¿Será posible una prueba para detectar el cáncer de páncreas temprano?

El cáncer de páncreas no es una de las historias de mayor éxito de la medicina. Para la mayoría de las personas, el diagnóstico es una sentencia de muerte; en los Estados Unidos, solo el 10% de las personas sobreviven cinco años., El único tratamiento para la supervivencia a largo plazo es la extirpación del tumor antes de que comience a propagarse, dice Jeffrey Drebin, cirujano especializado en cáncer de páncreas en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York. Pero la enfermedad generalmente se detecta meses después de que las personas comienzan a experimentar síntomas difíciles de evaluar, como dolor abdominal y fatiga, momento en el que solo alrededor del 15-20% todavía son elegibles para esta cirugía.

el cáncer de páncreas es poco frecuente, es el 14º cáncer más común en todo el mundo. Pero es uno de los más letales, matando a más de 430.000 personas en todo el mundo cada año., Para 2030, se espera que la enfermedad sea la segunda causa más grande de muertes por cáncer en los Estados Unidos. A medida que las poblaciones envejecen y aumentan los niveles de obesidad, solo se espera que se vuelva más común y se cobre más vidas. En la Unión Europea, se prevé que la mortalidad por esta enfermedad aumente casi un 50% para 2025, en comparación con los niveles de 2010.

Una de las razones por las que el cáncer es tan mortal es que es muy difícil vivir sin el páncreas. Escondido detrás del estómago, el órgano también es más difícil de escanear en busca de tumores que la mayoría de las otras partes del cuerpo., Y el cáncer de páncreas es una forma inusual, en la que «las células que rodean a las células cancerosas son igualmente importantes, si no más importantes, en la formación del cáncer», dice Teri Brentnall, gastroenteróloga de la Universidad de Washington en Seattle.

dadas estas dificultades, el cáncer de páncreas es el cáncer mayor más difícil de detectar a tiempo (ver «detectado demasiado tarde»). Miles de artículos detallan los intentos de desarrollar diagnósticos, pero hasta ahora ninguno ha sido clínicamente probado para ayudar a las técnicas de imagen existentes.

Las imágenes a menudo pasan por alto los tumores tempranos, y es demasiado caro y engorroso para ofrecer a las personas que no muestran síntomas, aproximadamente el 90% de las personas con cáncer. Las biopsias líquidas (pruebas de marcadores de enfermedad en líquidos como la sangre) podrían llegar a la clínica, pero todavía están luchando para demostrar su valor.

mejorar la detección temprana del cáncer de páncreas requiere avances en dos frentes., «Una es la tecnología para la detección, y la otra es aplicar esa tecnología a la población adecuada», dice Alison Klein, científica de población de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. «Necesitas ambos y necesitas desarrollarlos conjuntamente.»

mejorar la imagen

ambas líneas de investigación comienzan con personas que ya tienen la afección o tienen un alto riesgo de desarrollarla., Anirban Maitra, patólogo del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston, piensa en la detección temprana como una serie de tamices que filtran a las personas en mayor riesgo. Los tamices pueden incorporar no solo los factores de riesgo conocidos, como los antecedentes familiares y la genética, sino también los registros médicos electrónicos recopilados a lo largo de la vida de una persona. «Estos cánceres no surgen de la noche a la mañana», dice Maitra. «Este proceso toma mucho tiempo y pasa por un número significativo de pasos antes de convertirse en enfermedad metastásica.,»Los potentes análisis informáticos que combinan datos de Registros Médicos Electrónicos con antecedentes familiares, genética, antecedentes de tabaquismo, tendencias de peso y otros factores pueden generar puntuaciones de riesgo mucho más poderosas que cualquier otro factor por sí solo, dice.

los esfuerzos relacionados están construyendo grandes cohortes de personas con cáncer de páncreas o con alto riesgo de desarrollar la enfermedad., El programa Precision Promise, lanzado en 2016 por la organización benéfica Pancreatic Cancer Action Network en Manhattan Beach, California, incluye 35 centros de investigación en todo el mundo que están rastreando a más de 3.000 personas con un alto riesgo de cáncer de páncreas heredado. «Hemos estado careciendo de una estructura organizacional de alto nivel para examinar rigurosamente el trabajo, y creo que ahí es donde el campo se está moviendo ahora», dice Diane Simeone, oncóloga quirúrgica de la Universidad de Nueva York Langone Health.,

los principales candidatos para desarrollar la enfermedad son aquellos con antecedentes familiares o con mutaciones genéticas que los predisponen al cáncer. Análisis genéticos previos han revelado riesgos asociados con mutaciones en genes potenciales causantes de cáncer como Kras y genes supresores de tumores como BRCA2. Las personas con diabetes tipo 2, quistes pancreáticos o pancreatitis crónica también tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer que la población general. Las personas en alto riesgo pueden ser examinadas regularmente para detectar signos de cáncer — y se ha demostrado que tales programas de vigilancia dan sus frutos (M. I., Canto et al. Gastroenterol. 155, 740–751; 2018). Si un tumor se encuentra de esta manera, la probabilidad de extirparlo quirúrgicamente aumenta de alrededor del 15% al 85% o más, dice Simeone.

Sin embargo, ninguna de las tres principales tecnologías de diagnóstico por imágenes para detectar el cáncer de páncreas es lo suficientemente barata o simple para una detección más generalizada. El ultrasonido endoscópico, en el que se inserta una sonda de ultrasonido flexible a través de la boca, es probablemente el más sensible a los signos tempranos de cáncer, dice Klein. Pero las personas deben ser sedadas y examinadas por un endoscopista altamente calificado., La resonancia magnética (RM) es menos invasiva y se cree que es ligeramente más sensible que la tomografía computarizada (TC), que también conlleva riesgos asociados con la exposición a la radiación. Pero la resonancia magnética es costosa y requiere un radiógrafo experimentado para interpretar las imágenes.

