Una actualización sobre las estrategias de tratamiento actuales y los agentes emergentes para el manejo de la esquizofrenia
la esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico crónico que afecta a aproximadamente 3,5 millones de personas en los Estados Unidos.,1 se caracteriza por una combinación de síntomas positivos (por ejemplo, alucinaciones, delirios, pensamientos o habla desorganizados y comportamientos extraños), síntomas negativos (falta de motivación, impulso, disfrute, interacciones sociales), disfunción cognitiva (que afecta la atención, la memoria, el funcionamiento ejecutivo, las interacciones sociales) y trastornos motores que pueden conducir a un deterioro funcional y una mala calidad de vida relacionada con la salud (CV).,2
en la actualidad, no hay cura para la esquizofrenia, y las directrices de tratamiento recomiendan un enfoque combinado con agentes farmacológicos e intervenciones psicológicas para el primer episodio de psicosis, las exacerbaciones agudas y la prevención de la recaída de la psicosis.3 Actualmente hay múltiples agentes disponibles para el tratamiento de la esquizofrenia; sin embargo, muchos no alcanzan sus objetivos terapéuticos, ya que la adherencia, la disfunción cognitiva, los síntomas negativos, los síntomas positivos residuales y los efectos adversos (EA) siguen siendo un desafío para muchos pacientes.,2
los antipsicóticos actualmente disponibles, que se cree que funcionan principalmente a través de la modulación de la dopamina, se dirigen en gran medida a los síntomas positivos.4 como resultado, muchos pacientes quedan con síntomas negativos y cognitivos residuales.4 para abordar estas brechas en la terapia, nuevas investigaciones combinadas con una mayor comprensión de la etiología y fisiopatología de la esquizofrenia están llevando al desarrollo de nuevos agentes con el objetivo de mejorar el manejo de la esquizofrenia., El propósito de esta revisión es discutir las pautas de tratamiento de la esquizofrenia y resumir las estrategias de tratamiento actuales y los agentes emergentes para el manejo de la esquizofrenia.
pautas para el tratamiento de la esquizofrenia
las pautas para el tratamiento de la esquizofrenia publicadas más recientemente por la American Psychiatric Association (APA) se publicaron en 2004.3 estas pautas de tratamiento recomiendan que la selección de la farmacoterapia se individualice en función de las características y preferencias del paciente., Los antipsicóticos de segunda generación (SGA) se recomiendan como tratamiento de primera línea para el tratamiento de los síntomas agudos de esquizofrenia (aunque los antipsicóticos de primera generación pueden ser adecuados para algunos pacientes).3 en 2009, la APA publicó un guideline watch5 para profesionales, que destacó los ensayos clínicos clave que se habían publicado entre 2002 y 2009.6-11 más recientemente, en mayo de 2019, la APA publicó un borrador de directrices actualizadas para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos.,12 las directrices propuestas actualizadas indican que la medicación antipsicótica para el tratamiento de la esquizofrenia es solo un componente del paradigma de tratamiento general. Además, la toma de decisiones con respecto a la elección del tratamiento debe incluir al paciente siempre que sea posible. Desarrollar una alianza terapéutica es importante para el éxito general del plan de tratamiento, particularmente para abordar los síntomas angustiantes de la esquizofrenia y los ea no deseados de la farmacoterapia., Como los pacientes con esquizofrenia a menudo tienen deficiencias atencionales y cognitivas durante las exacerbaciones agudas, es importante que los profesionales de la salud revisen los síntomas objetivo y los ea no deseados del tratamiento farmacológico en múltiples ocasiones para ajustar el tratamiento a lo largo del tiempo.12 se espera que la versión final de las directrices prácticas actualizadas se publique en el verano de 2020.
