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Los investigadores tienen varias herramientas de diseño, Medición y análisis para detectar y reducir el sesgo en los estudios epidemiológicos. Uno de esos enfoques, los «controles negativos», se ha utilizado de manera ad hoc durante décadas. Recientemente se ha sugerido un enfoque formal para su uso para detectar confusión, selección y sesgo de medición en estudios epidemiológicos.,1,2 los controles negativos en estudios epidemiológicos son análogos a los controles negativos en experimentos de laboratorio, en los que los investigadores prueban problemas con el método experimental omitiendo un ingrediente esencial, inactivando el ingrediente activo hipotético o comprobando un efecto que sería imposible por el mecanismo hipotético.,1 Un grupo de tratamiento con placebo en un ensayo aleatorizado es un ejemplo de una exposición de control negativo (dejando de lado un ingrediente esencial) que ayuda a eliminar el sesgo que puede resultar del conocimiento del participante o profesional de la asignación de tratamiento de un individuo: el tratamiento con placebo es susceptible a la misma estructura de sesgo que el tratamiento real, pero no está causalmente relacionado con el resultado de interés.
los resultados negativos de los controles son conceptualmente similares pero sutilmente diferentes porque, a diferencia de las exposiciones en un ensayo aleatorizado, no están bajo control del investigador., La definición formal de un resultado negativo de control Es aquella que comparte las mismas fuentes potenciales de sesgo con el resultado primario, pero no puede estar plausiblemente relacionada con el tratamiento del interés. Por ejemplo, la ecocardiografía de detección temprana del conducto arterioso persistente en bebés prematuros extremos se asoció con una reducción absoluta del 4,3% de la mortalidad hospitalaria en un análisis de puntuación de propensión emparejado de una cohorte basada en la población.,3 para ayudar a verificar el sesgo residual de la confusión No medida, los investigadores repitieron el análisis utilizando infecciones de inicio tardío como un resultado de control negativo bajo la suposición de que cualquier fuente de confusión no controlada en el análisis de mortalidad conduciría de manera similar a una menor incidencia de infección de inicio tardío (un efecto que sería imposible por el mecanismo hipotético). El hallazgo de no asociación entre el cribado ecocardiográfico y el resultado negativo del control proporcionó apoyo adicional para la conclusión del análisis primario.,
hasta la fecha, casi todas las discusiones y aplicaciones de resultados de control negativos se han centrado en el uso en estudios observacionales para detectar confusión No medida.4,5 con un tamaño de muestra suficiente y una asignación adecuada, los ensayos aleatorizados están protegidos del sesgo de confusión al estimar un efecto de intención de tratar; sin embargo, el sesgo de confusión, selección y medición aún puede amenazar la validez de los ensayos en muchas circunstancias que ocurren regularmente., Por ejemplo, incluso los ensayos enmascarados con aplacebo control pueden ser vulnerables a sesgos si el tratamiento tiene efectos adversos (lo que lleva a sesgos de selección por desgaste diferencial o sesgos de medición por desenmascaramiento de participantes o profesionales). En este punto de vista, sugerimos que los resultados negativos de control pueden ser una adición valiosa para detectar sesgo residual en ensayos aleatorizados.
la confusión y el sesgo de selección son de mayor preocupación en los ensayos clínicos que informan análisis más allá de la intención de tratar. Por ejemplo, los ensayos con adherencia imperfecta a menudo incluyen análisis según el tratamiento y por protocolo., Los análisis como tratados pueden ser vulnerables al sesgo de confusión porque los participantes se analizan de acuerdo con el régimen de tratamiento que realmente siguieron, independientemente de su asignación aleatorizada, que puede ser confundida por factores pronósticos. Los análisis por protocolo restringen el análisis a los participantes que fueron adherentes con su asignación aleatoria y pueden ser vulnerables al sesgo de selección porque los participantes que son adherentes generalmente son diferentes de los que no lo son., Si tanto la asignación del tratamiento como las características pronósticas afectan la adhesión, excluir del análisis a los no adherentes induce un sesgo de selección. La comparación de las características observables entre los participantes del estudio que se adhieren a la intervención asignada y los que no se adhieren puede ayudar a proporcionar pistas sobre el potencial de sesgo. El control de estos en los análisis tratados y por protocolo puede eliminar el sesgo.
