una comparación de pruebas bioquímicas para feocromocitoma: medición de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas en comparación con la combinación de Metanefrinas urinarias de 24 horas y catecolaminas

comparamos la eficacia diagnóstica de las mediciones de metanefrina plasmática fraccionada con las mediciones de Metanefrinas urinarias Totales de 24 horas y catecolaminas en pacientes ambulatorios probados para feocromocitoma en Mayo Clinic Rochester desde el 1 de enero de 1999 hasta el 27 de noviembre de 2000., Los tumores catecolaminosecreting fueron histológicamente probados. La sensibilidad de las Metanefrinas plasmáticas fraccionadas fue del 97% (30 de 31 pacientes), en comparación con una sensibilidad del 90% (28 de 31) para las Metanefrinas urinarias totales y las catecolaminas (P = 0,63). La especificidad de las Metanefrinas plasmáticas fraccionadas fue del 85% (221 de 261), en comparación con el 98% (257 de 261; P < 0,001) para las mediciones urinarias. Las razones de verosimilitud para las pruebas positivas fueron 6,3 (intervalo de confianza del 95%, 4,7 a 8,5) para las Metanefrinas plasmáticas fraccionadas y 58,9 (intervalo de confianza del 95%, 22,1 a 156).,9) para Metanefrinas totales urinarias y catecolaminas. Se omitió un feocromocitoma suprarrenal mediante pruebas urinarias en dos pacientes con síndromes familiares y en un paciente asintomático con una masa suprarrenal descubierta incidentalmente. Un paraganglioma extrasuprarrenal no se detectó mediante pruebas de plasma en un paciente. En conclusión, las mediciones de Metanefrinas totales urinarias de 24 horas y catecolaminas rinden menos resultados positivos falsos, un atributo preferido para las pruebas de pacientes de bajo riesgo, pero las mediciones de metanefrina plasmática fraccionada pueden ser preferidas en pacientes de alto riesgo con síndromes endocrinos familiares.,

Los tumores secretores de catecolaminas son neoplasias poco frecuentes de las células cromafínicas que surgen de la médula suprarrenal (feocromocitoma) o paraganglios (paraganglioma). Las pruebas bioquímicas para un tumor secretor de catecolaminas generalmente se realizan como parte de una evaluación de causas secundarias de hipertensión, episodios inexplicables, masas suprarrenales incidentales o, con menos frecuencia, pacientes con antecedentes familiares de feocromocitoma.,

Las pruebas bioquímicas para un tumor secretor de catecolaminas típicamente incluyeron mediciones de excreción urinaria de 24 horas de Metanefrinas y catecolaminas totales (1, 2). Recientemente, se encontró que las mediciones de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas tenían altas sensibilidades y especificidades para detectar feocromocitoma y se han recomendado como prueba bioquímica única de elección (3-7)., Nuestro objetivo fue determinar la eficacia diagnóstica de las mediciones de metanefrina plasmática fraccionada en comparación con las de Metanefrinas totales urinarias y catecolaminas urinarias En la detección de tumores secretores de catecolaminas suprarrenales y extra-suprarrenales en un entorno de atención terciaria ambulatoria.,

sujetos y métodos

sujetos experimentales

una búsqueda computarizada identificó a todos los pacientes de Mayo Clinic Rochester en los que se midieron Metanefrinas plasmáticas fraccionadas y Metanefrinas urinarias Totales de 24 horas desde el 1 de enero de 1999 hasta el 27 de noviembre de 2000, y se revisaron sus historias clínicas. Se excluyó a los pacientes hospitalizados secundarios a posibles elevaciones fisiológicamente apropiadas de catecolaminas y sus metabolitos., Se identificaron 349 pacientes ambulatorios consecutivos (incluidos 33 pacientes con feocromocitoma o paraganglioma confirmados histológicamente) en los que se ordenaron y midieron simultáneamente Metanefrinas plasmáticas fraccionadas y Metanefrinas totales urinarias de 24 horas, con o sin catecolaminas urinarias (se disponía de mediciones de catecolaminas urinarias de 24 horas en 292 pacientes).,

