Anastrotsoli 1 mg kalvopäällysteiset tabletit
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Entsyymi-inhibiittorit, ATC-koodi: L02B G03
vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
Anastrotsoli on tehokas ja erittäin selektiivinen ei-steroidaalinen aromataasi-inhibiittori. Postmenopausaalisilla naisilla, estradioli on tuotettu ensisijaisesti muuntaminen androsteenidionin estronin kautta aromataasi entsyymi monimutkainen perifeerisissä kudoksissa. Estroni muuttuu myöhemmin estradioliksi., Kiertävien estradiolitasojen pienentämisen on osoitettu tuottavan hyödyllistä vaikutusta rintasyöpää sairastavilla naisilla. Postmenopausaalisilla naisilla Anastrotsoli päivittäinen annos on 1 mg estradioli on tuotettu tukahduttaminen yli 80% käyttää hyvin herkkä menetelmä.
Anastrozole ei ole mitään progestogeeninen, androgeeni-tai estrogeenisiä toimintaa.
Päivittäin annoksia Anastrotsolia jopa 10 mg ei ole vaikutusta kortisolin tai aldosteronin eritykseen mitattuna ennen tai jälkeen standardin adrenocorticotrophic hormoni (ACTH) haaste testaus. Kortikoidilisää ei siksi tarvita.,
Kliininen teho ja turvallisuus
Kehittynyt rintasyöpä
ensilinjan hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä,
Kaksi kaksoissokkoutetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa samanmallinen (Tutkimus 1033IL/0030 ja Tutkimus 1033IL/0027) tehtiin tehokkuuden arviointiin Anastrozole verrattuna tamoksifeeni ensilinjan hoito hormoni-reseptori-positiivinen tai hormoni-reseptori-tuntematon paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon postmenopausaalisilla naisilla., Yhteensä 1,021 potilaat satunnaistettiin saamaan joko 1 mg Anastrotsolia kerran vuorokaudessa tai 20 mg tamoksifeenia kerran vuorokaudessa. Molempien tutkimusten ensisijaiset päätetapahtumat olivat aika kasvaimen etenemiseen, objektiivinen kasvaimen vaste ja turvallisuus.
ensisijainen päätepisteet, Tutkimus 1033IL/0030 osoitti, että Anastrotsoli ei ollut tilastollisesti merkittävä etu verrattuna tamoksifeeni aika kasvaimen etenemiseen (riskisuhde (HR) 1.42, 95% Luottamusväli (CI) , Mediaani-aika taudin etenemiseen 11.1 ja 5,6 kuukautta Anastrotsolin ja tamoksifeenin vastaavasti, p=0.,006); objektiiviset kasvainten hoitovasteet olivat samanlaiset Anastrotsolilla ja tamoksifeenilla. Tutkimus 1033il / 0027 osoitti, että Anastrotsolilla ja tamoksifeenilla oli samanlainen objektiivinen hoitovaste ja aika kasvaimen etenemiseen. Toissijaisten päätetapahtumien tulokset tukivat ensisijaisten tehon päätetapahtumien tuloksia. Molempien tutkimusten hoitoryhmissä oli liian vähän kuolemia, jotta voitiin tehdä johtopäätöksiä kokonaiselossaoloeroista.,
Toisen linjan hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä,
Anastrotsolia tutkittiin kahdessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (Tutkimus 0004 ja Tutkimuksen 0005) postmenopausaalisilla naisilla, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä, joka oli taudin etenemisen jälkeen tamoksifeeni hoidon joko advanced tai varhainen rintasyöpä. Yhteensä 764 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 1 mg: n tai 10 mg: n kerta-annos anastrotsolia tai 40 mg: n megestroliasetaattia neljä kertaa vuorokaudessa. Ensisijaiset tehon muuttujat olivat aika taudin etenemiseen ja objektiivinen vaste., Korko pitkäaikainen (yli 24 viikkoa) vakaa tauti, määrä etenemistä, ja survival laskettiin myös. Kummassakaan tutkimuksessa hoitoryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja minkään tehoparametrin suhteen.
Adjuvantti hoito varhaisen invasiivisen rintasyövän hormoni reseptori-positiivista potilasta,
suuressa vaiheen III tutkimuksessa 9,366 postmenopausaalista naista, joilla oli leikattavissa rintasyövän hoitoa 5 vuotta (ks. alla), Anastrotsoli osoitettiin olevan tilastollisesti parempi tamoxifen taudista vapaa eloonjääminen., Suurempi suuruus hyöty oli havaittu taudista vapaan eloonjäämisen puolesta Anastrotsoli tamoksifeenin vs. varten takautuvasti määritelty hormoni-reseptori-positiivinen väestöstä.
Taulukko 3 ATAC ominaisuustiivistelmä: 5 vuoden hoidon loppuun analyysi
Taudista vapaa eloonjääminen sisältää kaikki toistumisen tapahtumia ja määritellään ensimmäinen esiintyminen loco-alueellinen uusiutuminen, kontralateraalisen uusi rintasyöpä, kaukainen toistumisen tai kuolemaan (mistä tahansa syystä).
