nuestra investigación y experiencia
si estás en TRT, es más que probable que hayas oído hablar de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Pero, ¿se ha preguntado qué es, qué hace y cómo afecta a nuestra salud? En este blog, detallaré exactamente eso, esbozando lo que sabemos, lo que podemos especular y, a partir de eso, cómo podemos manejarlo potencialmente.
¿Qué es SHBG, en realidad?,
SHBG es una glicoproteína que se produce en el hígado que se une a los andrógenos y estrógenos, es decir, sus hormonas sexuales esteroides. De mayor importancia, se une a la dihidrotestosterona (DHT), la testosterona y el estradiol. Esto es cierto tanto para las mujeres como para los hombres. Curiosamente, la DHT tiene la afinidad de unión más alta a la SHBG, probablemente debido al enlace de hidrógeno adicional que tiene, seguido por la testosterona y luego el estradiol 1. Puede ser afectado por varias cosas, incluyendo una dieta alta en calorías, variabilidad genética y adiposidad visceral., También tiene efectos aguas abajo en la función de la célula beta deteriorante es SHBG es demasiado bajo (vamos a discutir esto más adelante)., Esto se muestra bien en la Figura 1, a continuación (haga clic para obtener la imagen a tamaño completo):
Figura 1-Imagen hipotética con respecto a la causa y las consecuencias metabólicas de la SHBG circulante en humanos 2
, la testosterona, la DHT y el estradiol se unirán libremente a la albúmina sérica y algunos se unirán firmemente a la SHBG, con solo una pequeña cantidad de hormonas sin unir o «libres»., La albúmina sérica es la proteína más abundante en nuestro plasma sanguíneo, y tiene una gama de funciones que no solo se limitan al transporte de hormonas esteroides, debido a su estructura altamente flexible de 3 dominios 3. De hecho, aproximadamente el 53-55% de la testosterona se une a la albúmina sérica, y el 43-45% se une a la SHBG, aunque esto, por supuesto, varía de persona a Persona 3.
es posible que haya notado que mencioné que las hormonas sexuales se unirán libremente a la albúmina sérica, en comparación con una unión estrecha con SHBG., Esto se correlaciona con la tasa de liberación de hormonas esteroides sexuales, donde la SHBG liberará testosterona menos rápidamente que la albúmina; la albúmina simplemente actúa como un reservorio de hormonas esteroides sexuales, y puede regular rápidamente las concentraciones séricas locales de testosterona en la sangre 3. A medida que aumenta la testosterona total, tendemos a ver un aumento en SHBG. Por el contrario, con la testosterona total baja, tendemos a ver una disminución en SHBG. Esto es probable que mantenga un nivel más estable de testosterona libre.,
en el tema de la albúmina, se sospecha que un aumento en las concentraciones de ácidos grasos aumentará la fuerza de unión de la albúmina sérica con la testosterona y, por lo tanto, alterará la biodisponibilidad; tal vez una consideración importante para aquellos con triglicéridos altos o aquellos que hacen dieta, particularmente con una dieta cetogénica 4. Esto puede ver una mayor disminución en la testosterona total si su SHBG también es alta., Sin embargo, este sigue siendo un tema controvertido e independientemente de esto, aquellos en TRT verán supresión de enzimas reguladoras que sintetizan ácidos grasos y protegen contra la esteatosis hepática (hígado graso) y generalmente disminuyen la masa grasa 5,6.
por lo tanto, probablemente ya haya adivinado que la SHBG y la albúmina son muy importantes en la regulación de las concentraciones de testosterona biodisponible. Nos centraremos en la SHBG con más detalle en este blog y ahora algunas preguntas podrían comenzar a aparecer también en su mente, que van desde si la SHBG baja o alta es mejor., Entonces, ¿cómo nuestras concentraciones de SHBG realmente afectan nuestra salud?