los objetivos de la terapia para el tratamiento agudo de la esquizofrenia son reducir los síntomas agudos y devolver al paciente a su nivel basal de funcionamiento.,12 Una vez iniciada la terapia de mantenimiento, el objetivo es prevenir la recurrencia de los síntomas, optimizar el funcionamiento y mejorar la CV. Debido a la heterogeneidad de los diseños de los ensayos clínicos y la falta de comparaciones directas, el proyecto de directrices no ofrece una lista basada en la evidencia o un enfoque algorítmico para la selección antipsicótica., El borrador de las directrices reconoce que puede haber distinciones clínicamente significativas en respuesta y tolerabilidad entre los diversos medicamentos antipsicóticos; sin embargo, no existe evidencia definitiva de una eficacia superior consistente, con la excepción de la clozapina para la esquizofrenia resistente al tratamiento.12
por lo tanto, el antipsicótico generalmente se elige en función de la preferencia del paciente, la respuesta al tratamiento anterior, la tolerabilidad, el perfil de EA, La presencia de condiciones comórbidas, las interacciones medicamentosas, la farmacocinética del medicamento y la disponibilidad y el acceso a la formulación del medicamento., La APA recomienda los SGA como tratamiento de primera línea de la esquizofrenia, excluyendo la clozapina debido a su perfil de EA.12 los SGA son preferidos sobre los FGAs porque se asocian con menos frecuencia con efectos secundarios extrapiramidales (Sep), aunque los SGA se asocian con más frecuencia con EA metabólicos (por ejemplo, aumento de peso, hiperlipidemia y diabetes mellitus).La terapia combinada o el tratamiento con clozapina se reservan para pacientes que tienen una respuesta parcial o deficiente al tratamiento estándar con SGA.,
La respuesta a la terapia farmacológica varía ampliamente entre los pacientes con esquizofrenia, y muchos tienen una respuesta deficiente o parcial. Aproximadamente del 10% al 30% de las personas con esquizofrenia experimentan un beneficio limitado del tratamiento antipsicótico.13 Además, algunos estudios han demostrado que el 30% de los individuos con esquizofrenia experimentan mejoría, pero aún tienen algunos síntomas psicóticos o residuales persistentes que afectan su funcionamiento y CV.14 Además, el tratamiento agudo de la esquizofrenia se complica por el retraso entre el inicio del tratamiento y la respuesta terapéutica., Puede tomar entre 2 y 4 semanas para mostrar una respuesta inicial y hasta 6 meses o más para el efecto terapéutico completo.12
Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia
El tratamiento farmacológico rápido y efectivo de individuos con esquizofrenia dentro de los primeros 5 años después de su episodio inicial es crucial debido a los cambios fisiopatológicos que ocurren en el cerebro durante este tiempo.3 el tratamiento agudo de la esquizofrenia se centra en reducir los síntomas psicóticos al tiempo que minimiza los ea.,13 Después de que un paciente se estabiliza, la terapia de mantenimiento continúa para ayudar a prevenir la recaída, aumentar la socialización y mejorar el autocuidado y el estado de ánimo.3 la incidencia de recaída en la esquizofrenia es significativamente mayor entre aquellos que no reciben terapia de mantenimiento en comparación con aquellos que lo hacen (60% -80% vs 18% -32%, respectivamente).3,15,16
mientras se utilizan como agentes de primera línea, los SGA tienen un mayor riesgo de EA metabólicos, con algunos con un mayor riesgo potencial que otros, y esto debe ser considerado al seleccionar una terapia para el manejo de la esquizofrenia.,13 FGAs son eficaces en la reducción de los síntomas positivos, tales como alucinaciones, falta de cooperación, hostilidad, e ideaciones paranoicas, junto con el fomento de la mejora en la desorganización del pensamiento y afectos embotados.3 el uso de estos agentes se complica por la gravedad de los Sep, lo que normalmente impide su uso como agentes de primera línea.3 Además, la clozapina ha mostrado eficacia como una opción de segunda línea en pacientes con una respuesta pobre o parcial a otros agentes.,17 la clozapina se distingue por su mayor eficacia en el tratamiento de síntomas positivos en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento y por la ausencia relativa de sep.3 el uso de clozapina está excluido por varios EA raros pero graves y potencialmente fatales que requieren una estrecha vigilancia. Estos incluyen neutropenia grave o agranulocitosis y complicaciones cardíacas, como miocarditis o miocardiopatía.,13
Descripción general de los EA antipsicóticos de primera y segunda generación
al comienzo del tratamiento con antipsicóticos, los ea comunes incluyen sedación, cambios ortostáticos en la presión arterial y EA anticolinérgicos, como sequedad de boca, estreñimiento y dificultad para orinar.12 la prolongación del intervalo QTc también puede ser motivo de preocupación debido a la posibilidad de torsades de pointes potencialmente mortales.12