Los investigadores están desarrollando algoritmos que pueden identificar cambios sutiles en las imágenes que indican tumores tempranos — o incluso cambios que preceden a los tumores pancreáticos, dice Maitra., MD Anderson Cancer Center es uno de un grupo de hospitales que comparten exploraciones de pacientes tomadas para otras afecciones, antes de que se les diagnosticara cáncer de páncreas. «Cada uno de nosotros tiene sus propios algoritmos y estamos jugando en el sandbox para ver qué funciona mejor», dice Maitra.

otras señales que la RMN podría detectar en el páncreas, como el alto contenido de grasa, podrían ser factores de riesgo para el cáncer, dice Michael Goggins, gastroenterólogo de Johns Hopkins., Algunos investigadores también están creando sondas moleculares para imágenes avanzadas de TC o RMN que pueden apuntar a proteínas como la plectina, que se expresa en tumores pancreáticos.

también se han probado métodos de imagen más radicales, incluida la inyección de microburbujas que contienen una proteína de unión a tumores en el páncreas antes de una ecografía abdominal convencional. En experimentos en ratones (K. foygel et al. Gastroenterol. 145, 885-894; 2013), las proteínas se unen a un tumor pancreático «y lo encienden como un pequeño árbol de Navidad», dice Brentnall.,

biopsiar sangre

docenas de laboratorios están buscando signos de tumores pancreáticos en la sangre y otros fluidos. Estas biopsias líquidas, que se están desarrollando para muchos cánceres, buscan biomarcadores como proteínas, ADN y ARN tumorales circulantes y células tumorales libres, y podrían ayudar tanto a la detección como al seguimiento de la enfermedad.

Se han publicado cientos de artículos sobre el uso de biopsias líquidas para detectar el cáncer de páncreas. Sin embargo, estas pruebas están lejos de estar listas para su uso clínico., La mayoría no puede diferenciar el cáncer de la pancreatitis crónica (daño permanente causado por la inflamación), dice Christian Pilarsky, biólogo molecular del Hospital Universitario de Erlangen, Alemania. Un panel de proteínas séricas desarrollado por la empresa de diagnóstico Immunovia en Lund, Suecia, podría ofrecer una mayor especificidad. La compañía «hizo un gran esfuerzo para identificar los mejores anticuerpos para detectar el cáncer de páncreas», dice Pilarsky, quien colaboró con la compañía en su investigación. «Esto es realmente prometedor.»Immunovia espera comenzar a vender sus pruebas a finales de este año.,

sin embargo, si las biopsias líquidas deben ayudar a la detección temprana del cáncer de páncreas, también deben superar el desafío de detectar biomarcadores en cantidades muy pequeñas. Las imágenes a veces pueden detectar tumores de menos de un centímetro de tamaño, pero «ese volumen de tumor puede no arrojar suficientes moléculas para ser detectado en la sangre», dice Goggins. Por lo general, las pruebas solo detectan cánceres avanzados.

esto también es un problema para las pruebas que buscan ADN tumoral circulante, en lugar de proteínas., El ADN podría ofrecer una mayor especificidad diagnóstica, dice Goggins, pero los cambios en los genes diana como el KRAS podrían ser difíciles de encontrar cuando existen solo en pequeñas cantidades. Para empeorar las cosas, algunas mutaciones pueden ser engañosas. Las mutaciones de KRAS se encuentran en aproximadamente el 90% de los cánceres de páncreas y en aproximadamente el 80% de los quistes pancreáticos precancerosos, pero el gen también está mutado en otros cánceres, y la mayoría de los quistes en los que está mutado no progresarán a cáncer. «Por sí solo, no es un marcador muy sensible para el cáncer de páncreas, y puede que ni siquiera sea un marcador para el cáncer en absoluto», dice Drebin., Las pruebas que buscan tanto mutaciones en los genes diana como variaciones en el número de copias de ciertos genes podrían ser una mejor alternativa, dice Goggins. Mejor aún, sugiere, serían pruebas que combinan la detección de proteínas y ADN.

varias empresas de Nueva Creación están tomando diversas formas de biopsia líquida en las pruebas clínicas para el cáncer de páncreas. Actualmente, sus esfuerzos pueden detectar solo una de cada cinco personas con enfermedad que no se ha propagado. «Tal vez, con la tecnología actual, ese es el techo», dice Maitra., «Pero si una quinta parte de las personas que de otra manera nunca serían diagnosticadas hasta que tengan una enfermedad avanzada ahora potencialmente tienen curas, eso sería mejor que cualquier medicamento que se haya fabricado para el cáncer de páncreas.»

Los investigadores advierten, sin embargo, que tales pruebas también deben entregar una tasa extremadamente baja de falsos positivos. «Como profesional, no puedo llamar a la gente todo el tiempo para decirles que creo que tienen cáncer de páncreas cuando no lo tienen», dice Brentnall. Drebin dice que una tasa de falsos positivos por debajo del 1% debería ser la meta., Lograr esto al tiempo que aumenta la proporción de tumores operables que se pueden encontrar es probable que requiera una combinación de biopsia líquida e imágenes. «Como hoy tenemos terapia multimodal para el cáncer de páncreas, tendremos detección multimodal», dice Pilarsky. «No hay una bala de plata para la detección temprana.”

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