causas de alta& SHBG baja
SHBG alta
existen varias causas, y entre ellas la Anorexia es una. La Anorexia observa un balance energético negativo, es decir, el mismo que estar en una dieta hipocalórica (comer menos de lo que debería, pero a un extremo), que también causa un aumento en la SHBG 7 y esto es probablemente debido a la regulación a la baja de la producción de andrógenos en un intento por reducir la energía costosos procesos anabólicos intensivos que estimulan, como el crecimiento muscular y óseo., Tal vez otra explicación puede ser debido al aumento de la producción hepática de SHBG debido a una reducción en el balance energético neto, detectado por el hígado.
el hipertiroidismo es otra causa, donde se sabe que las hormonas tiroideas aumentan la SHBG al alterar directamente la producción de SHBG en los hepatocitos (células hepáticas), probablemente debido a que las hormonas tiroideas aumentan la expresión génica de HNF-4α dentro del hígado, donde HNF-4α aumenta la producción de SHBG. Esto también proporciona alguna evidencia de por qué la anorexia puede contribuir a elevar la SHBG., Para aquellos curiosos de lo que HNF – 4α hace, bien juega un papel muy importante en la actividad transcripcional de la región promotora de SHBG 8 – a medida que su actividad aumenta, también lo hace la producción de SHBG.
también vemos alta SHBG en aquellos con enfermedad hepática, debido a la función hepática inadecuada, aquellos con deficiencia de hormona de crecimiento, los ancianos/envejecimiento, deficiencia de andrógenos (potencialmente debido a la reducción de los niveles de estradiol libre que conduce a la alteración de la función hepática 9.), y mutaciones genéticas en el gen SHBG 10.,
SHBG baja
entre las causas de SHBG baja existe la obesidad, particularmente con el aumento de la grasa visceral que es probablemente debido al aumento de la producción de leptina, que es una hormona producida por las células de grasa 11. Cuanta más grasa lleves, más leptina producirás.,
la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) es otra causa, probablemente debido a la resistencia a la insulina, que podría ser controlada por la grasa visceral y por lo tanto por la leptina, de nuevo, a medida que aumenta la insulina, también lo hace la leptina, que tiene como objetivo disminuir la insulina producida por el páncreas y también reducir el apetito a través de los receptores de leptina en el cerebro 12. El hipotiroidismo también puede causar baja SHBG, por la razón como probablemente has adivinado se relaciona con la falta de estimulación HNF-4α; otra razón por la que las dietas hipercalóricas también pueden reducir la SHBG., El exceso de hormona de crecimiento también causa una SHBG baja, al igual que la enfermedad de Cushing, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y una testosterona y estradiol excesivamente altos.
SHBG & su salud
En primer lugar, tenemos que ser claros que SHBG no solo es importante para el transporte de esteroides sexuales. La SHBG puede afectar la salud de varias maneras, pero también existen mecanismos para prevenir resultados negativos asociados con la SHBG alterada. Por ejemplo, la SHBG reducirá la absorción celular de testosterona y, por lo tanto, afectará la salud de diferentes maneras., Por ejemplo, si se reduce la SHBG, el exceso de testosterona libre puede ingresar a las células y, por lo tanto, sobresaturar los receptores de andrógenos, particularmente en la próstata, lo que puede contribuir a la hipertrofia prostática benigna 13. Sin embargo, gran parte de esta testosterona se conjugará (unido) al ácido glucurónico (azúcar hecho de glucosa, también se encuentra en la encía) en la próstata y luego eflujo (fluye hacia fuera), con una disminución en la densidad del receptor de andrógenos después de esto debido a la sobresaturación del receptor de andrógenos, lo que lleva a una próstata menos «sensible a los andrógenos»., Este es un efecto protector contra la hipertrofia benigna de próstata, aunque no está relacionado con el crecimiento potencial del cáncer, que de hecho está relacionado con el estradiol, como mencioné en mi anterior blog sobre estradiol.
también existe un receptor específico de SHBG que se une a SHBG y tiene efectos aguas abajo de él, muchos de los cuales aún no se han investigado. Pero, para unirse al receptor de SHBG, la SHBG debe estar libre de un sexo-esteroide 14. Esta es una consideración que ni siquiera se discute en profundidad aquí, ya que simplemente no sabemos suficientes estudios para decir lo que sucede., Por lo tanto, vamos a sumergirnos en lo que la SHBG alta y baja puede hacer a su salud.
