Proscar (Español)

farmacología clínica

mecanismo de acción

el desarrollo y la ampliación de la glándula prostática dependen del potente andrógeno, 5α-dihidrotestosterona (DHT). Tipo II 5α-reductasa metaboliza la testosterona a DHT en la prostategland, hígado y piel. DHT induce efectos androgénicos atando a los receptores del andrógeno en el cellnuclei de estos órganos.

Finasteride es un inhibidor competitivo y específico del tipo II 5α-reductase con el cual forma lentamente complejo enzimático astable., La rotación de este complejo es extremadamente lenta (t½ ~ 30 días). Esto se ha demostrado tanto in vivo como in vitro. Finasteride no tiene ninguna afinidad para el receptor del andrógeno. En el hombre, los metabolitos esteroides reducidos por the5a en sangre y orina disminuyen después de la administración de finasterida.

FARMACODINAMIA

en el hombre, una dosis oral única de 5 mg de PROSCAR produce una rápida reducción de la concentración sérica de DHT,observándose el efecto máximo 8 horas después de la primera dosis. La supresión de la DHT se mantiene a lo largo del intervalo de dosificación de 24 horas y con el tratamiento continuado., Se ha demostrado que la dosificación diaria de PROSCAR a 5 mg/día durante un máximo de 4 años reduce la concentración sérica de DHT en aproximadamente un 70%. El nivel circulante medio de testosterona aumentó aproximadamente en un 10-20%, pero permaneció dentro del rango fisiológico. En un estudio separado en hombres sanos tratados con 1 mg de finasterida al día(n=82) o placebo (n=69), los niveles medios circulantes de testosterona y estradiol aumentaron aproximadamente un 15% en comparación con el valor basal, pero se mantuvieron dentro del rango fisiológico.,

en pacientes que recibieron PROSCAR 5 mg/día, se observaron aumentos de aproximadamente el 10% en la luteinizinghormona (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH), pero los niveles se mantuvieron dentro del rango normal. En voluntarios sanos, el tratamiento con PROSCAR no alteró la respuesta de la hormona liberadora de togonadotropina LH y FSH, lo que indica que el eje hipotalámico-hipofisario-testicular no se vio afectado.

en pacientes con HPB, PROSCAR no tiene ningún efecto sobre los niveles circulantes de cortisol, prolactina, hormona tiroidestimulante o tiroxina., No se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre la densidad mineral de la orbona lipidprofile plasmática (es decir, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos).

los hombres adultos con deficiencia de 5α-reductasa de tipo II heredada genéticamente también tienen niveles disminuidos de DHT. A excepción de los defectos urogenitales asociados presentes al nacer, no se han observado otras anormalidades clínicas relacionadas con la deficiencia de 5α-reductasa Tipo II en estos individuos. Estas personas tienen una pequeña glándula prostática durante toda la vida y no desarrollan HPB.,

en pacientes con HPB tratados con finasterida (1-100 mg/día) durante 7-10 días antes de la prostatectomía, se midió un contenido de DHT aproximadamente un 80% menor en el tejido prostático extirpado en la cirugía, comparado con el placebo; la concentración de tejido de testosterona aumentó hasta 10 veces más que los niveles previos al tratamiento,en relación con el placebo. El contenido intraprostático del PSA también disminuyó.

en voluntarios varones sanos tratados con PROSCAR durante 14 días, la interrupción del tratamiento dio lugar a un retorno de los niveles de DHT a los niveles previos al tratamiento en aproximadamente 2 semanas., En los pacientes tratados durante tres meses, el volumen prostático, que disminuyó aproximadamente un 20%, volvió a situarse cerca del valor basal después de aproximadamente tres meses de interrupción del tratamiento.

farmacocinética

absorción

en un estudio con 15 sujetos jóvenes sanos, la biodisponibilidad media de los comprimidos de Finasterida 5 mg fue del 63%(intervalo 34-108%), basada en la proporción del área bajo la curva (AUC) en relación con una dosis de referencia intravenosa (IV). La concentración plasmática máxima de finasterida promedió 37 ng/mL (rango, 27-49 ng / mL) y se alcanzó 1-2 horas después de la dosis., La biodisponibilidad de finasterida no se vio afectada por los alimentos.

