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discusión

El melanoma primario de la mucosa es muy poco frecuente. Los sitios comunes para el melanoma intraoral son el paladar y la encía maxilar que representan el 80-90% de los casos, pero cualquier sitio de la mucosa puede estar involucrado. Los otros sitios reportados son mucosa labial y bucal, lengua y piso de la boca. Chaudhary et al., , en su estudio de 105 casos encontraron que 80 % (93 pts) casos de melanoma oral se originaron en el maxilar, 51 % (38 pts) limitado al paladar duro, 26 % (20 pts) a la cresta alveolar, 8 % (5 pts) al paladar blando y 15% (12 pts) de ellos pertenecían a más de un lugar. Lourenco Martin Sangueza et al. recientemente se reportaron 35 casos de melanoma de la mucosa oral, dentro de la población latinoamericana. La mayoría de los casos (71,42%) se encontraron en paladar duro y cresta alveolar superior . La lesión secundaria o metastásica se puede localizar en la lengua, la parótida y las amígdalas ., A diferencia de lo descrito anteriormente, nuestro paciente presentó melanoma en el lado izquierdo del labio superior.

La mayoría de los estudios sobre melanoma revelan una mayor incidencia en varones mayores, mostrando una relación 2:1 M:F; sin embargo, Pour et al. se notificó una mayor prevalencia de melanoma oral entre las mujeres . Las edades medias de ocurrencia están entre la quinta y séptima décadas. Se encuentra con frecuencia en personas mayores de 40 años y rara vez se encuentra en los menores de 20. La media de edad entre los 51-60 años en los varones y 61-70 años en las hembras ., Los melanomas orales se presentan con mayor frecuencia en caucásicos y asiáticos, con mayor incidencia en los japoneses . Los pacientes no caucásicos tienen menos probabilidades de presentar melanoma cutáneo (por ejemplo, africanos, debido a una mayor concentración de melanina que los caucásicos), pero pueden presentar melanoma lentiginoso acral o melanoma de la mucosa. Los melanomas de la mucosa representan 1,3% de los melanomas en blancos y 11,8% de todos los melanomas en negros ., La edad de aparición en nuestro caso fue de 32 años, lo que no es consistente con los otros casos reportados, sin embargo, la edad fue superior a 20, ya que el melanoma maligno no es frecuente en pacientes menores de 20 años.

la radiación ultravioleta (UV) juega un papel vital en la fisiopatología de los melanomas cutáneos; los melanomas de la mucosa oral generalmente aparecen en áreas protegidas de la radiación UV. Se desconocen los factores de riesgo relativos al desarrollo de melanomas de la mucosa. Aparentemente no hay correlación con eventos químicos, térmicos o físicos, y según un estudio realizado en el Dr., Hospital Manuel Gea González (por Aguilar et al.) no se encontró relación entre el melanoma de la mucosa y las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH). La ausencia de factores de riesgo relacionados con la etiología del melanoma de la mucosa en nuestro paciente fue consistente con la creencia actual de que la mayoría de los melanomas orales emergen de novo.

los melanomas de la mucosa Oral (MMO) son indolentes y asintomáticos hasta que la afección empeora. La mayoría de las personas no inspeccionan su mucosa oral adecuadamente hasta que se presenta hinchazón, movilidad dental o sangrado., Las lesiones tempranas aparecen como máculas pigmentadas de tamaño variable mientras que las lesiones de larga duración pueden ser nodulares o pedunculadas, los pigmentos varían de marrón oscuro a azul, gris púrpura o negro. Sin embargo, es común encontrar máculas blancas o rojas, especialmente en lesiones hinchadas.

sin embargo, se puede presentar un color del tejido más claro y casi normal (amelanótico) y hasta un tercio de los melanomas de la mucosa oral pueden ser amelanóticos . Por primera vez, nuestro paciente presentó pápulas negras de varios tamaños en el bermellón izquierdo junto con decoloración pardusca de la piel por encima del bermellón., El paciente era consciente de los cambios en su labio desde hace 4 años, pero informó tan tarde. La progresión de la lesión es muy lenta; es una presentación muy tardía cuando se ha permitido que el tumor crezca lenta y localmente durante mucho tiempo. Si el paciente se hubiera presentado antes, tal escisión agresiva no habría sido necesaria. Esto muestra cómo el comportamiento del paciente ha ayudado en la progresión del melanoma. Se advirtió al paciente contra las posibilidades de recidiva local y se le aconsejó mantener un seguimiento regular. El paciente ignoró el seguimiento por su comportamiento asintomático., La paciente presentó máculas pigmentadas y masa fibrótica en el labio superior durante el tiempo de recurrencia.