SHBG alta
se sabe que ciertas mutaciones de SHBG que elevan la SHBG están correlacionadas negativamente con la diabetes tipo 2 (T2DM), donde la SHBG circulante alta puede prevenir el desarrollo de T2DM sin alterar la secreción de insulina, sino a través de la regulación del azúcar en sangre en ayunas. Curiosamente, encontramos que los niveles de SHBG se correlacionan positivamente con la sensibilidad a la insulina 2 but pero ¿es esta correlación y causalidad?, Se sabe que la insulina deteriora la producción de insulina en el hígado y la resistencia a la insulina puede conducir a grandes aumentos en la secreción de insulina, por lo tanto una SHBG más baja puede estar presente 15.
pero recuerde que mencioné una mutación en el gen SHBG que mejora el riesgo de DMT2?, Estos datos provienen específicamente de 15 estudios con más de 27,657 casos de DMT2 y 58,481 poblaciones de control; el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP – un cambio de base única en un alelo de un gen que puede tener enormes cambios en la expresión génica) rs1799941,se mostró asociado con un 95% (91-99%) y 93% (89-98%) efecto protector contra el desarrollo de DMT2 en hombres y mujeres, respectivamente., Esta relación existe incluso cuando se controla la grasa corporal y, sin embargo, no se encontraron asociaciones entre este SNP / mutación y la resistencia a la insulina o la secreción, lo que sugiere que la SHBG juega un papel muy esencial en la prevención de la DMT2 y nos protege de ciertos malos perfiles metabólicos que pueden aumentar el riesgo de otras enfermedades como las cardiopatías cardiovasculares (ECV) 16-18.
por lo tanto, en resumen, la SHBG alta puede ser una buena cosa y protegernos de la DMT2 y las enfermedades cardiovasculares., Esto está respaldado además por estudios independientes, incluidos estudios con hombres jóvenes (2716 hombres de 31 años), donde se muestra que las concentraciones más altas de SHBG mejoran los perfiles de riesgo cardiovascular independientemente de la testosterona total 19. Naturalmente, con la reducción del riesgo de ECV y DMT2, esperaríamos ver una disminución en el riesgo de demencia, aunque Muller et al., demostró lo contrario en poblaciones de ancianos, donde el aumento de la SHBG parece estar asociado con demencia, independientemente de los factores de riesgo de ECV y los niveles de hormonas bioactivas 20., Sin embargo, todavía está por dilucidar si la SHBG se relaciona casualmente con la demencia, ya que se trata de una población de ancianos donde el riesgo de demencia será mayor. Se sugiere la implicación de la SHBG con la neurofisiología cerebral y quizás con la neuropatología 21. No te asustes si tienes SHBG alta; necesita más elucidación de cuál es su papel en el cerebro en realidad. Sin embargo, sabemos que mejorará su perfil metabólico.,
sin embargo, se ha observado que con una SHBG sérica subjetivamente alta, observamos un aumento del riesgo de fractura vertebral, independiente de la densidad mineral ósea, entre hombres mayores 22. Esto es probablemente el resultado de la disminución de la biodisponibilidad de testosterona y estradiol, y esto puede explicar por qué algunos pacientes observan síntomas de deficiencia de andrógenos cuando tienen testosterona total normal y estradiol pero SHBG muy alta., Además de esto, puede haber una relación entre el cáncer gástrico y la SHBG elevada, donde los pacientes con cáncer gástrico tienen SHBG elevada, pero no está claro si la SHBG elevada aumenta el riesgo de cáncer gástrico 23. Puede ser que el cáncer gástrico provoque un aumento de la SHBG, aunque en el estudio que identificó esta relación causal entre las mujeres, se postuló que se debe a la disminución del estradiol libre, que tiene un efecto protector contra el cáncer gástrico 23.,
