Antibiootteja: esihistoriasta nykypäivään

Tiivistelmä

Mikrobilääkkeitä on käytetty tuhansia vuosia eri muodoissa. Tässä artikkelissa, jäljitän, miten olemme siirtyneet nerokas käyttö aineiden saatavilla ympäristössä kemiallisesti suunnitellut aineet.,

Johdanto

uuden sukupolven tuonut esille aikakauden laajalti saatavilla antibiootteja, se on helppo olettaa, että päivää ennen kuin ne on otettu käyttöön, kuka tahansa, jolla on infektio lopulta sortunut sen vaikutuksia.

Tämä ei selvästikään ole kyse, koska siellä oli aina perhe jopa kaikkein tappavia infektioita, kuten paiserutto, kurkkumätä ja TUBERKULOOSI, tehokkuuden ansiosta luontainen immuunivaste. On kuitenkin reilua sanoa, että kuolleisuus oli aikoinaan paljon suurempi kuin nykyään.,

historiaa

on myös hyvä historiallisia todisteita siitä, että muinaiset sivilisaatiot käyttivät erilaisia luonnollisesti saatavilla hoitoja infektio, esimerkiksi yrttejä, hunajaa ja jopa eläinten ulosteita.1 yksi onnistuneimmista hoidoista oli homeisen leivän ajankohtainen käyttö, ja monet viittaukset sen hyödyllisiin vaikutuksiin muinaisesta Egyptistä, Kiinasta, Serbiasta, Kreikasta ja Roomasta. Tämä teema hyötyä muotit jatkui yli vuoden ajan, jossa viittauksia John Parkinson (1567-1640) (Kuva 1) hänen kirja Theatrum Botanicum, joka julkaistiin vuonna 1640.

jopa joitakin nykyaikaisempia antibiootteja on saattanut olla saatavilla antiikin aikana. Tetrasykliinien jäänteitä on havaittu Nubiassa kaivetuissa ihmisen luurangoissa ja Rooman Egyptin miehityksen aikana.2 tetrasykliinin alkuperä on edelleen mysteeri.,

Renessanssin ja valistuksen

löytö pieniä eläviä olentoja tai ’animalcules’, jonka Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) vuonna 1676—käyttää mikroskooppia hän suunniteltu—alkoi opiskella bakteriologian sen jälkeen, kun hän oli ilmoittanut havaintonsa vuonna 1665 Robert Hooke (1635-1703), perustajajäsen, Royal Society. 1800-luvun lopulla, Robert Koch (1843-1910) ja Louis Pasteur (1822-1895) oli mahdollisuus perustaa yhdistyksen välillä yksittäisten lajien bakteerien ja taudin eteneminen keinotekoinen media ja eläimiä.,

leviäminen tippuri ja syphilis4 sai enemmän kokeilua mahdollisia hoitoja etenkin yläluokan. Raskasmetalleja, kuten arseenia, vismuttia ja elohopeaa, kokeiltiin kaikki; ne annosteltiin joko systeemisesti tai paikallisesti erityisesti suunniteltujen ruiskujen avulla. Vaikka oireet paranivat, hoito ja sivuvaikutukset osoittautuivat usein sairautta pahemmiksi.

modernin ajan aamunkoitto

Pyosyanaasi oli todennäköisesti ensimmäinen ihmisen infektioiden hoitoon käytetty antibiootti., Rudolf Emmerich (1856-1914) ja Oscar Löw (1844-1941) havaitsivat, että vihreä bakteerit eristetty loukkaantuneita potilaita” siteet estää muiden mikrobien kasvua.5 He kasvattivat organismin (Pseudomonas aeruginosa) erissä ja käyttivät supernatanttia lääkkeenä, sekamenestyksellä.

Se ei ollut, kunnes Paul Ehrlich (1854-1915) (Kuva 2) alkoi työstää antibakteerisia vaikutuksia väriaineita, että moderni aikakausi of antimicrobial chemotherapy todella alkoi., Ehrlich”s alussa korko oli kehittää tahroja varten histologinen tutkimus kudosten, erityisesti perusteella Ziehl–Neelson tahra TB ja Gram”s tahra. Hän totesi, että jotkut tahrat olivat myrkyllisiä bakteereille ja alkoi etsiä ’ihmelääke’ saksan kansanperinnettä (alun perin kehitetty tappaa ihmissusia).6 Salvarsan, on arseeni-pohjainen kemiallinen löysi Ehrlich ja hänen tiiminsä vuonna 1909, osoittautunut tehokas hoito kuppa ja oli luultavasti ensimmäinen todella moderni antimikrobinen aine, vaikka se ei ole antibiootti suppeassa merkityksessä.,