dado que la manifestación clínica del melanoma oral varía como una mácula, placa o masa de forma desigual, bien circunscrita o difusa y no hay una apariencia distintiva del melanoma oral, el diagnóstico diferencial es extenso. Puede incluir la enfermedad de Addison, nevo azul, lentigos, sarcoma de Kaposi, Nevo oral, tatuajes de amalgama, mácula melanótica de la mucosa, síndrome de Peutz–Jeghers, melanosis del fumador y pigmentación fisiológica ., Los melanomas amelanóticos orales son raros y el pronóstico es peor que el de los melanomas pigmentados debido al retraso en establecer el diagnóstico correcto y el inicio del tratamiento. El diagnóstico diferencial del melanoma amelanótico incluye el carcinoma y el linfoma mal diferenciados .

inicialmente, los melanomas orales son típicamente asintomáticos; sin embargo, pueden volverse dolorosos con el crecimiento y la expansión. Ulceración, sangrado, parestesia y prótesis mal ajustadas son quejas comunes de los pacientes que presentan enfermedad en estadio tardío .,

el diagnóstico definitivo debe realizarse mediante estudio histopatológico. El hallazgo histopatológico más importante es una proliferación epitelioide o fusiforme (sarcomatosa) o neuronal, melanocítica en matrices de nido de forma asimétrica. En la Unión de la epidermis dérmica, hay un predominio de células individuales con un citoplasma eosinofílico abundante, claro y gránulos de melanina. Pueden tener un nucléolo grande, con nucléolos eosinofílicos prominentes y pseudo inclusiones nucleares se encuentran debido a irregularidades de la membrana nuclear. Necrosis y ulceraciones no son inusuales., Nuestro paciente tuvo una invasión de células epitelioides de melanoma en la lámina propia. Los melanocitos epitelioides estaban dispuestos en láminas formando islas que contenían grandes nucléolos prominentes y melanina (Fig. 3). El examen histológico posterior a la recurrencia mostró hiperqueratosis intraepitelial, invasión de lámina propia por melanocitos epitelioides que estaban formando nidos o grumos (Fig. 4). El diagnóstico diferencial histopatológico es extenso; por lo tanto, en algunas ocasiones, se requiere inmunotinción., Las células son positivas para S-100, HMB-45, Melan-a, tirosinasa y factor de transcripción asociado a microftalmia (MITF) . Los crecimientos amelanóticos no tienen células tumorales pigmentadas con melanina que muestren vívidamente tinción de hematoxilina y eosina, en cuyo caso la inmunohistoquímica es fundamental para establecer el diagnóstico final .,

Greene et al. se propusieron tres criterios útiles en el diagnóstico del melanoma oral primario., Incluye:

1. la presencia de tumor clínico y microscópico en la mucosa oral.

2. La presencia de la actividad de la unión.

3. Incapacidad para demostrar cualquier otro sitio principal.

Este paciente cumplió más de tres criterios para el diagnóstico de melanoma oral primario y descartó la posibilidad de metástasis de otro melanoma primario.

dada la propensión del melanoma de la mucosa a diseminarse y excluir el melanoma metastásico de un tumor primario cutáneo, se debe considerar un análisis metastásico básico., Este análisis incluye lactato deshidrogenasa sérica, radiografía de tórax y tomografía por emisión de positrones combinada / tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis . Teniendo en cuenta este hecho, se realizaron radiografías de tórax y TC de tórax, abdomen y pelvis en nuestro paciente para determinar la extensión del trastorno, la afectación local o regional de los ganglios linfáticos y descartar melanoma metastásico de un primario cutáneo.,

la biopsia de ganglio centinela beneficiosa en la estadificación del melanoma cutáneo es menos valiosa en la estadificación o el tratamiento del melanoma oral, ya que no predicen el drenaje linfático del tumor debido a la ambigüedad anatómica existente y, como resultado, el drenaje errático no permite una evaluación consistente de cómo se usa este método. No hay muchos estudios sobre la función de la biopsia de ganglio linfático centinela en el melanoma de la mucosa de cabeza y cuello. En un estudio realizado por Sta’Rek et al., en 2006, encontraron que la presencia de foco metastásico microscópico en el ganglio linfático centinela se asoció con una diseminación hematógena temprana. Por lo tanto, la biopsia de ganglio linfático centinela, que representa una herramienta de estadificación potencialmente eficiente, justifica una investigación adicional .