sin embargo, primero necesitamos descartar otras causas de SHBG alta antes de concluir que tendrá un efecto protector. Estas causas incluyen deficiencia de andrógenos, anorexia, deficiencia de hormona de crecimiento e hipertiroidismo, ya que estos son trastornos problemáticos. Además, la SHBG elevada que es demasiado alta en hombres con testosterona total baja-normal puede arriesgar hormonas esteroides sexuales libres muy bajas y potencialmente causar síntomas de deficiencia de andrógenos.,
SHBG baja
los niveles más bajos de SHBG en hombres más jóvenes se han asociado con un aumento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico en la mediana edad, además de un aumento de la adiposidad visceral (grasa que cubre órganos defectuosos) 24. La obesidad también está bien asociada con una SHBG más baja y esto no parece ser una cuestión de correlación y causalidad, tampoco 25. Además, como se observa a partir de SHBG alto que tiene un efecto protector contra los perfiles metabólicos pobres, SHBG bajo está bien asociado con enfermedades cardiovasculares, T2DM, y comorbilidades., Además, se ha identificado que la testosterona libre alta y la DHT aumentan el riesgo de desarrollar esófago de Barrett (reflujo ácido) en un 436%, en los hombres; pero no se entiende ningún mecanismo directo 26. Se necesitan más estudios antes de concluir que la DHT y la testosterona son una causa de reflujo ácido, que es importante dilucidar ya que puede convertirse en cáncer esofágico.
irónicamente, con los niveles suprafisiológicos de andrógenos, tendemos a ver un aumento en el azúcar en la sangre en ayunas y la resistencia a la insulina, y una disminución en la SHBG., Tal vez esta es una causa de SHBG baja con el uso excesivo de testosterona, o tal vez la SHBG baja conduce a un empeoramiento de la sensibilidad a la insulina; un tema que vale la pena elucidar en estudios futuros. En cualquier caso, esto es muy importante ya que la mala sensibilidad a la insulina se asocia con innumerables comorbilidades (otras enfermedades).
So – high SHBG is all protective, whereas low SHBG appears to not be protective – right? Bueno, el consenso es abrumadoramente claro; una SHBG más alta protege contra muchas enfermedades., Pero, todavía necesitamos prestar atención cuidadosa a las hormonas esteroides sexuales circulantes totales y libres junto con la albúmina sérica, el azúcar en sangre en ayunas, la HbA1C y los síntomas antes de poder determinar si la SHBG necesita disminuir o aumentar, respectivamente. Solo he mostrado un fragmento de algunos estudios a gran escala y metanálisis; hay muchos más estudios que demuestran este efecto protector y ninguno al contrario, con solo unos pocos que sugieren resultados pobres con SHBG alta, con respecto a ciertas enfermedades como la demencia en los ancianos.,
SHBG & la hormona esteroide del Sexo interactúa-tendencias naturales?
curiosamente, vemos que existe un ritmo significativo en hombres jóvenes eugondales (naturales sanos); la acrofase (pico) de SHBG generalmente ocurre a media tarde a ~15:00 hrs, mientras que la testosterona total y libre muestra Picos en la madrugada alrededor de las 7:00-7:30 hrs.,por la Figura 2 a continuación (haga clic para la imagen de tamaño completo):
Figura 2-ritmo diurno de la testosterona en hombres mayores y jóvenes 27
sospecharíamos que, durante este tiempo, podemos vea una disminución en la actividad anabólica estimulada testosterona y estradiol, aunque sus efectos serán vistos sobre todo independientemente debido a su aumento grande anterior temprano en el día (el efecto es predominantemente gen mediado; si somos anabólicos o no está controlado en gran medida por cómo comemos a través del día y nuestro perfil metabólico).,
SHBG & ¿evolución o coincidencia de la edad?
curiosamente, los hombres mayores con mayor SHBG tienen menos probabilidades de sufrir patologías asociadas con el síndrome metabólico y es muy probable que vivan más tiempo 28.