sin embargo, tales análisis (es decir, tal como se tratan y por protocolo) ya no se basan únicamente en la aleatorización para la inferencia y son efectivamente análisis observacionales., En consecuencia, siempre existe la preocupación de que los ajustes estadísticos sean imperfectos porque solo pueden controlar el sesgo a partir de factores medibles. Un análisis de resultados de control negativo va un paso más allá para ayudar a identificar la presencia de sesgo residual: si se observa un efecto entre el tratamiento y el resultado de control negativo que es imposible por el mecanismo hipotético, esto sugiere que las fuentes de sesgo No medidas o no medibles están influyendo en los resultados.,1,2 un ensayo para medir el efecto de los exámenes de detección con sigmoidoscopia flexible en la mortalidad por cáncer colorrectal proporciona un ejemplo ilustrativo,6 en el que los análisis por protocolo podrían haber sobrestimado los beneficios de los exámenes de detección en la mortalidad debido al sesgo de selección de «exámenes de detección sanos» si los individuos asignados a exámenes de detección regulares fueran más conscientes de la salud que aquellos que no se adhirieron. Para detectar este sesgo se podría haber utilizado un resultado negativo de control que se vio afectado por la conciencia de la salud, pero no influenciado por los exámenes de detección con sigmoidoscopia flexible, como la mortalidad debida a cánceres no colorrectales., El sesgo de selección también puede amenazar la validez del ensayo de otras maneras, como los protocolos de inclusión o exclusión diferenciales o la pérdida diferencial para el seguimiento (desgaste). Los resultados negativos del control podrían proporcionar diagnósticos igualmente útiles para la presencia de sesgo de selección de estos otros mecanismos.2
el sesgo de medición de la clasificación errónea de los resultados diferenciales según el estado del tratamiento es otra preocupación en los ensayos aleatorizados., En una amplia revisión sistemática de los ensayos clínicos se encontraron pruebas de efectos sistemáticamente mayores entre los ensayos sin enmascaramiento con resultados subjetivos (notificados por el paciente o evaluados por el investigador), probablemente debido al sesgo de medición diferencial del conocimiento del estado del tratamiento.7 los resultados negativos del control pueden ser útiles aquí también. Por ejemplo, los ensayos de tratamiento de agua en el hogar normalmente miden los resultados de la diarrea infantil en función de los síntomas reportados por el cuidador debido al costo y las dificultades logísticas de recolectar muestras de heces y analizarlas para detectar patógenos entéricos., Debido a que estos ensayos rara vez son ciegos, existe la preocupación de que los cuidadores que reciben tratamiento de agua en el hogar puedan informar menos de la diarrea, lo que lleva a un efecto sesgado lejos de la null. Para probar esta posible fuente de sesgo, un ensayo de cloración en el hogar y almacenamiento seguro también preguntó a los cuidadores sobre los síntomas de erupción cutánea e infección de oído junto con diarrea, con la hipótesis de que estos síntomas podrían estar sujetos a la misma fuente de sesgo de notificación potencial, pero no podrían mejorarse mediante el tratamiento del agua potable.,8 una gran reducción en la diarrea, pero no en la erupción cutánea o las infecciones de oído, agregó credibilidad a los resultados primarios del estudio usando diarrea reportada.
Seleccionar un buen resultado de control en la etapa de diseño de un ensayo que capture la estructura de sesgo de preocupación, pero que no esté inequívocamente relacionado con el tratamiento requiere experiencia en la materia. Sin embargo, una comprensión profunda de la ciencia subyace a la mayoría de los elementos sustantivos del diseño y análisis del estudio epidemiológico, por lo que los resultados negativos de control son una adición natural a los enfoques que los trialistas podrían usar., Una segunda advertencia es que los controles negativos suelen identificar la presencia de sesgo, pero no necesariamente su magnitud sin suposiciones adicionales.1 Esta es un área activa de investigación, y es probable que los avances metodológicos permitan a los investigadores no solo detectar, sino también minimizar el sesgo utilizando resultados de control negativos de una manera similar a como un grupo de placebo elimina el efecto placebo. Además, la preespecificación de los resultados de control negativos podría impedir la presentación selectiva de resultados favorables.,4
Los controles negativos son una herramienta simple y potente con potencial para una amplia aplicación. Los ensayos han utilizado exposiciones de control negativo (placebos) durante décadas para reducir el sesgo al estimar los efectos del tratamiento. De manera similar, los trialistas deben agregar resultados negativos de control a sus enfoques para el diseño del estudio., En particular, el uso de resultados de control negativos preespecificados podría potencialmente mejorar la calidad de la evidencia de los ensayos que informan análisis adicionales más allá de los efectos de la intención de tratar y aquellos que tienen debilidades (ineludibles en muchos entornos) como la falta de cegamiento, resultados subjetivos o desgaste diferencial.