los criterios para realizar las mediciones plasmáticas y urinarias fueron: hipertensión sola (refractaria, de Nueva aparición, grave o reciente exacerbación inexplicable), episodios (cefalea, palpitaciones, aturdimiento, transpiración excesiva, palidez o rubefacción) con o sin hipertensión sostenida o paroxística, anormalidad suprarrenal (masa suprarrenal) en imágenes y pacientes de alto riesgo (síndromes familiares de alto riesgo, feocromocitomas o paragangliomas previamente curados quirúrgicamente). Todos los pacientes con tumores productores de catecolaminas tuvieron confirmación histológica., A todos los pacientes sin feocromocitoma se les asignó un diagnóstico clínico diferente por su médico tratante al completar su evaluación.

La Junta de Revisión Institucional de la Fundación Mayo aprobó el estudio y se verificó la autorización de investigación firmada para todas las historias clínicas utilizadas. No hubo participación del patrocinador ni financiamiento para el estudio.,

los ensayos bioquímicos

Las Metanefrinas plasmáticas fraccionadas fueron medidas por el laboratorio endocrino de Mayo Medical Center utilizando cromatografía líquida con detección electroquímica y reportadas como fracciones de metanefrina y normetanefrina (8). En el Centro de pruebas endocrinas de Mayo Clinic se extrajo sangre de los 349 pacientes para medir las Metanefrinas plasmáticas fraccionadas. Las mediciones plasmáticas de normetanefrina estaban disponibles en los 349 pacientes, pero la fracción plasmática de metanefrina no fue reportada por el laboratorio para 6 pacientes debido a sustancias interferentes., El acetaminofeno es una sustancia potencialmente interferente, y la prueba se retrasó hasta que el acetaminofeno se retirara, de ser posible, o se anotara en la historia clínica del paciente si se usaba en las 48 h anteriores. no se retiraron rutinariamente otros medicamentos como parte de este protocolo de prueba. Si el laboratorio detectó sustancias interferentes al medir los valores plasmáticos o urinarios, no se realizaron pruebas específicas para identificar estas sustancias.,

las catecolaminas urinarias de veinticuatro horas también se midieron por cromatografía líquida y detección electroquímica (en 292 pacientes), mientras que las Metanefrinas urinarias totales se midieron por espectrofotometría (en todos los pacientes), ambas en Mayo Medical Laboratories (9-11). Para seis pacientes a los que se les midieron catecolaminas urinarias, no estaba disponible una fracción de epinefrina debido a sustancias interferentes, aunque las mediciones de norepinefrina y dopamina estaban disponibles en esos casos e incluidas en los análisis., Para las Metanefrinas totales urinarias, una curva espectral normal en forma de campana tiene su absorción máxima a 347 nm, y la absorción máxima a una longitud de onda diferente podría ser consistente con la interferencia del fármaco. La curva espectral fue anormal en muestras de 27 pacientes; por lo tanto, las mediciones urinarias Totales de metanefrina no estaban disponibles para estos pacientes.

análisis de mediciones

para Metanefrinas plasmáticas fraccionadas, un valor de metanefrina plasmática de al menos 0,5 nmol / litro o un valor de normetanefrina plasmática de al menos 0.,9 nmol / litro se consideró positivo, sobre la base de un rango de referencia establecido por Mayo Medical Laboratories. Del mismo modo, un contenido total de metanefrina en orina de al menos 6,6 µmol/24 h (≥1,3 mg/24 h) se consideró positivo, según nuestra experiencia institucional (12)., Para catecolaminas urinarias, un contenido urinario de 24 horas de norepinefrina superior a 1005 nmol (>170 µg), epinefrina superior a 191 nmol (>35 µg), o dopamina superior a 4571 nmol (>700 µg) se consideró positivo, también en base a nuestra experiencia institucional (12). Un resultado positivo de la prueba de metanefrina total urinaria y catecolaminas de 24 horas se definió por el aumento de la metanefrina total urinaria o de cualquiera de las mediciones de fracción de catecolamina urinaria por encima de los valores de corte establecidos.,