¿qué más notamos en las personas mayores? Un aumento en SHBG! Esto es concurrente con una disminución en la testosterona total 29., Esto es probablemente debido a la disfunción testicular 30; el envejecimiento se asocia en general con la degeneración de varios sistemas de órganos, con la velocidad a la que esto ocurre dependiendo de la genética, las enfermedades existentes y los efectos acumulativos de factores socioeconómicos, estilo de vida y ambientales. ¿Por qué puede ocurrir esto? Bueno, las células están envejeciendo y han agotado el número de ciclos celulares que les quedan para someterse a mitosis (constante de Hayflick, aproximadamente 50 ciclos celulares), y los telómeros se acortan., Los telómeros son regiones que contienen muchas secuencias de nucleótidos al final de un cromosoma, que básicamente actúan como reservorio para producir unidades de codificación de bases adicionales para cuando una célula se replica a través de la mitosis. Este acortamiento del telómero aumenta la inestabilidad genómica, lo que significa que las células tienen más probabilidades de volverse cancerosas… o simplemente morir. Esto puede explicar por qué los testículos comienzan a perder su función. Pero, ¿por qué vemos un aumento en SHBG si está destinado a disminuir cuando tenemos testosterona total baja?,
bien, puede ser en un intento de compensar la albúmina sérica, que tiende a disminuir con la edad, potencialmente debido al empeoramiento de la función hepática 31, pero la respuesta no está clara. Históricamente, los seres humanos no han vivido tanto tiempo como lo hacen ahora con la ayuda de una buena higiene, un mejor acceso a los alimentos, mejores estilos de vida y la medicina moderna; por lo tanto, esto probablemente no es una pregunta que pueda responderse mediante la evolución. Por lo tanto, responder a una pregunta sobre por qué las personas mayores han elevado la SHBG es algo que necesita más investigación., Sin embargo, este aumento en la SHBG no es de temer con la vejez, ya que bien puede resultar útil para la extensión de su vida útil. Pero, también debemos considerar la calidad de vida, por lo que si hay síntomas de deficiencia de andrógenos presentes, siempre que el paciente esté en buena salud, es posible que necesitemos proporcionar alguna forma de tratamiento con andrógenos; pero esto debe discutirse con un médico más, como siempre.
¿cómo podemos controlar la SHBG?
por ahora bien puede estar convencido de que desea Alta SHBG, pero si usted no es un hombre muy viejo, entonces sospecho que desea niveles óptimos de SHBG., Esto tendrá que ser revisado con su médico en función de los análisis de sangre y los síntomas. Podemos controlar SHBG No usando TRT tradicional, que ve a menudo una caída repentina en SHBG debido a un aumento grande agudo en testosterona y descenso repentino subsecuente, llevando a concentraciones libres muy altas del sexo-esteroide. Podemos utilizar la microdosificación para aumentar la SHBG y hemos observado que esto funciona en acción en la práctica clínica. También podemos perder grasa corporal y mejorar nuestras dietas para que contengan menos azúcar y controlen mejor nuestro azúcar en la sangre, ya que la insulina también reducirá la SHBG.,
para aquellos que no están en TRT, si tiene síntomas de testosterona baja, pero tiene SHBG alta, sin indicaciones clínicas para tener hipogonadismo, bien puede valer la pena abordar su SHBG. Asegúrese de que no es alta debido a la genética, y que no es causada por una dieta hipocalórica o cualquiera de las condiciones mencionadas en este blog para alta SHBG., Para aquellos con SHBG bajo que temen que sus días ahora están contados; no se preocupe, nuevamente necesitamos descartar causas externas, incluir dieta hipercalórica y exceso de peso (ambos pueden controlarse); puede manejar su SHBG bajo usando microdosificación, y si su dosis de testosterona y HCG es demasiado alta; bájela, pero solo después de hablar con su médico supervisor y bajo su consulta.