distribución

el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 76 litros (rango, 44-96 litros). Aproximadamente el 90% de la finasterida circulante se une a las proteínas plasmáticas. Hay una fase de acumulación lenta para finasteriddespués de la dosificación múltiple. Después de administrar 5 mg/día de finasterida durante 17 días, las concentraciones plasmáticas de finasterida fueron 47 y 54% mayores que después de la primera dosis en hombres de 45-60 años (n=12) y≥70 años (n=12), respectivamente. Las concentraciones mínimas medias después de 17 días de administración fueron de 6,2 ng / mL(rango, 2,4-9.,8 ng / mL) y 8,1 ng/mL (intervalo, 1,8-19,7 ng/mL), respectivamente, en los dos grupos de edad.Aunque en este estudio no se alcanzó el estado estacionario, la concentración plasmática mínima media en otro estudio en pacientes con HPB (Edad Media, 65 años) que recibieron 5 mg/día fue de 9,4 ng/mL (intervalo, 7,1-13,3 ng/mL;n=22) después de más de un año de administración.

Se ha demostrado que la finasterida atraviesa la barrera hematoencefálica, pero no parece distribuirse de forma preferencial al LCR.,

en 2 estudios en sujetos sanos (n=69) que recibieron PROSCAR 5 mg/día durante 6-24 semanas, las concentraciones de finasterid en semen oscilaron entre indetectables (<0,1 ng/mL) y 10,54 ng/mL. En un estudio anterior que utilizó un ensayo menos sensible, las concentraciones de finasterida en el semen de 16 sujetos que recibieron PROSCAR5 mg/día oscilaron entre indetectables (<1,0 ng/mL) y 21 ng/mL., Así, basado en un volumen del eyaculado 5-mL, la cantidad de finasteride en semen fue estimada para ser 50-a 100-dobla menos que la dosis de finasteride (µg 5) que no tenía ningún efecto sobre los niveles circulantes de DHT en hombres .

metabolismo

la finasterida se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través de la familia enzimática 3A4 del citocromo P450. Se han identificado dos metabolitos, los metabolitos monohidroxilados de cadena lateral t-butilo y los ácidos monocarboxílicos, que no poseen más del 20% de la actividad inhibitoria de la 5α-reductasa de finasterida.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Rango de

Pediátricos

Finasteride farmacocinética no se ha investigado en pacientes <18 años de edad.La finasterida no está indicada para su uso en pacientes pediátricos .

Género

la finasterida no está indicada para su uso en mujeres .

geriátrico

No es necesario ajustar la dosis en ancianos. Aunque la tasa de eliminación de finasterida se reduce en los ancianos, estos hallazgos no tienen importancia clínica.,

Tabla 4: parámetros farmacocinéticos no Compartimentalesdespués de dosis múltiples de 5 mg/día en hombres mayores

raza

no se ha estudiado el efecto de la raza sobre la farmacocinética de finasterida.

insuficiencia hepática

no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de finasterida. Se debe tener precaución en la administración de PROSCAR en aquellos pacientes con anomalías de la función hepática, ya que la finasterida se metaboliza ampliamente en el hígado.,

insuficiencia Renal

no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal crónica, con un aclaramiento de creatinina de 9,0 a 55 mL/min, el AUC, la concentración máxima de plasmac, la semivida y la unión a proteínas después de una dosis única de 14C-finasterida fueron similares a los valores obtenidos en voluntarios sanos. La excreción urinaria de metabolitos disminuyó en pacientes con insuficiencia renal. Esta disminución se asoció con un aumento de la excreción fecal de metabolitos., Las plasmaconcentraciones de metabolitos fueron significativamente mayores en pacientes con insuficiencia renal (basado en un aumento del 60% en el AUC de la radiactividad total). Sin embargo, la finasterida ha sido bien tolerada en pacientes con HPB con función renal normal recibiendo hasta 80 mg/día durante 12 semanas, donde la exposición de estos pacientes a los metabolitos presumiblemente sería mucho mayor.,

estudios clínicos

monoterapia

PROSCAR 5 mg / día se evaluó inicialmente en pacientes con síntomas de HPB y próstata agrandada mediante examen rectal digital en dos estudios de 1 año, controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego y sus extensiones abiertas de 5 años.