análisis estadístico

se compararon las sensibilidades y especificidades de las mediciones plasmáticas y urinarias (utilizando los valores de corte de positividad descritos anteriormente) mediante el test de McNemar (SPSS 10, SPSS, Inc., Chicago, IL; Ref. 13). Las comparaciones de sensibilidades y especificidades solo se realizaron en pacientes que se sometieron a mediciones de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas, así como mediciones urinarias de 24 horas de Metanefrinas y catecolaminas totales. Para sensibilidades y especificidades, se calcularon intervalos de confianza (IC) del 95% utilizando el método de Wilson (14)., La Asociación de las variables continuas con los resultados se evaluó mediante regresión logística, y la Asociación de las variables nominales con los resultados se evaluó mediante la prueba exacta de Fisher para todos los pacientes sometidos a medición de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas (JMP versión 4, SAS Institute, Inc., Cary, NC). Se utilizaron correlaciones de rango de Spearman para identificar asociaciones entre variables para todos los sujetos que tenían mediciones de metanefrina plasmática fraccionada (JMP versión 4)., Los cocientes de verosimilitud para las pruebas positivas (y su IC del 95%), que representan la probabilidad de un resultado positivo en pacientes con enfermedad dividida por la probabilidad de un resultado positivo en pacientes sin enfermedad, se calcularon utilizando el método log (para pacientes sometidos a medición de plasma y ambos parámetros urinarios; Refs. 14–16)., La probabilidad posterior a la prueba (porcentaje de probabilidad de que un paciente individual con una prueba positiva tenga la enfermedad) se calculó para varios escenarios clínicos, utilizando estimaciones de prevalencia (probabilidad previa a la prueba) de la literatura y las razones de verosimilitud calculadas (15, 16)., Se construyeron curvas de características operativas del receptor (Roc) para mediciones plasmáticas y urinarias individuales, así como puntajes derivados de regresión logística múltiple, incorporando la combinación de mediciones plasmáticas y la combinación de mediciones urinarias, respectivamente, y se calcularon las áreas bajo la curva (AUC) (SPSS 10, SPSS, Inc.; Ref. 17). Solo se incluyeron en el modelo de regresión logística los pacientes para los que se disponía de mediciones de todas las variables plasmáticas y urinarias (24 pacientes con feocromocitoma y 234 pacientes sin feocromocitoma)., Todos los valores de P reportados fueron de dos lados.

resultados

El grupo de estudio consistió en 349 pacientes ambulatorios, incluyendo 33 pacientes con tumores secretores de catecolaminas histológicamente probados. En pacientes sin tumores secretores de catecolaminas, se observó un diagnóstico clínico alternativo. La mediana de edad de los pacientes estudiados fue de 52 años (rango, 10-83 años), incluyendo 159 mujeres y 190 hombres. De los 33 pacientes con tumores secretores de catecolaminas, 16 eran extra-suprarrenales y 17 malignos; 8 se relacionaron con síndromes familiares ., Las distribuciones de todas las mediciones plasmáticas y urinarias En pacientes con tumores secretores de catecolaminas suprarrenales o extra-suprarrenales o sin ellos se muestran en las Figs. 1 and 22. Los pacientes con tumores secretores de catecolaminas suprarrenales o extra-suprarrenales se combinaron en la categoría de feocromocitoma en el resto del estudio.