Ehrlich ei rajata itsensä kemikaaleja. Hän oli myös hyvin kiinnostunut immunologian, ja hän työskenteli Robert Koch (1843-1910) Emil von Behring (1854-1917) parantaa difteria-antitoksiini. Antitoksiineista tuli tämän jälkeen antibakteerisen hoidon perusta., William Osler (1849-1919) on kuvattu käyttö ’anti-streptokokki-seerumin’ hoitona endokardiitti, jossa bakteerit on eristetty verikokeet oli ruiskutetaan hevosia ja hevosen seerumia oli sitten annetaan potilaille.7

Penisilliini

Kaikki tuntevat tarinan siitä, kuinka Alexander Fleming (1881-1955) löysi penisilliinin vuonna 1928,8 mutta toiset todennäköisesti on olemassa ennen häntä. Vuonna 1870, Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) on kuvattu, miten kulttuuri nesteen peitossa, homeen esti bakteerien kasvua., Vuoden jälkeen, Joseph Lister (1827-1912) kokeillut ’Penicillium glaucium’ (sic), jotka osoittavat, että se oli antibakteerinen vaikutus ihmisten kudoksiin, ja vuonna 1875, Tri John Tyndall (1820-1893) esitteli hänen kokeiluja Penicillium notatum Royal Society. Lopuksi, vuonna 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) havaittu Arabien vakaa pojat hoitoon satula haavaumat ja homeen levittävät niiden satulat. Hän otti tämän homeen, joka vahvistettiin Penicillium notatumiksi, ja käytti sitä menestyksekkäästi marsujen indusoidun lavantaudin hoitoon.,3

Fleming huomasi, että siellä oli paljon potentiaalia penisilliiniä, mutta oli merkittäviä haasteita, kääntämällä mikä voisi olla osoitettu laboratoriossa lääke, joka voisi olla laajasti saatavilla. Hän yritti herättää kiinnostusta kemistit yli useita vuosia, mutta lopulta luopui vuonna 1940 jatkaa muita etuja. Onneksi Howard Florey (1898-1968), farmakologi ja patologi, ja Ernst Ketju (1906-1979), biokemisti työskentelevät Oxford, julkaisi kirjan samana vuonna kuvaavat puhdistus tekniikka., Tämä läpimurto johti lopulta penisilliinin tulossa saatavilla rajoitettu käyttö 1945.9 Epäilemättä hengenpelastaja, penisilliini oli vielä ongelmia. Sillä oli hyvin lyhyt T1/2 ja huono hyötyosuus, ongelmia, jotka jatkuvat, kun se annetaan tänään.

Vaikka Fleming yritti puhdistaa penisilliini, Saksassa tutkijat Bayer olivat seuraavat Ehrlich”s johtaa ja tutkia antibakteerisia vaikutuksia väriaineita. – Sulfamiiliamidina oli syntetisoitu vuonna 1908, ja yhdistämällä se väriaine, vuonna 1931 Prontosil oli valmistettu; tämä yhdistelmä on osoittautunut tehokkaaksi hoidettaessa streptokokki-infektioiden hiirillä., Vuonna 1933 stafylokokkiseptikemiaan kuollut poika sai lääkkeen ihmeellisellä menestyksellä. Vuonna 1935, tutkijat tajusi, että väriaine osa oli tarpeettomia, koska Prontosil oli metaboloituu sulphanilamide, ja niin sulphonamide10 aikakausi oli alkanut. Sulfonamidien väitetään pelastaneen Winston Churchillin ja Franklin D. Rooseveltin pojan hengen.

Golden Age

tämän Jälkeen käyntiin, seuraavat 20 vuotta tuli ”kulta” antibiootti löytö., Aluksi, paras lähde uusia aineita oli muita luonnossa esiintyviä mikro-organismeja, ja sen jälkeen streptomycin11 eristettiin vuonna 1944 alkaen Streptomyces griseus (organismi esiintyy maaperässä), maailmanlaajuinen haku alkoi. Kaikkia maailmankolkia pyrittiin kaikin keinoin tavoittamaan, mutta resurssit olivat rajalliset. Eli Lilly sai loistavan ajatuksen pyytää kristittyjä lähetyssaarnaajia lähettämään maaperänäytteen jokaisesta eksoottisesta paikasta, jossa he kävivät. Borneosta vuonna 1952 lähetetty näyte kasvatti Streptomyces orientaliksen, josta vankomysiini lopulta uutettiin; vankomysiini tuli potilaiden käyttöön vuonna 1958.,12

tällä kertaa, vastustuskykyä antibiooteille oli käymässä selväksi, ja tutkijat katseli uusia tapoja parantaa nykyisiä aineet torjumiseksi tämän esteen. Beecham kehitetty metisilliinille vuonna 1959, kun ensimmäinen penisillinaasia kestävät β-laktaami-antibioottien ja penisilliinin”s kirjo toimintaa ja farmakokinetiikka oli parannettu ottamalla käyttöön ampicillin vuonna 1961.,