El American Joint Committee on Cancer (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) incluye un sistema de estadificación recientemente desarrollado para el melanoma de la mucosa de cabeza y cuello . Los nuevos criterios de estadificación reflejan la naturaleza agresiva del melanoma de la mucosa de la cabeza y el cuello., El sistema de estadificación AJCC para MM comienza con el estadio T3 como la forma más limitada de enfermedad. Según este sistema, nuestro paciente está en Estadio IVA. La estadificación del tumor con ganglios linfáticos negativos fue propuesta por Prasad et al. y Patel et al. . El estadio I es el melanoma in situ (no invasivo), el estadio II es el que invade la lámina propia y el estadio III es el que invade los tejidos más profundos. De acuerdo con este sistema de estadificación, nuestro caso cae en el estadio II ya que ha invadido la lámina propia. El promedio de supervivencia disminuye a medida que progresan las etapas.,

las clasificaciones de Clark y Breslow no se validaron como predictores pronósticos en melanoma oral debido a diferencias arquitectónicas entre la mucosa oral y la piel. La mucosa oral es más delgada que la piel y carece de puntos de referencia histológicos similares a la dermis papilar y reticular, sin embargo, algunos estudios han comparado los melanomas orales con el melanoma lentiginoso acral y con el melanoma nodular cutáneo ., La mayoría de los autores utilizan la clasificación de la Western Society of Teachers of Oral Pathology (WESTOP), que los divide en un sistema relativamente simple según su patrón histopatológico como: (a) melanoma in situ, delimitado a la epidermis y su unión con el tejido conectivo; (B) melanomas invasivos, en los que la neoplasia se extiende hasta el tejido conectivo y (c) melanomas con un patrón combinado entre invasivo e in situ . En lo que respecta a nuestro caso, las células neoplásicas se extendieron a los tejidos conectivos.,

C-KIT es un regulador clave del crecimiento, diferenciación, migración y proliferación de melanocitos . Se ha demostrado que recluta y activa una serie de vías de señalización intracelular implicadas en la progresión tumoral, como la fosfoinositida 3-quinasa/AKT, Src, proteína quinasa activada por mitógeno, quinasa Janus, transductores de señal y activadores de transcripción, y vías de fosfolipasa-C-G. Se detectan mutaciones activadoras en el gen C-KIT en un número significativo de pacientes con melanoma de la mucosa., La vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) (RAS/MEK/ERK) es una cascada de crecimiento crítico en el melanoma de la mucosa oral y es la vía más común descrita en eventos oncogénicos durante la progresión del melanoma . La vía MAPK está aguas abajo de los receptores tirosina quinasas, citocinas y receptores acoplados a la proteína G, lo que conduce al crecimiento celular, la supervivencia y la diferenciación. Las moléculas que participan en esta vía de transducción de señales son RAF (tres isoformas ARAF, BRAF, CRAF) y RAS. RAS es codificado por el gen RAS, que consiste en tres isoformas HRAS, KRAS y NRAS., La intensa expresión de la proteína RAS en las fases in situ e invasiva del melanoma de la mucosa oral (OMM) puede sugerir que la sobreexpresión de RAS es necesaria en la progresión de la OMM. Una revisión de la literatura informa que 14% de los melanomas de la mucosa albergan mutaciones activadoras de C-KIT; 5% mostraron mutación de BRAF y 14% mutaciones oncogénicas en NRAS, que es mucho menor que la prevalencia de BRAF reportada (56-59%) en melanoma cutáneo ., Además, la vía MAPK puede ser desencadenada por la activación de c-KIT, lo que lleva a la inducción de proteínas de señalización, esencialmente atascadas en la posición «on», lo que resulta en la proliferación y supervivencia celular incontrolada . Se han identificado mutaciones en el gen c-KIT, junto con la sobreexpresión de RAS en parte, que se considera que está involucrada en el mecanismo de desarrollo y progresión del melanoma, en el melanoma de la mucosa, lo que indica que c-KIT y RAS son un objetivo molecular prometedor. Así, se han desarrollado terapias farmacológicas para inhibir estas mutaciones, previniendo la proliferación tumoral., La frecuencia de expresión intensa de proteínas NRAS, mutaciones activadoras de BRAF y C-KIT indica que la superposición de actividades moleculares puede ocurrir en la progresión de la OMM, lo que plantea una preocupación importante en el tratamiento con OMM . Tales interacciones complejas de proteína señal en múltiples niveles y con múltiples vías pueden requerir combinaciones de terapias dirigidas, en lugar de un solo agente. Este tipo de pruebas para la mutación CKIT y RAS, así como terapias dirigidas avanzadas no están disponibles en nuestro centro.,