la sensibilidad de las mediciones de metanefrina plasmática fraccionada fue del 97% (30 de 31 pacientes; IC del 95%, 84-99%), en comparación con una sensibilidad del 90% (28 de 31 pacientes; IC del 95%, 75-97%) para las mediciones de Metanefrinas totales urinarias En combinación con catecolaminas urinarias (P = 0,63)., Cabe señalar que en un subgrupo de pacientes con tumores esporádicos secretores de catecolaminas, la sensibilidad de las mediciones de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas fue idéntica a la de la combinación de Metanefrinas totales urinarias de 24 horas y catecolaminas en 96% (23 de 24 pacientes). Las mediciones de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas fueron, sin embargo, significativamente menos específicas en el 85% (221 de 261 pacientes; IC del 95%, 80-89%), en comparación con las mediciones de Metanefrinas totales urinarias y catecolaminas, que tuvieron una especificidad del 98% (257 de 261 pacientes; IC del 95%, 96-99%; p < 0,001)., La razón de verosimilitud para una prueba positiva fue de 6,3 (IC 95%, 4,7–8,5) para las mediciones de metanefrina plasmática fraccionada y de 58,9 (IC 95%, 22,1–156,9) para la combinación de las mediciones de metanefrina total urinaria y catecolamina (Tabla 1). Por el contrario, la razón de verosimilitud para una prueba negativa fue de 0,04 (IC 95%, 0,006–0,26) para las mediciones de metanefrina plasmática fraccionada y de 0,10 (IC 95%, 0,03–0,29) para la combinación de las mediciones de metanefrina total urinaria y catecolamina.,

entre los 316 pacientes sin feocromocitoma, 47 tuvieron mediciones falsas positivas de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas (la fracción de normetanefrina aumentó en 40 de 47). En pacientes sin feocromocitoma, el aumento de edad se asoció con mediciones de metanefrina plasmática fraccionada con falsos positivos (P = 0,008) y se correlacionó con niveles crecientes de normetanefrina plasmática (r = 0,249; p < 0,001) y metanefrina plasmática (R = 0,126; P = 0,03; Fig. 3)., Las características de los 47 pacientes con mediciones falsas positivas de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas se muestran en la Tabla 2.

un paraganglioma extra-suprarrenal no se detectó mediante exámenes de detección plasmática en un paciente que tenía un paraganglioma secretor de dopamina en el cuello y una medición de dopamina urinaria elevada durante 24 horas. De los pacientes con valores urinarios falsos negativos de metanefrina total y catecolamina, los tres tenían feocromocitomas suprarrenales . Bajo la recolección de las muestras urinarias de 24 horas fue poco probable porque las mediciones de creatinina urinaria colectadas simultáneamente fueron apropiadas para el peso en estos casos., Los dos pacientes con hombres tenían tumores relativamente pequeños, menores o iguales a 2 cm de diámetro, y el paciente con la masa suprarrenal encontrada incidentalmente tenía un tumor de 4,5 × 2,2 × 2,2 cm. Ninguno de estos tres pacientes estaba tomando ningún medicamento antihipertensivo. La presión arterial sistólica del sujeto con NEM 2A fue de 94/52 mm Hg, la del sujeto con NEM 2B fue de 136/90 mm Hg y la del paciente con incidentaloma fue de 148/90 mm Hg en el momento de la evaluación inicial. Las medidas de metanefrina plasmática fueron de 0,74, menos de 0,2 y 0,5 nmol / litro con medidas de normetanefrina de 0.,76, 1,76 y 0,9 nmol/litro, respectivamente, en los sujetos con MEN 2A, MEN 2B y el incidentaloma.