PROSCAR se evaluó posteriormente en el PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS), un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 4 años de duración., 3040 pacientes de entre 45 y 78 años, con síntomas moderados a graves de HPB y un agrandamiento de la próstata tras el examen digital rectal, fueron aleatorizados en el estudio (1524 a finasterida, 1516 a placebo) y 3016 pacientes fueron evaluables por su eficacia. 1883 pacientes completaron el estudio de 4 años (1000 en el grupo finasteridegroup, 883 en el grupo placebo).,

efecto en la puntuación de los síntomas

Los síntomas se cuantificaron utilizando una puntuación similar a la de la American Urological Association SymptomScore, que evaluó tanto los síntomas obstructivos (deterioro del tamaño y la fuerza del chorro, sensación de vaciamiento completo de la vejiga, retardo o interrupción de la micción) como los síntomas irritativos (nicturia,frecuencia diurna, necesidad de forzar o empujar el flujo de orina) mediante una clasificación en una escala de 0 a 5 para seis síntomas y una escala de 0 a 4 para un síntoma, para una puntuación total posible de 34.,

Los pacientes en PLESS presentaron síntomas de moderados a graves al inicio (media de aproximadamente 15 puntos en la escala a0-34 puntos). Los pacientes aleatorizados a PROSCAR que permanecieron en tratamiento durante 4 años tuvieron una disminución media (±1 de) en la puntuación de los síntomas de 3,3 (± 5,8) puntos en comparación con 1,3 (± 5,6) puntos en el grupo placebo. (Véase La Figura 1.) Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de los síntomas a 1 año de internación en pacientes tratados con PROSCAR frente a placebo (-2,3 frente a -1,6), y esta mejoría continuó durante el año 4.,

Figura 1: la Puntuación de los síntomas en PLESS

Resultados observados en estudios anteriores fueron comparables a los observados en PLESS. Aunque en algunos pacientes se observó una mejora prematura de los síntomas urinarios, se necesitó generalmente un ensayo terapéutico de al menos 6 meses para evaluar si se había logrado una respuesta beneficiosa en el alivio de los síntomas. La mejora de los síntomas de la HPB se observó durante el primer año y se mantuvo a lo largo de otros 5 años de estudios de extensión abierta.,