B kaukainen tautivapaa elossaoloaika määritellään ensimmäiseksi kaukaisen uusiutumisen tai kuoleman esiintymiseksi (mistä tahansa syystä).,
c Aika uusiutumiseen on määritelty ensimmäinen esiintyminen loco-alueellinen uusiutuminen, kontralateraalisen uusi rintasyöpä, kaukainen toistumisen tai kuoleman vuoksi rintasyöpä.
d aika kaukaiseen uusiutumiseen määritellään ensimmäiseksi rintasyövästä johtuvaksi kaukaisen uusiutumisen tai kuoleman esiintymiseksi.
E kuolleiden potilaiden lukumäärä ( % ).
yhdistelmä Anastrotsolin ja tamoksifeenin ei osoittanut mitään tehoa etuja verrattuna tamoksifeeni kaikilla potilailla sekä hormoni-reseptori-positiivinen väestöstä. Tämä hoitoryhmä lopetettiin tutkimuksesta.,
päivitetty seuranta, mediaani 10 vuotta, pitkän aikavälin vertailu hoidon vaikutukset Anastrotsoli verrattuna tamoksifeeni olivat osoitettu olevan yhdenmukaisia aiempien analyysien.,
Adjuvantti hoito varhaisen invasiivisen rintasyövän hormoni reseptori-positiivista potilasta hoidettiin adjuvantti tamoxifen
faasi III tutkimuksessa (Itävallan Rinta-ja peräsuolen Syöpä Study Group 8), joka toteutetaan 2,579 ohittaneilla naisilla, joilla on hormonireseptori-positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä, joka oli saanut leikkauksen kanssa tai ilman sädehoitoa ja ei kemoterapiaa (ks. alla), siirtyminen Anastrozole 2 vuoden jälkeen adjuvantti hoito tamoksifeenin oli tilastollisesti parempi tautivapaa elossaolo verrattuna jäljellä tamoxifen, kun mediaani seuranta-24 kuukautta.,
Taulukko 4 ABCSG 8-oikeudenkäynti päätepiste ja tulokset yhteenveto
Kaksi muuta samankaltaista tutkimusta (GABG/ARNO 95 ja ITA), joista potilaat olivat saaneet leikkauksen ja kemoterapian sekä yhdistetty analyysi ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95, tukivat näitä tuloksia.
Anastrotsolin turvallisuusprofiili näissä 3 tutkimuksissa oli sopusoinnussa tunnetun turvallisuusprofiilin perustettu postmenopausaalisilla naisilla, joilla on hormonireseptori-positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä.,
Luun mineraalitiheys (BMD)
faasi III/IV tutkimuksessa (Tutkimus Anastrozole kanssa Bisfosfonaatti Risedronaatti ), 234 ohittaneilla naisilla, joilla on hormonireseptori-positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä suunniteltu hoito Anastrotsoli 1 mg/vrk stratifioitiin matalan, kohtalaisen ja korkean riskin ryhmiin niiden olemassa riski hauraus murtuma. Ensisijainen tehoparametri oli lannerangan luun massatiheyden analysointi DEXA-skannauksen avulla. Kaikki potilaat saivat D-vitamiinia ja kalsiumia., Potilaat matalan riskin ryhmä sai Anastrozole yksin (N=42), ne maltillinen ryhmä satunnaistettiin Anastrozole plus risedronaatti 35 mg kerran viikossa (N=77) tai Anastrotsolia plus lumelääkettä (N=77) ja ne suuren riskin ryhmä sai Anastrozole plus risedronaatti 35 mg kerran viikossa (N=38). Ensisijainen päätetapahtuma oli lannerangan luumassan tiheyden muutos lähtötilanteesta 12 kuukauden kohdalla.,
12-kuukauden tärkein analyysi on osoittanut, että potilaat, jotka jo kohtalainen tai suuri riski hauraus murtuma ei näkynyt lasku niiden luumassan tiheys (arvioi lannerangan luun mineraalitiheyden käyttäen DEXA skannaus), kun onnistui käyttämällä Anastrotsoli 1 mg/vrk yhdessä risedronaatti 35 mg kerran viikossa. Lisäksi luun mineraalitiheyden pieneneminen, joka ei ollut tilastollisesti merkitsevää, havaittiin vain anastrotsolia 1 mg/vrk saaneessa riskiryhmässä. Nämä havainnot olivat peilattu toissijainen tehoa mittaava muuttuja muutos lähtötilanteesta koko lonkan BMD: 12 kuukauden kuluttua.,
Tämä tutkimus tarjoaa todisteita siitä, että käyttää bisfosfonaatteja voidaan pitää hallinnassa mahdollista, luun mineraali menetys postmenopausaalisilla naisilla, joilla on varhaisvaiheen rintasyövän, joka on tarkoitus käsitellä Anastrotsoli.
pediatriset potilaat
anastrotsoli ei ole tarkoitettu käytettäväksi lapsille ja nuorille. Tehoa ei ole tutkittu lapsipotilailla (KS.alla). Hoidettujen lasten määrä oli liian vähäinen, jotta turvallisuudesta olisi voitu tehdä luotettavia johtopäätöksiä., Anastrotsolihoidon mahdollisista pitkäaikaisvaikutuksista lapsilla ja nuorilla ei ole tietoa (KS.myös kohta 5.3).
