Ranexa (Español)
farmacología clínica
mecanismo de acción
el mecanismo de acción de los efectos antianginosos de ranolazina no se ha determinado. La ranolazina tiene efectos antiisquémicos y antianginosos que no dependen de reducciones en la frecuencia cardíaca o la presión arterial. No afecta el producto de la tasa-presión, una medida del trabajo miocárdico, en el ejercicio máximo. La ranolazina a niveles terapéuticos puede inhibir la corriente cardíaca tardía de sodio (INa)., Sin embargo, la relación de esta inhibición con los síntomas de la angina es incierta.
el efecto de prolongación del QT de la ranolazina en el electrocardiograma de superficie es el resultado de la inhibición de IKr, que prolonga el potencial de acción ventricular.
farmacodinámica
efectos hemodinámicos
Los pacientes con angina crónica tratados con RANEXA en ensayos clínicos controlados presentaron cambios mínimos en la frecuencia cardíaca media (<2 LPM) y en la presión arterial sistólica (<3 mm Hg)., Se observaron resultados similares en subgrupos de pacientes con ICC clase I O II de la NYHA, diabetes o enfermedad reactiva de las vías respiratorias, y en pacientes de edad avanzada.
efectos electrocardiográficos
en pacientes tratados con RANEXA se han observado aumentos relacionados con la dosis y la concentración plasmática en el intervalo QTc , reducciones en la amplitud de la onda T y, en algunos casos, ondas T Con muescas. Se cree que estos efectos son causados por la ranolazina y no por sus metabolitos. La relación entre el cambio en las concentraciones plasmáticas de QTc y ranolazina es lineal, con una pendiente de aproximadamente 2.,6 mseg/1000 ng/mL, a través de exposiciones correspondientes a dosis varias veces superiores a la dosis máxima recomendada de 1000 mg dos veces al día. Los niveles sanguíneos variables alcanzados después de una dosis dada de ranolazina dan una amplia gama de efectos sobre el QTc. A Tmax tras la administración repetida de 1000 mg dos veces al día, el cambio medio en el QTc es de aproximadamente 6 mseg, pero en el 5% de la población con las concentraciones plasmáticas más altas, la prolongación del QTc es de al menos 15 mseg. En sujetos cirróticos con insuficiencia hepática leve o moderada, la relación entre el nivel plasmático de ranolazina y el QTc es mucho más pronunciada .,
la edad, el peso, el sexo, la raza, la frecuencia cardíaca, la insuficiencia cardíaca congestiva, la diabetes y la insuficiencia renal no alteraron la pendiente de la relación QTc-concentración de ranolazina.
no se observaron efectos proarrítmicos en los registros Holter de 7 días en 3.162 pacientes con síndrome coronario agudo tratados con RANEXA. Hubo una incidencia significativamente menor de arritmias (taquicardia ventricular, bradicardia, taquicardia supraventricular y Nueva fibrilación auricular) en pacientes tratados con RANEXA (80%) frente a placebo (87%), incluyendo taquicardia ventricular ≥3 latidos (52% frente a 61%)., Sin embargo, esta diferencia en las arritmias no condujo a una reducción en la mortalidad, una reducción en la hospitalización por arritmias, o una reducción en los síntomas de arritmias.
farmacocinética
La ranolazina se metaboliza ampliamente en el intestino y el hígado y su absorción es muy variable. Por ejemplo, a una dosis de 1000 mg dos veces al día, la Cmax media en estado estacionario fue de 2600 ng/mL con límites de confianza del 95% de 400 y 6100 ng/mL. La farmacocinética de los enantiómeros ( + ) R-Y ( – ) S-de la ranolazina es similar en voluntarios sanos. La semivida terminal aparente de la ranolazina es de 7 horas., El estado estacionario se alcanza generalmente a los 3 días de la administración de RANEXA dos veces al día. En el estado estacionario en el rango de dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día, la Cmax y el AUC0-τ aumentan ligeramente más que proporcionalmente a la dosis, 2,2 y 2,4 veces, respectivamente. Con la administración de dos veces al día, la relación Valle:pico de la concentración plasmática de ranolazina es de 0,3 a 0,6. La farmacocinética de la ranolazina no se ve afectada por la edad, el sexo o los alimentos.