efecto sobre la retención urinaria aguda y la necesidad de Cirugía

en PLESS, la eficacia también se evaluó mediante la evaluación de los fracasos del tratamiento. El fracaso del tratamiento se definió retrospectivamente como acontecimientos urológicos relacionados con la HPB o deterioro clínico, falta de mejora y/o necesidad de terapia alternativa. Los eventos urológicos relacionados con la HBP se definieron como intervención urológica quirúrgica y retención urinaria aguda que requirió cateterismo. El 92% de los pacientes disponía de información completa sobre el evento. La siguiente tabla (Tabla 5) resume los resultados.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=»390a6e985d»> Figura 2: porcentaje de pacientes sometidos a cirugía por HPB, incluyendo TURP figura 3: porcentaje de pacientes que desarrollan retención urinaria aguda (espontánea y precipitada) efecto sobre el flujo urinario máximo en los pacientes en Pless que permanecieron en terapia durante la duración del estudio y con datos de flujo urinario evaluables, Proscar aumentó el flujo urinario máximo en 1.,9 mL / seg comparado con 0,2 mL / seg en el grupo placebo. hubo una clara diferencia entre los grupos de tratamiento en la tasa de flujo urinario máximo a favor deproscar en el mes 4 (1,0 frente a 0,3 mL/seg) que se mantuvo a lo largo del estudio. En los primeros estudios de 1 año, el aumento del flujo urinario máximo fue comparable al de PLESS y se mantuvo durante el primer año y a lo largo de 5 años adicionales de estudios de extensión abierta. efecto sobre el volumen prostático en PLESS, el volumen prostático se evaluó anualmente mediante resonancia magnética (RM) en un subgrupo de pacientes., En los pacientes tratados con PROSCAR que permanecieron en tratamiento, el volumen prostático se redujo en comparación con el valor basal y el placebo a lo largo del estudio de 4 años. PROSCAR disminuyó el volumen de próstata en un 17,9%(de 55,9 cc al inicio a 45,8 cc a los 4 años) en comparación con un aumento del 14,1% (de 51,3 cc a 58,5 cc) en el grupo placebo (p<0,001). (Véase La Figura 4.) los resultados observados en estudios anteriores fueron comparables a los observados en PLESS. El volumen promedio de la próstata en la baselina varió entre 40-50 cc., La reducción del volumen prostático se observó durante el primer año y se mantuvo durante cinco años adicionales de estudios de extensión abierta., Figura 4 : Volumen de próstata en PLESS volumen de próstata como Predictor de respuesta terapéutica un meta-análisis que combina datos a 1 año de, ensayos controlados con placebo de similardesign, que incluyeron 4491 pacientes con HPB sintomática, demostraron que, en pacientes tratados conproscar, la magnitud de la respuesta sintomática y el grado de mejoría en el flujo urinario máximo fueron mayores en pacientes con agrandamiento de la próstata al inicio del estudio., combinación con terapia Alfabloqueante El ensayo Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebocontrolado,multicéntrico, de 4 a 6 años (promedio de 5 años) en 3047 hombres con HPB sintomática, que fueron aleatorizados para recibir PROSCAR 5 mg/día (n=768), doxazosina 4 u 8 mg/día (n=756), la combinación de PROSCAR 5 mg/día y doxazosina 4 U 8 mg/día (n=786), o placebo (N=737). Todos los participantes se sometieron a un ajuste semanal de doxazosina (o su placebo) de 1 a 2 a 4 a 8 mg/día., Solo los que toleraron el nivel de dosis de 4 u 8 mg se mantuvieron con doxazosina (o su placebo) en el estudio. La dosis tolerada final del participante (4 mg u 8 mg) se administró comenzando al final de la semana 4. La dosis final de doxazosina se administró una vez al día, a la hora de acostarse. la variable principal fue una medida compuesta de la primera aparición de cualquiera de los siguientes cinco resultados: un aumento confirmado ≥4 puntos desde el inicio en la puntuación de síntomas, retención urinaria aguda, insuficiencia renal relacionada con la BPH (aumento de creatinina), infecciones recurrentes del tracto urinario o urosepsis, o incontinencia., En comparación con placebo, el tratamiento con PROSCAR, doxazosina o terapia combinada resultó en una reducción del riesgo de experimentar uno de estos cinco eventos en un 34% (p=0,002), 39% (p<0,001) y 67% (p<0,001), respectivamente. La terapia combinada produjo una reducción significativa del riesgo de la variable principal en comparación con el tratamiento con PROSCAR solo (49%;p≤0,001) o con doxazosina sola (46%; P≤0,001). (Véase El Cuadro 6.,Tabla 6: recuento y porcentaje de incidencia de eventos de resultado primario por Grupo de tratamiento inMTOPS la mayoría de los eventos (274 de 351; 78%) fue un aumento confirmado de ≥4 puntos en la puntuación de los síntomas,lo que se conoce como progresión de la puntuación de los síntomas. El riesgo de progresión de la puntuación de síntomas se redujo en un 30% (p=0,016), un 46% (p<0,001) y un 64% (p<0,001) en los pacientes tratados con PROSCAR, doxazosina o la combinación, respectivamente, en comparación con los pacientes tratados con placebo (ver Figura 5)., La terapia combinada redujo significativamente el riesgo de progresión de la puntuación de síntomas en comparación con el efecto deproscar solo (p<0,001) y en comparación con doxazosina sola (p=0,037). Figura 5: incidencia acumulada de un aumento de 4 puntos en la puntuación de síntomas de AUA por Grupo de tratamiento tratamiento con PROSCAR, doxazosina o la combinación de PROSCAR con doxazosina, se redujo la puntuación media de los síntomas desde el valor basal a los 4 años., La tabla 7 proporciona el cambio medio desde el valor basal para la puntuación de síntomas de AUA por grupo de tratamiento para los pacientes que permanecieron en tratamiento durante cuatro años. Tabla 7: Cambio desde el valor basal en la puntuación de síntomas de AUA por Grupo de tratamiento en el año 4 en MTOPS los resultados de MTOPS son consistentes con los hallazgos del estudio PLESS, controlado con placebo, de 4 años de duración, en el que el tratamiento con PROSCAR reduce el riesgo de retenciÃ3n urinaria aguda y la necesidad de cirugía relacionada con la HPB., En el estudio MTOPS, el riesgo de desarrollar retención urinaria aguda se redujo en un 67% en los pacientes tratados con PROSCAR en comparación con los pacientes tratados con placebo (0,8% para Proscar y 2,4% para placebo). Además, el riesgo de requerir terapia invasiva relacionada con la HPB se redujo en un 64% en los pacientes tratados con PROSCAR en comparación con los pacientes tratados con placebo (2,0% para Proscar y 5,4% para placebo)., resumen de estudios clínicos los datos de estos estudios, que muestran una mejora en los síntomas relacionados con la HPB, reducción en el fracaso del tratamiento (eventos urológicos relacionados con la HPB), aumento de las tasas máximas de flujo urinario y disminución del volumen de la próstata, sugieren que PROSCAR detiene el proceso de la enfermedad de la HPB en hombres con una próstata agrandada.

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