Kefalosporiinit alkoi syntyä 1960-luvulla ja niiden kehitys jakoi heidät kolmeen sukupolvien mukaan niiden kirjo toimintaa, jossa antipseudomonal kolmannen sukupolven agentti keftatsidiimi ilmestyä 1970-luvun lopulla. Serendipitously, vuonna 1975, ensimmäinen painos tämän Lehden mukana paperi, jossa kuvataan antimikrobinen cefamandole.13.

Bakteeri-β-laktamaasin inhibitors14 olivat ensimmäinen tunnistettu sivutuotteena Streptomyces clavuligerus kulttuurien vuonna 1976., Näistä saatiin klavulaanihappoa, joka yhdistettiin amoksisilliinin kanssa co-amoksislaviksi, ja tienamysiiniä, josta tuli karbapeneemien esiaste.

Thienamycin kehittynyt imipenem, joka oli erittäin tehokas in vitro ja eläinmalleissa, mutta valitettavasti oli hyvin lyhyt t1/2 ihmisten tutkimuksissa. Lisätutkimuksissa havaittiin ihmisen munuaisten Uusi entsyymi, dihydropepidaasi I, joka metaboloitui nopeasti imipeneemiksi. Lisäämällä cilastatin että imipenem, t1/2 oli lisääntynyt, ja tämä yhdistelmä oli tehty käytettäväksi isossa-BRITANNIASSA 1980-luvun lopulla., Meropeneemille myönnettiin toimilupa vuonna 1995, ja sen toiminta oli samanlaista, mutta siihen liittyi vähemmän haittavaikutuksia.15

Kaksi β-laktamaasin estäjät, tatsobaktaamin ja sulbactam, on yhdistetty muiden aineiden kanssa laajentaa niiden valikoima toimintaa.14 Piperacillin / tazobactam lisensoitiin ensimmäisen kerran Yhdysvalloissa vuonna 1993 ja siitä tehtiin lisäosa tässä lehdessä samana vuonna. Yhdistelmä on nyt käytetään laajasti yhdistyneessä KUNINGASKUNNASSA Clostridiumdifficile säästävät korvata kefalosporiinit, että oli aiemmin ollut suosittu valinta empiirisen hoidon.,

koska saatavilla oli useita laajakirjoisia antibiootteja, resistenttien bakteerien aiheuttamien infektioiden ilmaantuvuus lisääntyi valintapaineen myötä. Pseudomonaalisten infektioiden hoito edellytti 1980-luvun alkuun asti suonensisäisten antibioottien käyttöä ja sairaalahoitoon pääsyä.

Nalidixic acid oli saatavilla kliiniseen käyttöön 1967,16 vaikka sen käyttö oli rajoitettu komplisoitumattoman virtsatietulehduksia., Fluorokinolonien kehitys siirsi tämän antibioottiryhmän takaisin Valioliigaan, varsinkin kun ne kaikki olivat suullisesti saatavilla. Ciprofloxacin otettiin käyttöön 1980-luvun puolivälissä, kun olin harjoittelija mikrobiologi, ja olen seurannut heilahtelut fortune tämän agentti vuosien varrella. Monet muut uudet kinolonit eivät joko tulleet kliinisesti saataville tai lopetettiin haittavaikutusten vuoksi niiden käynnistämisen jälkeen., On mielenkiintoista pohtia tätä: monet aikaisemmat antibiootit, kuten makrolidit ja tetrasykliinit, aiheuttavat samanlaisia (tai jopa pahempia) haittavaikutuksia, mutta niitä käytetään edelleen laajalti.

Kun aika siirtyi pitkin, resistenttien grampositiivisten infektioiden, kuten MRSA ja enterokokit olivat osoittautumassa yhä haastavampaa lääkäreitä, joten antibiootti kehityksen siirtynyt huomiota kohti nämä bakteerit.

Vankomysiini oli vielä käytössä kuin ensimmäinen-line agentti näitä infektioita, mutta se ei ole helppo hallita, se oli heikosti bakterisidinen ja vastus oli syntymässä varten enterokokit., Teikoplaniini, joka oli eristetty Actinoplanes teichomyceticus, oli ensimmäinen uuden glycopeptides, ja se tuli saataville Euroopassa 1990-luvulla.17 Vaikka se oli helpompi hallinnoida, sen aktiivisuus stafylokokkeja oli pettymys ja sen käyttö glycopeptide vastustuskykyiset enterokokit (GRE) limited. Sitä käytetään kuitenkin edelleen laajalti nykyään.

glykopeptidien käyttö avohoidossa on johtanut pitkävaikutteisten aineiden etsimiseen., Dalbavancin ensin tehtiin kliinisiä tutkimuksia vuonna 2007, mutta se ei tullut saatavilla vuoteen 2014 asti noin samaan aikaan kuin oritavancin, joka oli lisensoitu USA: ssa kuin yhden-shot hoito iho-ja pehmytkudosinfektiot.