Euroopan Lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset anastrotsolin yhdessä tai useammassa pediatristen potilaiden alaryhmässä lyhytkasvuisuus johtuu kasvuhormonin vajaus (GHD), testotoxicosis, gynekomastia, ja McCune-Albrightin oireyhtymä (ks. kohta 4.2).,
lyhytkasvuisuus johtuu Kasvuhormonin Puutos
satunnaistetussa, double-blind, multi-centre tutkimuksessa arvioitiin 52 murrosiän pojat (ikä 11-16 vuotta inclusive) kanssa GHD hoidettiin 12 36 kuukautta, jossa Anastrotsolia 1 mg/vrk tai lumelääkettä yhdessä kasvuhormonin. Vain 14 anastrotsolia saanutta potilasta sai 36 kuukautta.
Ei ole tilastollisesti merkitsevää eroa lumelääkkeeseen havaittiin kasvu liittyvät parametrit ennusti aikuisiän pituuden, korkeuden, pituuden SDS (keskihajonta pisteet), ja korkeus nopeuden. Lopullisia pituustietoja ei ollut saatavilla., Kun lasten määrä oli käsitelty liian vähän, jotta voitaisiin vetää mitään luotettavia johtopäätöksiä turvallisuudesta, oli lisääntynyt murtuma korko ja suuntaus vähentää luun mineraalitiheys anastrozole ryhmässä plaseboon verrattuna.
Testotoxicosis
avoimessa, ei-vertailevassa, multi-centre tutkimuksessa arvioitiin 14 miespuolista potilasta (ikä 2-9 vuotta), joilla oli familiaalinen mies-rajoitettu varhaiskypsä puberteetti, joka tunnetaan myös nimellä testotoxicosis, käsitelty yhdistelmä anastrotsolin ja bikalutamidin. Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida tämän yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta 12 kuukauden aikana., Tutkimukseen osallistuneista 14 potilaasta kolmetoista sai 12 kuukauden yhdistelmähoidon (yksi potilas menehtyi seurantaan). Ei ollut merkittävää eroa kasvu 12 kuukauden hoidon jälkeen, suhteellinen kasvuvauhti aikana 6 kuukautta ennen tutkimusta.
Gynekomastia tutkimuksia,
Oikeudenkäynti 0006 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, multi-centre tutkimuksessa 82 murrosiän pojat (iältään 11-18 vuotta inclusive) kanssa gynekomastia vähintään 12 kuukauden ajan, joita hoidettiin Anastrotsolin 1 mg/vrk tai lumelääkettä päivittäin jopa 6 kuukautta., Ei merkittävää eroa niiden potilaiden määrä, joilla oli 50% tai suurempi vähennys yhteensä rintojen tilavuus 6 kuukauden hoidon jälkeen ei havaittu eroja anastrotsoli 1 mg saaneiden ryhmässä ja lumelääkettä saaneiden ryhmässä.
Oikeudenkäynti 0001 oli avoin, toistuvien annosten farmakokineettiset tutkimus Anastrotsoli 1 mg/vrk 36 murrosiän pojat, joilla on gynekomastia vähintään 12 kuukauden ajan., Toissijaiset tavoitteet olivat arvioida niiden potilaiden osuus, joilla vähennyksiä lähtötilanteesta laskettu tilavuus gynekomastia molempien rintojen yhdistetty vähintään 50% välillä 1. päivä ja sen jälkeen 6 kuukauden tutkimus, hoito, ja potilaan hoidon siedettävyyttä ja turvallisuutta. Vähintään 50% rintojen kokonaismäärästä väheni 56% (20/36) pojista 6 kuukauden jälkeen.
McCune-Albright Oireyhtymä tutkimuksen,
Oikeudenkäynti 0046 oli kansainvälinen, multi-centre, open-label valmisteleva oikeudenkäynti Anastrozole 28 tyttöä (iältään 2 – ≤ 10 vuotta), joilla oli McCune-Albrightin Oireyhtymä (MAS)., Ensisijainen tavoite oli arvioida anastrotsolin turvallisuutta ja tehoa 1 mg/vrk MAS-potilailla. Tehoa tutkimus, hoito perustui niiden potilaiden osuus, jotka täyttävät määritellyt kriteerit, jotka liittyvät emättimen verenvuoto, luun iän ja kasvun nopeus. Hoidon aikana ei havaittu tilastollisesti merkitsevää muutosta emättimen vuotopäivien esiintymistiheydessä. Ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia Tanner lavastus, tarkoittaa munasarjojen tilavuus, tai tarkoita kohdun tilavuus., Luun iän nousun määrässä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää muutosta hoidon aikana verrattuna lähtötilanteen nopeuteen. Kasvunopeus (cm/vuosi) väheni merkitsevästi (p<0.05) pre – hoidon läpi kuukausi 0 12 kuukaudessa ja ennalta-hoito toinen 6 kuukautta (kuukausi 7 kuukausi 12).