Sep agudo
la acatisia es el SEP más común observado en pacientes tratados con antipsicóticos.,13 se presenta como movimientos inquietos, y los pacientes pueden describir una sensación de inquietud interior. El parkinsonismo inducido por fármacos también puede ser experimentado por los pacientes y puede manifestarse como temblores, rigidez, alteración de la marcha y retraso psicomotor. Del mismo modo, la distonía inducida por drogas se presenta con contracciones musculares involuntarias que resultan en posiciones contorsionadas de partes del cuerpo como el cuello, la mandíbula o los brazos.13 para aliviar el SEP agudo, los profesionales de la salud pueden disminuir la dosis de medicamentos antipsicóticos o cambiar a un agente alternativo con menos Sep., Los medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, benztropina) se pueden agregar al régimen actual para abordar la distonía aguda o el pseudoparkinsonismo; sin embargo, pueden causar EA adicionales, como sequedad de boca, visión borrosa y estreñimiento.13 se pueden recetar benzodiazepinas o β-bloqueadores, como el propranolol, para ayudar a controlar la acatisia.12,13
discinesia tardía (dt)
La DT se define por movimientos anormales que surgen después de meses o años de tratamiento con un medicamento antipsicótico.,18 los movimientos suelen ser lentos y atetoides o rápidos movimientos coreiformes; ambos tipos de movimientos comúnmente se manifiestan en la boca, la cara, la mandíbula, la lengua, las manos o los pies.13 la estrategia para el manejo de la TD es reducir la dosis del fármaco antipsicótico o cambiar a quetiapina o clozapina, que se asocian con un menor riesgo de síntomas de TD que otros fármacos antipsicóticos.18 además, se pueden utilizar inhibidores vesiculares del transportador de monoamina 2 para ayudar a controlar los síntomas de la DT.,
síndrome neuroléptico maligno (SNM)
el SNM es un AE raro pero potencialmente mortal que se observa normalmente durante el primer mes de tratamiento antipsicótico. Se caracteriza por una tríada clásica de rigidez, hipertermia y labilidad del sistema nervioso simpático, incluyendo hipertensión y taquicardia.Se debe interrumpir inmediatamente la medicación antipsicótica en pacientes con SNM y se deben iniciar cuidados de soporte para mantener la hidratación y controlar los síntomas autonómicos.,12
Los EA metabólicos
Los EA metabólicos de los medicamentos antipsicóticos incluyen aumento de peso, elevaciones en los niveles de lípidos y resistencia a la insulina, todos los cuales aumentan el riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares.12,13 se ha recomendado que los pacientes con esquizofrenia reciban un control regular de los niveles de peso, glucosa y lípidos.13,20 algunos antipsicóticos conllevan un mayor riesgo que otros, y cambiar a un medicamento con menor riesgo metabólico puede ser útil si un paciente experimenta EA metabólico., Si no es posible cambiar el medicamento antipsicótico y las intervenciones en el estilo de vida no son efectivas, agregar metformina a los medicamentos del paciente puede ser útil para reducir los efectos metabólicos, pero los datos limitados respaldan su eficacia para esta indicación fuera de la etiqueta.13,21
hiperprolactinemia
Los niveles de prolactina también pueden elevarse como resultado del tratamiento con medicamentos antipsicóticos. El aumento de la prolactina puede provocar galactorrea y trastornos menstruales en las mujeres y disfunción sexual y ginecomastia en los hombres, lo que puede contribuir a la falta de adherencia a la medicación.,13 los efectos a largo plazo de la hiperprolactinemia pueden incluir un mayor riesgo de osteoporosis y cáncer de mama o de endometrio.12 El Cambio a un medicamento con un menor riesgo de hiperprolactinemia puede ser aconsejable si los pacientes se ven afectados por el aumento de la prolactina.22
nuevas estrategias de tratamiento y agentes emergentes para la esquizofrenia
aproximadamente el 30% de los individuos con esquizofrenia se consideran resistentes a las terapias farmacológicas actualmente disponibles., Además, entre el 80% y el 90% de los individuos experimentarán una recaída en algún momento del curso de su enfermedad, a menudo relacionada con la no adhesión a la terapia de mantenimiento.23 el análisis de Investigación de mercado ha identificado varias brechas en la terapia farmacológica para la esquizofrenia, que incluyen la necesidad de agentes que mejoren la cognición, sean capaces de tratar los síntomas negativos, mejoren la esquizofrenia resistente al tratamiento, mejoren los perfiles de EA y mejoren la adherencia.,23 nuevas terapias que intentan llenar estos vacíos de tratamiento han sido aprobadas recientemente o están siendo investigadas y serán discutidas en más detalle aquí.