Las curvas ROC para las mediciones de fracciones plasmáticas de metanefrina y normetanefrina, así como las mediciones urinarias de 24 h de Metanefrinas totales, norepinefrina, epinefrina y dopamina se muestran en la Fig. 4a. la curva ROC generada por regresión logística para fracciones plasmáticas de metanefrina (AUC, 0,965; IC 95%, 0,918–1,013), comparada con la combinación de mediciones urinarias de metanefrina y catecolamina de 24 h (AUC, 0,979; IC 95%, 0,953-1,005), se muestra en la Fig. 4B., Cabe destacar que cuando se comparó la puntuación plasmática combinada y la puntuación urinaria combinada generada por regresión logística con la misma sensibilidad del 92% (IC del 95%, 74-98%; 22 de 24 pacientes) utilizando la curva ROC, la especificidad de las Metanefrinas plasmáticas fraccionadas fue del 94% (IC del 95%, 90-96%; 213 de 234 pacientes) y no fue significativamente diferente de la de las mediciones urinarias combinadas del 96% (IC del 95%, 92-98%; 224 de 234 pacientes); P = 0,302).,

discusión

Los tumores secretores de catecolamina liberan cantidades variables de norepinefrina, epinefrina y dopamina, con la conversión posterior de norepinefrina y epinefrina a normetanefrina y metanefrina por catecol-o-metil-transferasa (18). Los feocromocitomas secretan Patrones heterogéneos de catecolaminas y sus metabolitos, por lo que tradicionalmente se ha recomendado medir simultáneamente más de un analito (19)., Sin embargo, recientemente se ha sugerido que una sola medición de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas puede ser superior a las combinaciones de otras pruebas bioquímicas para detectar o excluir feocromocitoma (7). La medición de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas es atractiva, dada la alta sensibilidad y conveniencia de esta prueba en comparación con las mediciones urinarias combinadas de 24 horas. Además, al considerar el costo directo de las pruebas bioquímicas, la medición de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas es menos costosa que la combinación de otras pruebas bioquímicas (20)., Sin embargo, al elegir una estrategia de pruebas bioquímicas, uno debe considerar no solo los costos directos de los ensayos, sino también los costos de las imágenes resultantes, la ansiedad del paciente por las pruebas positivas falsas, el tiempo perdido del trabajo, los costos quirúrgicos para cirugías potencialmente innecesarias, los costos de viaje, los costos de consulta y, por supuesto, las vidas potenciales salvadas. Por lo tanto, la estimación de los costos de una estrategia de prueba bioquímica puede ser más compleja que una simple estimación de los costos de ensayo, particularmente con estrategias de prueba que carecen de especificidad.,

es clínicamente relevante considerar la probabilidad de feocromocitoma post-prueba del paciente individual, dada una prueba bioquímica positiva, en diferentes escenarios clínicos. Se puede estimar la probabilidad de enfermedad después de la prueba incorporando los cocientes de probabilidad positivos de 6,3 para las Metanefrinas plasmáticas fraccionadas y 58,9 para las Metanefrinas urinarias totales con catecolaminas, respectivamente, como prevalencia de feocromocitoma citado de la literatura ., Para un paciente con Metanefrinas plasmáticas fraccionadas positivas, la probabilidad post-prueba de feocromocitoma sería la siguiente: 3% en el paciente con hipertensión, 25% en el paciente con un incidentaloma suprarrenal, o 82% en el paciente con NEM 2A. del mismo modo, para un paciente con Metanefrinas totales urinarias positivas o catecolaminas fraccionadas, la probabilidad post-prueba de tener un feocromocitoma sería la siguiente: 23% en el paciente con hipertensión, 76% en el paciente con una incidentaloma, o 98% en el paciente con nem 2a., Los ejemplos anteriores ilustran el hallazgo de que una medición urinaria combinada positiva (ya sea un valor de metanefrina total en orina fraccionada positiva o un valor de catecolamina) es más significativa para determinar en el diagnóstico de feocromocitoma que una medición de metanefrina en plasma fraccionada positiva, dada la alta especificidad de las pruebas urinarias.