los fármacos dirigidos mejor validados en melanoma son los inhibidores selectivos de BRAF vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) y dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™), así como el compuesto LGX818 (Novartis) que parece tener la mayor afinidad por el dominio catalítico de la quinasa. Todos ellos son relativamente selectivos para su objetivo previsto V600E BRAF, con poca reactividad cruzada para BRAF y CRAF de tipo salvaje. Estas moléculas inhiben selectivamente el crecimiento de las células que albergan una mutación BRAF V600., Tanto Vemurafenib como dabrafenib han demostrado una eficacia clínica impresionante con tasas de respuesta del orden del 50% en el melanoma avanzado V600 BRAF mutado. A diferencia del melanoma mutado en BRAF, el inhibidor de la cinasa imatinib ha demostrado su eficacia en pacientes con melanoma avanzado que alberga mutaciones en KIT. Las mutaciones KIT se encuentran a bajas frecuencias (≤10%) en los melanomas que surgen de las superficies lentiginosas de la mucosa o acral . El 50% de los pacientes tratados con inhibidores de BRAF o MEK presentan progresión de la enfermedad en los 6-7 meses posteriores al inicio del tratamiento., Se han descrito varios mecanismos que median la resistencia a los inhibidores de BRAF a través de la reactivación de MAPK, incluida la regulación ascendente de las vías de derivación mediadas por la cinasa tiroidea de Osaka (COT), el desarrollo de mutaciones de novo en NRAS o MEK, y la dimerización o el empalme de variantes del mutante BRAF V600. Un estudio realizado por Keith T. Flaherty et al., en 2012 concluyó que la combinación del inhibidor de BRAF dabrafenib y el inhibidor de MEK trametinib en pacientes con melanoma BRAF V600 metastásico, representa una estrategia para retrasar la aparición de este mecanismo de resistencia (mediana de duración de la respuesta para la terapia combinada 10,5 frente a 5,6 meses para dabrafenib en monoterapia) .

La resección quirúrgica cuando sea factible sigue siendo el tratamiento de elección para los melanomas orales. La terapia adyuvante (inmunoterapia/quimio/radio) también se recomienda a menudo., Sin embargo, la literatura no reporta mejoría con terapias adyuvantes en lo que se refiere a la tasa de supervivencia global . Los informes recientes que apoyan el uso de Bioquímica (combinación de quimioterapia + interleucina 2/interferón) han sido alentadores. Sun et al. se encontró una tasa de supervivencia a 5 años significativamente mayor en los pacientes tratados con cirugía y bioquímica en comparación con los tratados con cirugía, quimioterapia, cirugía y quimioterapia, o cirugía y radioterapia (58,4 vs 20,7 %). Nuestra paciente no deseaba someterse a radioterapia debido a la no afectación de los ganglios linfáticos cervicales.,

la disección electiva del cuello no se realizó en nuestra paciente, ya que la linfadenopatía cervical estaba ausente y también teniendo en cuenta el hecho de que la disección profiláctica de ganglios linfáticos no afecta los resultados y está reservada para pacientes con compromiso ganglionar clínicamente evidente . La resección de enbloc disminuye las probabilidades de la tasa de recidiva local, con poco efecto sobre la metástasis y la supervivencia. La disección terapéutica del cuello se debe hacer en casos de ganglios linfáticos palpables, pero hay desacuerdo sobre la disección del cuello se debe hacer en ausencia de ganglios clínicamente palpables .,