nueva formulación aprobada: sistema transdérmico de Asenapina
el sistema transdérmico de Asenapina es el único medicamento transdérmico aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia, logrando la aprobación en octubre de 2019.24 la aprobación se basó en los datos de eficacia de los ensayos con asenapina sublingual, así como en un estudio de 6 semanas, de dosis fija, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 616 adultos con esquizofrenia.,24,25 pacientes fueron aleatorizados a una dosis de asenapina 3,8 mg / 24 horas, 7,6 mg / 24 horas, o placebo. La variable principal fue un cambio en la puntuación total de la PANSS desde el inicio hasta la semana 6. Ambas dosis de asenapine transdérmico fueron estadísticamente superior al placebo en el punto final primario con un mínimo de cuadrados media de cambio de -22.1 para asenapine 3,8 mg/24 horas y -20.4 para asenapine 7.6 mg/24 horas, en comparación con aproximadamente 15.5 con placebo (P <.01 para ambos). Los cambios en la variable secundaria clave, CGI-S, también fueron estadísticamente significativos para ambas dosis.,25,26 los ea observados con mayor frecuencia fueron el SEP, las reacciones en el lugar de aplicación y el aumento de peso.25
los sistemas de administración transdérmica pueden tener beneficios sobre otras formulaciones, como la capacidad de confirmar visualmente la adherencia al medicamento y la posible mejora de la tolerabilidad. En particular, los ea como la hipoestesia y la disgeusia asociadas con la asenapina sublingual podrían evitarse utilizando el parche transdérmico.26 aún no se ha confirmado la fecha de lanzamiento de este producto.,
nuevo agente aprobado: tosilato de Lumateperona (Lum-007)
Lumateperona es un antagonista selectivo del receptor de serotonina (5-HT) 5-HT2A que recibió la aprobación en diciembre de 2019 para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. Se ha investigado en esquizofrenia aguda o residual, depresión bipolar y otras afecciones neurológicas y psiquiátricas.,4 La Lumateperona tiene un mecanismo único de acción que se dirige a 3 vías de neurotransmisores a través de la modulación de los receptores de dopamina D1 y D2 y la subunidad del receptor de glutamato (NMDA) epsilon-2, también conocida como subtipo 2b del receptor de N-metil D-aspartato (GLuN2B), a través de los receptores D1 de dopamina aguas abajo y a través de las corrientes AMPA a través de la vía de la proteína mTOR.4,27,28
La Lumateperona se investigó en dos ensayos controlados aleatorios de fase 3 en individuos con exacerbaciones agudas de esquizofrenia diagnosticadas a través del Manual Diagnóstico y Estadístico de trastornos mentales, criterios de 5a edición., El primer ensayo de fase 3 (n = 450), llamadoti-007-301, fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de dosis fija y controlado con placebo.29 participantes fueron aleatorizados (1:1:1) a lumateperona 60 mg, lumateperona 40 mg o placebo una vez al día por la mañana durante 4 semanas. Lumateperona 60 mg / día demostró una superioridad estadísticamente significativa en el cambio en la puntuación total de la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS) frente a placebo, con un cambio medio de mínimos cuadrados desde el valor basal en la puntuación total de la PANSS de -14,5 puntos frente a -10,3 puntos con placebo (P = .022)., Además, se observó una eficacia antipsicótica significativa ya en la semana 1 con 60 mg de lumateperona y se mantuvo durante todo el estudio. No se observaron cambios estadísticamente significativos en el SEP, el peso corporal, los lípidos, la glucosa o la prolactina.29 Los EA más frecuentes fueron somnolencia, con 17,3% versus 4,0% con lumateperona y placebo, respectivamente; sedación leve (12,0% vs 5,4%); y fatiga (5,3% vs 1,3%).29
el segundo ensayo de fase 3, I-007-302, fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de dosis fija, controlado con placebo y con tratamiento activo para pacientes hospitalizados, realizado en 696 pacientes.,30 participantes fueron aleatorizados (1:1:1:1) a lumateperona 60 o 20 mg, risperidona 4 mg como control activo, o placebo una vez al día por la mañana durante 6 semanas.27 ninguna dosis de lumateperona se separó del placebo, mientras que la risperidona sí. Sin embargo, se produjo un mayor efecto placebo en este ensayo en comparación con otros ensayos con lumateperona, lo que hace que los resultados sean potencialmente menos confiables.,Olanzapina/Samidorfano (Alks 3831) olanzapina/samidorfano es un tratamiento combinado que incluye una dosis fija de samidorfano (un antagonista del receptor μ-opioide) y olanzapina.El objetivo de esta terapia de combinación es ayudar a reducir el aumento de peso y los efectos metabólicos adversos asociados a olanzapina con samidorfano, manteniendo al mismo tiempo el efecto terapéutico establecido de la olanzapina en el tratamiento de la esquizofrenia.