también se puede estimar la probabilidad de enfermedad después de la prueba en las circunstancias clínicas anteriores dado un resultado negativo de la prueba (utilizando la razón de verosimilitud negativa de 0.04 para la medición de metanefrina en plasma fraccionado y 0.,10 para la combinación de medidas urinarias de metanefrina y catecolamina). Para un paciente con Metanefrinas plasmáticas fraccionadas negativas, la probabilidad post-prueba de feocromocitoma se estimaría en 0.02% en el paciente con hipertensión, 0.2% en el paciente con un incidentaloma suprarrenal, o 2.7% en el paciente con NEM 2A. de manera similar, para un paciente con Metanefrinas urinarias totales normales y catecolaminas fraccionadas, la probabilidad post-prueba de tener un feocromocitoma sería 0.05% en el paciente con hipertensión, 0.5% en el paciente con paciente con un incidentaloma suprarrenal, or 6.,6% en el paciente con NEM 2A. los ejemplos anteriores indican que las mediciones negativas de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas o Metanefrinas urinarias de 24 h con catecolaminas son efectivas para descartar el diagnóstico de feocromocitoma.

Existen varias limitaciones de nuestro estudio. Se realizó un estudio retrospectivo de tamaño muestral limitado, que puede haber afectado el poder para detectar una diferencia en las sensibilidades. Además, las mediciones de catecolaminas urinarias no estaban disponibles en todos los pacientes., Además, nuestro estudio solo se realizó en un centro, por lo que la generalización puede ser limitada, aunque es notable que las mediciones bioquímicas se realizaron en un laboratorio nacional de referencia que es ampliamente utilizado en los Estados Unidos. Además, la ausencia de un tumor secretor de catecolaminas se basó en evaluaciones de médicos experimentados y diagnósticos clínicos alternativos, no en la confirmación histológica por patólogos ciegos. Además, los pacientes con una curva espectral anormal o interferencia del fármaco según lo informado por el laboratorio fueron excluidos de los análisis., Bajo la recolección de muestras urinarias de 24 horas podría haber resultado en mediciones falsamente bajas de metanefrina total urinaria y catecolamina de 24 horas. Uno de los puntos fuertes de nuestro estudio es que el cribado se llevó a cabo en un amplio espectro de pacientes con y sin el trastorno, incluidos aquellos con manifestaciones tempranas de la enfermedad (tumores secretores de catecolaminas preclínicos) y pacientes con una variedad de trastornos diferentes que pueden confundirse con feocromocitoma (como hipertensión esencial refractaria, incidentaloma suprarrenal y trastorno de ansiedad)., Además, se obtuvo confirmación histológica en todos los casos de tumores secretores de catecolaminas.

en conclusión, hemos demostrado que las mediciones de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas son altamente sensibles pero carecen de especificidad cuando se comparan con la combinación de Metanefrinas totales urinarias de 24 horas y catecolaminas. Sin embargo, observamos que las mediciones urinarias negativas falsas pueden verse en pacientes asintomáticos con una masa suprarrenal vascular o un síndrome familiar de alto riesgo., Por el contrario, una medición negativa de metanefrina en plasma fraccionado descartó efectivamente el diagnóstico de feocromocitoma, incluso en individuos de alto riesgo, con la posible excepción de un tumor secretor de dopamina. Por lo tanto, sugerimos que la medición de Metanefrinas plasmáticas fraccionadas puede ser la prueba bioquímica de elección en pacientes de alto riesgo (aquellos con un síndrome familiar o masa suprarrenal vascular)., Sin embargo, en el entorno clínico más común cuando se busca feocromocitoma esporádico, particularmente en pacientes hipertensos de más edad, la medición de Metanefrinas y catecolaminas urinarias de 24 horas puede proporcionar una sensibilidad adecuada, con una tasa más baja de pruebas positivas falsas. La investigación adicional debe centrarse en qué pacientes se benefician más de las pruebas (y en quién se pueden diferir las pruebas), así como la realización de diferentes pruebas y diferentes valores de corte de positividad en diferentes grupos de riesgo.

agradecimientos

agradecemos al Dr. Charlie Goldsmith y al Dr. Douglas G., Altman para el asesoramiento sobre el cálculo de las razones de verosimilitud y los intervalos de confianza.

Abreviaturas: