulación de edades en la matriz extracelular causa un entrecruzamiento aberrante, lo que resulta en una disminución de la elasticidad de los vasos. También se ha demostrado que la migración de queratinocitos es inhibida por la acumulación de edades en condiciones de alta glucosa . En la diabetes, las edades pueden potenciar la actividad de los neutrófilos, con cambios en los comportamientos biológicos celulares que podrían ser una de las principales causas responsables de la inflamación crónica ., La respuesta inflamatoria sostenida ocurre después de la interacción de los AGEs con sus receptores y la liberación de mediadores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral α y la producción de metaloproteinasas de matriz destructiva que limitan el cierre de la herida . Además, Goova et al. han demostrado que el bloqueo de los receptores para las edades restaura la cicatrización de heridas deterioradas en ratones diabéticos.
7., Conclusión
varios ensayos clínicos aleatorios sugieren que la miel de grado médico promueve la cicatrización de heridas, pero la mayoría de ellos no han incluido pacientes diabéticos con úlceras crónicas en las piernas y casi tres cuartas partes de los ensayos clínicos se han centrado en el uso de miel para heridas agudas, en particular quemaduras. En general, la reparación del daño tisular en la enfermedad del pie diabético se acompaña de varios mecanismos fisiopatológicos., Dado que la miel de manuka contiene altos niveles de MG, especulamos que los pacientes con diabetes pueden estar en riesgo debido al efecto negativo directo de MG en las células y componentes de la herida o la formación indirecta de edades, lo que podría perjudicar el proceso de curación de la herida.
creemos que la miel es un apósito alternativo eficaz para el tratamiento de muchos tipos de heridas crónicas. Sin embargo, MG puede tener un efecto perjudicial sobre las úlceras diabéticas. Se necesita más investigación para dilucidar completamente el efecto de la MG derivada de la miel en el tratamiento de las úlceras diabéticas., Además, las mieles con niveles variables de MG deben someterse a ensayos clínicos comparativos aleatorizados en el tratamiento de úlceras diabéticas.