olanzapina / samidorfano se evaluó en dos estudios de fase 3., ENLIGHTEN-1 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de olanzapina/samidorfano en comparación con olanzapina sola y placebo durante 4 semanas en 403 pacientes que experimentaron una exacerbación aguda de esquizofrenia.32 individuos fueron aleatorizados 1: 1: 1 para recibir un comprimido bicapa de dosis fija de 10 mg de samidorfano combinado con 10 o 20 mg de olanzapina, olanzapina 10 o 20 mg diarios en monoterapia o placebo., El grupo tratado con olanzapina / samidorfano mostró reducciones estadísticamente significativas respecto al valor basal en las puntuaciones de la PANSS en comparación con placebo (P <.001) utilizando un modelo mixto con mediciones repetidas. La olanzapina también demostró mejorías similares con respecto a las puntuaciones panss basales en comparación con placebo (p=.004). También se observó un criterio secundario clave de mejora en la escala de impresión Clínica Global—gravedad de enfermedad (CGI-S) con olanzapina/samidorfano en comparación con placebo (p = .002)., Todos los participantes que completaron la parte doble ciego de ENLIGHTEN-1 fueron elegibles para continuar en un estudio abierto, de seguridad, tolerabilidad y durabilidad del efecto, en el que los participantes recibirían olanzapina/samidorfano durante 12 meses adicionales.ENLIGHTEN-2 fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de fase 3 que evaluó el perfil de aumento de peso de olanzapina/samidorfano en comparación con olanzapina durante 6 meses en pacientes con esquizofrenia estable.,34 participantes con esquizofrenia estable (n = 561) fueron aleatorizados (1:1) para recibir olanzapina/samidorfano o olanzapina. El estudio tuvo 2 variables principales: (1) cambio porcentual del peso corporal a los 6 meses con respecto al valor basal, y (2) la proporción de participantes con un aumento de peso del 10% o más con respecto al valor basal a los 6 meses. Una variable secundaria clave evaluó la proporción de pacientes con un aumento de peso del 7% o más con respecto al valor basal a los 6 meses., ENLIGHTEN-2 cumplió los dos criterios de valoración principales en los pacientes del grupo de tratamiento con olanzapina con un cambio porcentual medio en peso un 57% mayor a los 6 meses en comparación con el grupo de tratamiento con olanzapina/samidorfano (6,59% de olanzapina frente a 4,21% de olanzapina/samidorfano; P = .003).34,35 además, los pacientes en el grupo de tratamiento con olanzapina tuvieron casi el doble de riesgo de aumentar el 10% o más de su peso corporal basal a los 6 meses en comparación con el grupo de tratamiento con olanzapina/samidorfano (29,8% de olanzapina vs 17,8% de olanzapina/samidorfano; P = .003).,34 de manera similar, los pacientes en el grupo de tratamiento con olanzapina tuvieron aproximadamente el doble de riesgo de aumento del 7% o más de su peso corporal basal a los 6 meses en comparación con olanzapina/samidorfano (olanzapina 42,7% frente a olanzapina 27,5%/samidorfano; P = .001). La seguridad también se evaluó en ENLIGHTEN-2; en total, el 62,4% de los participantes con olanzapina/samidorfano completaron el estudio en comparación con el 63,8% de los participantes con olanzapina., Los ea más frecuentes notificados para olanzapina/samidorfano fueron aumento de peso, somnolencia y sequedad de boca en comparación con olanzapina, que fueron aumento de peso, somnolencia y aumento del apetito. Se observaron reacciones adversas graves en el 2,5% del grupo de tratamiento con olanzapina y en el 3,6% del grupo de tratamiento con olanzapina/samidorfano durante el período de prueba de 6 meses.34 Se aprobó una nueva solicitud de medicamento, y el medicamento tiene una fecha de la Ley de tarifas para el usuario de medicamentos recetados del 15 de noviembre de 2020.,35,36