la inmunoterapia es útil en el tratamiento del melanoma de alto riesgo de recurrencia y del melanoma metastásico. La interleucina – 2 (IL-2) fue la primera inmunoterapia aprobada para el melanoma metastásico (1998) y se aprobó sobre la base de una respuesta completa de larga duración. También se ha utilizado inmunoterapia con BCG (Bacilos Calmette Guerin), que a veces se utiliza en pacientes con la intención de activar la respuesta inmune del huésped, pero con poco éxito., Otro fármaco inmunoterapéutico incluye el interferón y la cimetidina, que cuando se usan juntos se cree que atacan las células T asesinas e inhiben las células T supresoras que resultan en la reducción del tamaño del tumor. Las inyecciones de interferón han tenido algunos beneficios en pacientes con melanoma cutáneo y algunos melanomas metastásicos, pero la respuesta al melanoma oral sigue siendo incierta., El Ipilimumab, un anticuerpo que bloquea el punto de control inmunitario citotóxico del antígeno-4 del Linfocito T (CTLA-4), fue aprobado por la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2011 sobre la base de una ventaja de supervivencia general (SG) en pacientes con melanoma metastásico; sin embargo, su eficacia en el melanoma de la mucosa aún no está clara . La muerte celular programada-1 (PD-1), un receptor inmunoinhibitorio de la familia CD28, juega un papel importante en el escape inmune del tumor., La interacción de PD-1 con sus dos ligandos, B7-H1 y B7-DC (PD-L1 y PD-L2), ocurre predominantemente en tejidos periféricos, incluido el microambiente tumoral, y conduce a la apoptosis y la regulación a la baja de la función efectora de las células T. Los anticuerpos monoclonales contra PD1 y su ligando (PD-L1), Los anticuerpos inmunomoduladores de segunda generación, mostraron beneficios duraderos significativos en pacientes con MM ., Pembrolizumab y Nivolumab son el primer y el segundo fármaco anti-PD-1 en recibir aprobación acelerada en 2014 para demostrar respuestas duraderas En pacientes cuya enfermedad ha progresado después de ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva, también un inhibidor de BRAF.

aunque anteriormente el melanoma se consideraba radiorresistente, ahora la radioterapia se considera coadyuvante importante para lograr el control local e incluso puede tener mérito como modalidad terapéutica primaria . Además, la irradiación primaria se considera una alternativa viable a la cirugía para los casos inoperables., También se ha utilizado como tratamiento adyuvante para recidivas, tratamiento paliativo o postquirúrgico cuando los márgenes son dudosos.

mientras que el tratamiento recomendado es cirugía ablativa con márgenes libres de tumor y en menor medida, inmunoterapia o radioterapia, existe una necesidad reconocida de protocolo de tratamiento basado en evidencia. El tratamiento multimodal puede ser más beneficioso en el tratamiento del melanoma de la mucosa. Sin embargo, es evidente que los melanomas orales son mucho más agresivos que su contraparte cutánea., El comportamiento más agresivo se ha atribuido a la angioinvasión, la relación anatómica que impide la extirpación quirúrgica adecuada y el retraso en el diagnóstico, la tendencia a la ulceración temprana debido a traumatismos repetidos, lo que a su vez puede establecer vías para la metástasis y una mayor tasa de diseminación regional y sistémica. Nuestro caso puede considerarse agresivo, ya que hubo recidiva después de 3 años y medio a pesar de márgenes libres de tumor, restricciones anatómicas por estética y tendencia a ulceración por probabilidad de traumatismo en los labios., La literatura también afirma que los pacientes con lesiones de menos de 2 mm de espesor tienen una tasa de supervivencia importante sobre aquellos con lesiones mayores de 2 mm. nuestro paciente con una lesión de más de 2 mm de espesor tiene una recidiva después de 3 años y medio sin metástasis a distancia. Si las glándulas linfáticas se ven afectadas, el pronóstico disminuye. El pronóstico mejora con la detección temprana y la eliminación total de la lesión antes de que se propague. Ochenta por ciento (80%) de los pacientes con melanoma de la mucosa oral tienen una enfermedad local, 5-10% de los casos tienen compromiso de los ganglios linfáticos del cuello y/o subclavia., Después de la eliminación completa, se han notificado recaídas regionales del 10-20% con una tasa de supervivencia del 10-25% a 5 años .

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