Why It Hurts: Researchers Seek Mechanisms of Cancer Pain

los nuevos analgésicos

pero los investigadores están progresando en la comprensión del componente tumorígeno, y esto pronto puede conducir a nuevos tratamientos para el dolor. En 1995, Joel Nelson, M. D., en el Hospital Johns Hopkins en Baltimore, mostró que las células de cáncer de próstata secretan un péptido llamado endotelina-1. Tres años después, el neurólogo Gudarz Davar, M. D.,, en el Brigham and Women’s Hospital en Boston, demostró que la endotelina-1 causaba dolor en animales a través de los receptores de endotelina-A. Hace dos años, Laura Eikmeier, investigadora del laboratorio de Beitz, bloqueó el dolor en ratones inyectando antagonistas de los receptores de endotelina directamente en los tumores, y Davar descubrió el mecanismo. «Se bloquea el receptor de endotelina-A, se bloquea la señal de endotelina-1», dijo Davar, quien cree que esta señal abre un canal de iones de sodio en las células nerviosas que conduce a la transmisión del dolor.

el interés en la endotelina-1 no es meramente académico., Un antagonista del receptor de endotelina-A, Atrasentan de Abbott Laboratories, se muestra prometedor como un analgésico eficaz en pacientes con cáncer. Aunque un ensayo de fase III se suspendió en febrero debido a la falta de eficacia contra el cáncer, Atrasentan sí mostró eficacia para el dolor. «Algunos pacientes obtendrán reducciones en su dolor, reducciones significativas», señaló Davar. Están en curso ensayos de fase II y III de Atrasentan en pacientes con cáncer de próstata.

otros tratamientos para el cáncer de hueso pueden estar en camino según las vías moleculares recientemente identificadas., Una razón por la que tantos tumores metastatizan agresivamente en el hueso es la presencia de factores de crecimiento que estimulan su proliferación. A los tumores» les encanta crecer en la médula ósea, lo adoran», dijo Mundy. «Es como fertilizante para ellos.»Los tumores óseos, particularmente en el cáncer de mama, expresan el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), que activa los osteoclastos, perpetuando un círculo vicioso de reabsorción ósea y crecimiento tumoral.

Pero el ciclo puede ser interrumpido., Por ejemplo, Chugai Pharmaceuticals tiene un anticuerpo anti-PTHrP en ensayos clínicos de fase III para metástasis óseas, y Amgen está probando osteoprotegerina, un receptor soluble para el ligando RANK, que se encuentra en los primeros ensayos clínicos. (La señalización del ligando RANK conduce a la diferenciación y activación de los osteoclastos. El laboratorio de Mantyh fue el PRIMERO en Mostrar, en 2000, que la osteoprotegerina redujo el comportamiento relacionado con el dolor en ratones con tumores óseos., Aunque los bisfosponatos, que inhiben la actividad osteoclástica y tienen efectos analgésicos, han estado en el mercado durante más de una década, la osteoprotegerina es «probablemente más poderosa», dijo Mundy.

un enfoque experimental extremadamente popular, aunque completamente no divulgado, para tratar el dolor en general, incluido el dolor por cáncer, es dirigirse directamente a los canales iónicos. Obra clásica en la década de 1950 por Alan Hodgkin, Sc.D., and Andrew Huxley, Sc.D., del Trinity College, Cambridge, demostró que el movimiento de iones a través de canales en la membrana de la célula nerviosa despolariza la célula nerviosa y hace que se dispare., Esto conduce a la liberación de neurotransmisores en la terminación nerviosa y la transmisión del impulso a las células nerviosas de conexión y, en última instancia, al cerebro. El dolor es uno de esos impulsos, con dolor neuropático resultante de «ectópico», o anormal, el disparo de las neuronas, lo que lleva a un estado constante de hiperexcitabilidad neuronal en la médula espinal o el cerebro.

recientemente, una serie de estos canales iónicos han sido identificados y clonados. Los más relevantes para el dolor del cáncer son los receptores vaniloides y los receptores del canal iónico de detección de ácido (ASIC). En 1997, David Julius, D. Tel.,, de la Universidad de California En San Francisco, clonó el primer receptor vaniloide, VR1. Aunque VR1 es el receptor de la capsaicina, el principal ingrediente picante en los chiles, Julius y otros descubrieron rápidamente que el calor y la acidez también eran capaces de abrir el canal VR1 a los iones, excitando así los nervios y generando dolor. Casi al mismo tiempo, los receptores ASIC fueron identificados por investigadores del Centre National de la Recherche Scientifique en Valbonne, Francia.,

debido a que el ambiente tumoral es ácido y la acidosis contribuye al dolor del cáncer, los antagonistas de los receptores VR1 y los antagonistas ASIC podrían ser analgésicos extremadamente efectivos. «Las compañías farmacéuticas están desarrollando activamente medicamentos para atacar … ambos canales iónicos», dijo Mantyh. Los efectos secundarios, en teoría, deben ser mínimos, porque estos canales iónicos se encuentran principalmente o exclusivamente en neuronas especializadas que detectan el dolor. «El patrón de expresión en sí mismo debería limitar los posibles efectos secundarios con este medicamento», dijo Mantyh. «Por eso hay tanto interés.,»Sin embargo, el desarrollo se encuentra en una etapa temprana, por lo que las compañías farmacéuticas mantienen sus programas en secreto. Pero Mantyh sabe de al menos cinco compañías que ya están en la búsqueda de un antagonista del receptor VR1.

La morfina, extraída químicamente por primera vez de la planta de amapola en 1805, sigue siendo el principal medicamento para tratar el dolor severo del cáncer. Una nueva generación de tratamientos ahora parece estar a punto de reemplazar, o al menos aumentar, la morfina y sus derivados. Para el dolor óseo, los nuevos medicamentos dirigidos a la endotelina-1, La PTHrP y la actividad osteoclástica parecen prometedores.,

y aunque el veredicto no será en muchos años sobre los inhibidores del canal iónico, su éxito no solo ofrecería un alivio del dolor muy necesario para los pacientes con cáncer, sino que validaría el nuevo enfoque molecular para el dolor. «No estoy diciendo que ninguno de estos va a ser la bala mágica», dijo Mantyh. Pero, predijo, el enfoque molecular finalmente dará sus frutos, dando a los médicos » poder real en el diseño de nuevas terapias para adaptarse al individuo.»