absorción y distribución
tras la administración oral de RANEXA, las concentraciones plasmáticas máximas de ranolazina se alcanzan entre 2 y 5 horas., Después de la administración oral de 14C-ranolazina como solución, el 73% de la dosis está disponible sistémicamente como ranolazina o metabolitos. La biodisponibilidad de la ranolazina de los comprimidos de RANEXA en relación con la de una solución de ranolazina es del 76%. Debido a que la ranolazina es un sustrato de la gp-P, Los inhibidores de la gp-P Pueden aumentar la absorción de la ranolazina.
la comida (desayuno alto en grasa) no tiene un efecto importante sobre la Cmax y el AUC de la ranolazina. Por lo tanto, RANEXA puede tomarse independientemente de las comidas. Sobre el rango de concentración de 0.,Entre 25 y 10 µg/mL, la ranolazina se une aproximadamente en un 62% a las proteínas plasmáticas humanas.
metabolismo y excreción
La ranolazina se metaboliza principalmente por CYP3A y, en menor medida, por CYP2D6. Tras una dosis oral única de solución de ranolazina, aproximadamente el 75% de la dosis se excreta en orina y el 25% en heces. La ranolazina se metaboliza rápida y extensamente en el hígado y el intestino; menos del 5% se excreta inalterada en la orina y las heces. La actividad farmacológica de los metabolitos no ha sido bien caracterizada., Tras la administración al estado estacionario de 500 mg a 1500 mg dos veces al día, los cuatro metabolitos más abundantes en plasma tienen valores de AUC que oscilan entre un 5% y un 33% con respecto a la ranolazina, y muestran semividas aparentes que oscilan entre 6 y 22 horas.
Interacciones medicamentosas
efecto de otros fármacos sobre la ranolazina
los datos in vitro indican que la ranolazina es un sustrato del CYP3A y, en menor grado, del CYP2D6. La ranolazina es también un sustrato de la glicoproteína P.,
inhibidores potentes del CYP3A
los niveles plasmáticos de ranolazina con RANEXA 1000 mg dos veces al día aumentan en un 220% cuando se administran conjuntamente con ketoconazol 200 mg dos veces al día .
inhibidores moderados del CYP3A
Los niveles plasmáticos de ranolazina con RANEXA 1.000 mg dos veces al día aumentan entre un 50 y un 130% con diltiazem 180 a 360 mg, respectivamente. Los niveles plasmáticos de ranolazina con RANEXA 750 mg dos veces al día se incrementan en un 100% con verapamilo 120 mg tres veces al día .,
inhibidores débiles del CYP3A
Los inhibidores débiles del CYP3A simvastatina (20 mg una vez al día) y cimetidina (400 mg tres veces al día) no aumentan la exposición a la ranolazina en voluntarios sanos.
inductores del CYP3A
rifampicina 600 mg una vez al día disminuye las concentraciones plasmáticas de ranolazina (1000 mg dos veces al día) en aproximadamente un 95% .
inhibidores del CYP2D6
paroxetina 20 mg una vez al día aumentó las concentraciones de ranolazina en un 20% en voluntarios sanos que recibieron RANEXA 1000 mg dos veces al día. No es necesario ajustar la dosis de RANEXA en pacientes tratados con inhibidores del CYP2D6.,
digoxina
Las concentraciones plasmáticas de ranolazina no se alteran significativamente por la administración concomitante de 0,125 mg de digoxina una vez al día.
efecto de la ranolazina sobre otros fármacos
la ranolazina In vitro y su metabolito o-desmetilado son inhibidores débiles de CYP3A e inhibidores moderados de CYP2D6 y P-gp. La ranolazina In vitro es un inhibidor del OCT2.
sustratos del CYP3A
Los niveles plasmáticos de simvastatina, un sustrato del CYP3A, y su metabolito activo aumentan en un 100% en voluntarios sanos que reciben 80 mg una vez al día y RANEXA 1000 mg dos veces al día ., La exposición media a atorvastatina (80 mg al día) se incrementa en un 40% tras la administración conjunta con RANEXA (1000 mg dos veces al día) en voluntarios sanos. Sin embargo, en un sujeto la exposición a atorvastatina y metabolitos aumentó en ~400% en presencia de RANEXA.
diltiazem
La farmacocinética de diltiazem no se ve afectada por la ranolazina en voluntarios sanos que reciben 60 mg de diltiazem tres veces al día y 1.000 mg de RANEXA dos veces al día.,
sustratos de la P-gp
La ranolazina aumenta las concentraciones de digoxina en un 50% en voluntarios sanos que reciben RANEXA 1000 mg dos veces al día y digoxina 0,125 mg una vez al día .
sustratos del CYP2D6
RANEXA 750 mg dos veces al día aumenta las concentraciones plasmáticas de una dosis única de metoprolol de liberación inmediata (100 mg), un sustrato del CYP2D6, en un 80% en metabolizadores extensos del CYP2D6 sin necesidad de ajustar la dosis de metoprolol. En metabolizadores extensos del dextrometorfano, un sustrato del CYP2D6, la ranolazina inhibe parcialmente la formación del metabolito principal dextrorfano.,
sustratos de OCT2
en sujetos con diabetes mellitus tipo 2, la exposición a metformina aumenta en un 40% y 80% tras la administración de 500 mg de ranolazina dos veces al día y 1000 mg dos veces al día, respectivamente. Si se administra conjuntamente con RANEXA 1000 mg dos veces al día, no exceda las dosis de metformina de 1700 mg / día .,
estudios clínicos
Angina crónica estable
CARISA (evaluación combinada de ranolazina en Angina estable) fue un estudio en 823 pacientes con angina crónica aleatorizados para recibir 12 semanas de tratamiento con 750 mg, 1000 mg o placebo de RANEXA dos veces al día, que también continuaron con dosis diarias de atenolol 50 mg, amlodipino 5 mg o diltiazem CD 180 mg. En este estudio se utilizaron nitratos sublinguales según fuera necesario.
en este ensayo, estadísticamente significativo (p <0.,05) Se observaron aumentos en la duración del ejercicio Bruce modificado en cinta de correr y el tiempo hasta la angina para cada dosis de RANEXA frente a placebo, tanto en los niveles plasmáticos Valle (12 horas después de la administración) como pico (4 horas después de la administración), con efectos mínimos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los cambios versus placebo en los parámetros del ejercicio se presentan en la tabla 1. Los resultados de la cinta de correr no mostraron un aumento en el efecto sobre el ejercicio con la dosis de 1000 mg en comparación con la dosis de 750 mg.,=»2f28b0ce3c»>1000 mg
b valor de p ≤0,005
Los efectos de RANEXA sobre la frecuencia de angina y el uso de nitroglicerina se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 La frecuencia de Angina y el uso de nitroglicerina (CARISA)
La tolerancia a RANEXA no se desarrollaron después de 12 semanas de tratamiento. No se han observado aumentos de rebote en la angina, medidos por la duración del ejercicio, tras la interrupción brusca de RANEXA.
RANEXA se ha evaluado en pacientes con angina crónica que permanecieron sintomáticos a pesar del tratamiento con la dosis máxima de un agente antianginoso., En el ensayo ERICA (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina), 565 pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis inicial de RANEXA 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 6 semanas de tratamiento con RANEXA 1000 mg dos veces al día o placebo, además del tratamiento concomitante con amlodipino 10 mg una vez al día. Además, el 45% de la población del estudio también recibió nitratos de acción prolongada. Se utilizaron nitratos sublinguales según fuera necesario para tratar los episodios de angina. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Disminuciones estadísticamente significativas en la frecuencia de ataques de angina (p=0,028) y en el uso de nitroglicerina (p=0.,014) se observaron con RANEXA en comparación con placebo. Estos efectos del tratamiento parecían consistentes a lo largo de la edad y el uso de nitratos de acción prolongada.
Tabla 3 Frecuencia de Angina y uso de nitroglicerina (ERICA)
Sexo
Los efectos sobre la frecuencia de angina y la tolerancia al ejercicio fueron considerablemente menores en las mujeres que en los hombres. En CARISA, la mejora en la prueba de tolerancia al ejercicio (ETT) en las mujeres fue de aproximadamente el 33% de la de los hombres a la dosis de 1000 mg dos veces al día. En ERICA, donde la variable principal fue la frecuencia de las crisis de angina, la reducción media de las crisis semanales de angina fue de 0.,3 para las mujeres y 1,3 para los hombres.
raza
no hubo un número suficiente de pacientes no caucásicos para permitir análisis de eficacia o seguridad por subgrupo racial.
falta de beneficio en el síndrome coronario agudo
en un ensayo amplio (N=6.560) controlado con placebo (MERLIN-TIMI 36) en pacientes con síndrome coronario agudo, no se mostró beneficio en las medidas de los resultados., Sin embargo, el estudio es algo tranquilizador en cuanto a los riesgos proarrítmicos , ya que las arritmias ventriculares fueron menos frecuentes con ranolazina y no hubo diferencia entre RANEXA y placebo en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (riesgo relativo ranolazina:placebo 0,99 con un límite superior de confianza del 95% de 1,22).