paliperidona
los antipsicóticos inyectables de acción prolongada (LAI) con una duración de acción más larga están en desarrollo para mejorar la adherencia en pacientes con esquizofrenia. Actualmente, se dispone de formulaciones inyectables intramusculares de paliperidona una vez al mes y trimestralmente.37 el fabricante está llevando a cabo un ensayo de fase 3 para una formulación de palmitato de paliperidona que se puede administrar cada 6 meses., Actualmente hay 841 pacientes inscritos en el estudio de 3 partes, que consiste en una fase de detección, mantenimiento y doble ciego, con un punto final primario de tiempo hasta la recaída. En la fase doble ciego, los pacientes recibirán paliperidona cada 3 meses o paliperidona cada 6 meses. Se estima que el estudio se completó en agosto de 2020.38
Pimavanserin
Pimavanserin es un agonista inverso 5-HT2A actualmente aprobado para el tratamiento de la psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson., La pimavanserina se investigó en el ensayo ENHANCE de fase 3 como complemento del tratamiento antipsicótico en pacientes con síntomas positivos residuales.39 la adición de pimavanserina mostró una tendencia consistente de mejorar los síntomas psicóticos; sin embargo, los resultados para el punto final primario, el cambio en la puntuación total de la PANSS desde el inicio, no alcanzaron significación estadística (P = .0940). La pimavanserina fue bien tolerada y demostró EA similares en comparación con el placebo (40,4% frente a 36,9%, respectivamente). Los ea más frecuentes (≥5%) fueron cefalea, somnolencia e insomnio., Además, no surgieron diferencias estadísticamente significativas en los signos vitales, el peso, el perfil metabólico o el SEP, en comparación con el placebo. Solo el 1% de los pacientes en cada brazo notificaron EA graves, y la interrupción fue baja en un 2,5% para pimavanserina y un 0% para placebo. Aunque la pimavanserina no alcanzó significación estadística en el criterio de valoración primario, hubo cambios significativos en los criterios de valoración secundarios que midieron la mejoría negativa de los síntomas.40 la Pimavanserina se encuentra actualmente en fase 2 de desarrollo por su utilidad como coadyuvante en el manejo de los síntomas negativos de la esquizofrenia., El criterio principal de valoración en estudio es el cambio en la puntuación total de la evaluación negativa de síntomas-16 (NSA-16) desde el inicio hasta la semana 26.41 los resultados del estudio mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de la NSA-16 en comparación con placebo (-10.4 vs -8.5; P = .0043).Todavía no se han publicado otros 42 resultados.
micropartícula in situ (ISM) de risperidona
el ISM es un avance tecnológico que permite la liberación de fármacos basados en la formulación in situ de matrices biodegradables después de la administración de un portador líquido., El ISM permite que los niveles terapéuticos en sangre de los antipsicóticos de LAI se alcancen sin la coadministración de antipsicóticos orales iniciales, dosis de carga o inyecciones de refuerzo, lo que potencialmente mejora la adherencia.4 los resultados Topline para PRISMA-3, Un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo de risperidona ISM, fueron recientemente publicados.En este estudio se evaluó el MSI de risperidona intramuscular una vez al mes en 438 pacientes con esquizofrenia agudamente exacerbada., Los resultados mostraron que tanto las dosis de 75 mg como las de 100 mg una vez al mes demostraron mejoras estadísticamente significativas (p <.0001) en comparación con las inyecciones de placebo en la PANSS y CGI a las 12 semanas.Todavía no se han publicado 43 resultados completos.