Oksatsolidinoneja tutkittiin alun perin kasvitautien varalta. Ensimmäinen tämän luokan antibiootti oli sykloseriini, jota käytettiin ensimmäisenä vuonna 1956 tuberkuloosin hoitoon. Linetsolidi hyväksyttiin käyttöön vuonna 2000, ja se on osoittautunut hyödylliseksi vaihtoehdoksi glykopeptideille, koska sen oraalinen saatavuus ja aktiivisuus GRE: tä vastaan on hyvä., Tämä käyttö on siitä huolimatta, että se liittyy useisiin haittavaikutuksiin ja lääkkeiden yhteisvaikutuksiin.18 Kaikuvat sen alkuja, linetsolidi on myös osoittautumassa hyödyllistä agentti hoitoon lääkkeille vastustuskykyisten mykobakteerit. Samaan luokkaan kuuluvia uudempia antibiootteja, kuten teditsolidia, on viime aikoina tullut saataville, ja toistaiseksi kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot ovat rohkaisevia haittatapahtumien suhteen.

Daptomysiini,19 kuten monet muut antibiootit kuvattu tässä tarkastelussa, oli peräisin maaperän organismi, Streptomyces roseosporus, joka oli saatu Mount Ararat Turkissa., Daptomysiiniä arvioitiin ensimmäisen kerran 1980-luvun lopulla; Tutkimukset kuitenkin keskeytettiin haitallisten tuki-ja liikuntaelimistön vaikutusten vuoksi, mutta lääke elvytettiin ja käynnistettiin Yhdysvalloissa vuonna 2003.

lopussa Golden Age

Samaan aikaan, tunnustamisesta, että käyttöönotto infektio valvontatoimenpiteitä voisi vähentämään MRSA: n ja GRE, huomio palautui ongelma vastus Gram-negatiiviset bakteerit., Hoitoon aiheuttamien infektioiden pan-resistentit Acinetobacter, Enterobakteerit ja Pseudomonas oli osoittautumassa haaste lääkäreille, erityisesti tehohoidossa skenaario. Vanhemmat lääkkeet, kuten kolistiini, kloramfenikoli, minosykliini ja fosfomysiinin olivat uudelleen, joko yksin tai yhdessä uusilla aineilla.

tigesykliini,20 tetrasykliinin johdannainen, otettiin käyttöön vuonna 2005, ja se oli ensimmäinen laajakirjoinen aine, joka on lisensoitu sitten moksifloksasiinin vuonna 2000.,

2010-luvulla TIGESYKLIINISTÄ tulivat keftobiproli ja keftaroliini, MRSA: ta vastaan vaikuttavat kefalosporiinit. Enemmän viime aikoina, kefalosporiini/β-laktamaasin yhdistelmiä, kuten ceftolozane/tatsobaktaami, keftatsidiimi/avibactam ja keftatsidiimi/sulbactam21 on kehitetty toimintaa vastaan resistenttejä kantoja Pseudomonas ja karbapenemaasia tuottavien Enterobakteerien.

Johtopäätökset

Journal of Antimicrobial chemotherapy on ollut osansa historiassa antibiootteja, tutkimuksen julkaisemista, johtava artikkeleita ja Täydentää (Taulukko 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Antibioottiyhdistelmien laajempi käyttö voisi auttaa kuromaan umpeen kuilun, mutta vaikka in vitro-tietoja on saatavilla, validointiin tarvitaan lisää kliinisiä tutkimustuloksia.

Yksi toistuvia teemoja tässä tarkastelussa on, että monet suuret edistysaskeleet löytö antibioottien oli seurausta eristäminen romaani ympäristön bakteereja. Tämä työ vie aikaa. Monet kannat on testattava tuotteidensa varalta ennen kuin edes mahdollinen aine voidaan tunnistaa., Tutkimusta romaani bakteeri-liittyvät tavoitteet WGS voi lopulta tehdä tätä työtä helpompaa, mutta sillä välin, luontotyyppien, jossa nämä mikro-organismit ovat löytäneet on heikentynyt hakkuiden ja ilmaston lämpeneminen. Aikaa ei ehkä ole paljon jäljellä!

Avoimuusilmoitukset

Ei ilmoitettavaa.