Roluperidone (MIN-101)
Roluperidone es un derivado cíclico de la amida desarrollado para apuntar los síntomas negativos y la disfunción cognoscitiva en esquizofrenia. El agente es un antagonista de σ-2 y 5-HT2A y tiene una baja afinidad por los receptores dopaminérgicos, muscarínicos, colinérgicos e histaminérgicos.,44,45 un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos que evalúa la eficacia y seguridad de la roluperidona en 501 pacientes adultos con síntomas negativos de esquizofrenia está actualmente en curso.El objetivo principal es evaluar la eficacia de 32 mg/día y 64 mg/día de roluperidona en comparación con placebo durante 12 semanas a través del cambio en la puntuación del factor de síntomas negativos de PANSS Marder. La fecha estimada de finalización del estudio es enero de 2021, y se espera que los resultados principales se reporten en el segundo trimestre de 2020.,46
Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR-1) agonistas
TAAR-1 es un receptor acoplado a la proteína G que se encuentra en el sistema nervioso central, el epitelio olfativo y varios otros tejidos.4 El receptor TAAR-1 se activa a través de aminas traza endógenas que son estructuralmente similares a los neurotransmisores monoaminérgicos. Los agonistas del receptor TAAR-1 incluyen anfetamina y metanfetamina. Además, el receptor TAAR-1 parece responder más a la dopamina, seguido de la glutamina, en comparación con la triptamina, la norepinefrina y la serotonina.,4 como resultado de estas características, los agonistas TAAR-1 están siendo atacados para el tratamiento de la esquizofrenia.47,48 dos agonistas TAAR-1 están actualmente en desarrollo: SEP-363856 y R05263397.47,49
en mayo de 2019, SEP-363856 recibió la designación de avance de la FDA como un nuevo agente para el tratamiento de la esquizofrenia.Se concedió el estado de avance en base a los datos pivotales de la fase 2, junto con los datos de un estudio de extensión Abierto de seis meses de 2018 (SEP361-202) que evaluó la seguridad y la tolerabilidad., El ensayo de fase 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de dosis flexible que se llevó a cabo durante 4 semanas en 245 pacientes hospitalizados. Los participantes recibieron SEP-363856 (50 mg / día o 75 mg / día) o placebo. SEP-363856 alcanzó su objetivo principal con una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la PANSS en comparación con placebo en la semana 4 (-17,2 vs -9,7; P = .001; tamaño del efecto, 0.45)., Además, hubo mejorías clínicamente significativas en los criterios de valoración secundarios, incluyendo la puntuación CGI-S, la puntuación de la subescala positiva de la PANSS, la puntuación de la subescala negativa de la PANSS y la puntuación de la subescala de Psicopatología General de la PANSS. Los ea más comunes fueron somnolencia, agitación, náuseas, diarrea y dispepsia para SEP-363856. Otras preocupaciones, como el cambio en el peso corporal, la glucosa en sangre, los lípidos y los niveles de prolactina, fueron comparables con el placebo.,51 en septiembre de 2019, se inició el programa de ensayos de fase 3 Developing Innovative Approaches for Mental Disorders (DIAMOND) para demostrar la seguridad, eficacia y tolerabilidad de SEP-363856.52 el programa de fase 3 incluirá 4 ensayos (DIAMOND 1-4) e inscribirá a más de 1000 adolescentes y adultos con esquizofrenia; tiene una fecha de finalización objetivo de 2022.52
conclusiones
la esquizofrenia afecta a un pequeño porcentaje de pacientes dentro de los Estados Unidos; sin embargo, su efecto es significativo., Los agentes farmacológicos actualmente aprobados se centran principalmente en la modulación de la dopamina, dejando a los pacientes con esquizofrenia para hacer frente a síntomas residuales considerables. El tratamiento subóptimo, los ea significativos y los desafíos relacionados con la no adherencia crean la necesidad de nuevos agentes para controlar mejor la esquizofrenia. Para abordar estas preocupaciones, se están investigando muchos agentes en investigación para mejorar el tratamiento general, los síntomas negativos, la disfunción cognitiva, la adherencia, los perfiles de EA antipsicóticos y la esquizofrenia residual y/o resistente al tratamiento., Nuevas estrategias de tratamiento, como moduladores de serotonina y glutamato, agonistas de TAAR-1 y antagonistas de σ-2, y nuevas formas de dosificación que ayudan en la adherencia tienen el potencial de mejorar las vidas y los resultados de los individuos con esquizofrenia.
afiliación de autor: Megan Maroney, PharmD, BCPP, es profesora asociada clínica, Ernest Mario School of Pharmacy en Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ; farmacéutica psiquiátrica clínica, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,
fuente de financiación: esta actividad cuenta con el apoyo de una beca educativa de Alkermes, Inc.,R Novus Medical Education
información de autoría: concepto y diseño; adquisición de datos; análisis e interpretación de datos; redacción del manuscrito; revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante; supervisión.,
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Redacción Médica y apoyo editorial: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.