Betapace (Suomi)
KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
Sotaloli on bothbeta-arvoon esto (Vaughan Williams Luokka II) ja sydämen actionpotential keston piteneminen (Vaughan Williams Luokka III) antiarrhythmicproperties. Kaksi isomeerien sotaloli on samanlainen Luokka III antiarrhythmiceffects, kun taas l-isomeeri on vastuussa lähes kaikki thebeta-esto toiminta., Beeta-esto vaikutus sotaloli isnon-cardioselective, puoli suurimmillaan noin 80 mg/vrk ja suurimmillaan dosesbetween 320 ja 640 mg/vrk. Sotalolilla ei ole osittaista agonistista tai membranestabiloivaa vaikutusta. Vaikka merkittävää beetasalpausta esiintyy suun kautta annetuilla annoksilla, jotka ovat pieniä kuin 25 mg, merkittäviä luokan III vaikutuksia havaitaan vain 160 mg: n vuorokausiannoksilla tai suuremmilla annoksilla.
lapset, Luokka III electrophysiologic vaikutus voi beseen päivittäin annoksia 210 mg/m2 kehon pinta-alaa (BSA)., Vähentäminen theresting syke, koska beeta-esto vaikutus sotaloli on havaittu atdaily annoksilla ≥ 90 mg/m2 lapsilla.
Farmakodynamiikkaa
Sydämen Elektrofysiologisia Vaikutuksia
Sotaloli hydrochloride pidentää plateau vaihe thecardiac toiminnan mahdollisuuksia eristetty myosyyttien, sekä eristetty tissuepreparations kammion tai eteisen lihas (Luokka III-toimintaa). Vuonna intactanimals se hidastaa sydämen sykettä, vähentää AV solmukohtien johtuminen ja lisää tulenkestävä aikoja eteisen ja kammion lihas-ja johtuminen kudosta.,
mies, Luokka II (beta-saarto) electrophysiologicaleffects annettu sotaloli ilmenee lisääntynyt sinus syklin pituus (hidastunut syke), vähentynyt AV solmukohtien johtuminen ja lisääntynyt AV solmukohtien vastareaktioita. TheClass III sähköfysiologisia vaikutuksia ihmisen kuuluu jatkaminen theatrial ja kammion monofaasinen toiminnan potentiaalit, ja tehokas refractoryperiod jatkaminen eteisen lihas, kammion lihas, ja eteis-tarvikkeita väylät (jos läsnä) sekä anterogradista ja retrogradedirections., Suun kautta otetuilla 160-640 mg: n vuorokausiannoksilla pinta-EKG: n näyttökertoihin liittyvä keskimääräinen QT-ajan nousu oli 40-100 ms ja QTc-ajan 10-40 ms . QRS-aikaväliä ei ole havaittu merkitsevästi.
pienessä tutkimuksessa (n=25) potilaista, joilla implanteddefibrillators käsitelty samanaikaisesti Betapace keskimääräinen defibrillatorythreshold oli 6 joulea (vaihteluväli 2-15 joulea) verrattuna keskiarvo 16 joulea foorumeilla nonrandomized vertaileva ryhmä ensisijaisesti vastaanottaa amiodaroni.,
Kaksikymmentä-viisi lasta an unblinded, monikeskustutkimus kesken kaiken SVT: n ja/tai kammion tachyarrhythmias, iältään 3 päivää ja enintään 12 vuotta(enimmäkseen vastasyntyneille ja imeväisille), sai nouseva titraus hoito withdaily annoksia 30, 90 ja 210 mg/m2 annoksen 8 tunnin välein yhteensä 9doses. Aikana vakaan tilan keskimääräiset kasvaa yli lähtötason ofthe QTc-aika oli 2, 14, ja 29 ms 3 annostasoilla. Maksimiarvo QTc-ajan lähtötason yläpuolella oli 23, 36 ja 55msec 3 annoksella., Rrintervalin vakaan tilan prosentin nousu oli 3, 9 ja 12 prosenttia. Pienimmät lapset (BSA < 0.33 m2) osoitti atendency suurempia III Luokan vaikutuksia (ΔQTc) ja lisääntynyt taajuus ofprolongations QTc interval verrattuna isommille lapsille (BSA ≥ 0.33 m2). Beeta-esto vaikutuksia myös taipumus olla suurempi thesmaller lapset (BSA < 0.33 m2). Sekä luokan III että beetasalpaajat sotalolin vaikutukset liittyivät lineaarisesti plasman pitoisuuksiin.,
Hemodynamiikka
tutkimuksessa systeemisen verenkierron toiminto measuredinvasively 12 potilasta, joiden keskimääräinen LV ejektiofraktion 37% ja kammiotakykardia (9 kestävää ja 3 ei-jatkuva), mediaani annos 160 mg kahdesti vuorokaudessa Betapace tuotti 28% vähennys syke ja 24%: n lasku, sydämen indeksi 2 tuntia annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa. Samanaikaisesti systeeminen verisuoniresistenssi ja aivohalvaustilavuus lisääntyivät merkittävästi 25%: lla ja 8%: lla. Yksi potilas lopetettiin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi., Keuhkokapillaarikiilapaine kasvoi merkittävästi 6,4 mmHg: stä 11,8 mmHg: iin 11 potilaalla, jotka suorittivat tutkimuksen. Keskimääräinen valtimopaine, keskimääräinen keuhkovaltimopaine ja aivohalvaus workindex eivät muuttuneet merkitsevästi. Liikunta ja Isoproterenolin aiheuttama takykardia antagonisoivat Betapacea, ja perifeeristen resistanssien kokonaismäärä on pieni määrä.
hypertensiivisillä potilailla sotaloli vähentää merkittävästi sekä systolista että diastolista verenpainetta., Vaikka sotaloli on yleisesti hyvin siedetty hemodynaamisesti, sydämen suorituskyvyn heikkenemistä esiintyy potilailla, joilla on marginaalinen sydämen kompensaatio .
farmakokinetiikka
isotalolin d-ja l-enantiomeerien farmakokinetiikka on olennaisesti samanlainen.
imeytyminen
terveillä koehenkilöillä sotaloliksen oraalinen hyötyosuus 90-100%. Oraalisen annon jälkeen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2, 5-4 tunnissa ja vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutetaan within2–3 päivässä (eli 5-6 annoksen jälkeen kahdesti vuorokaudessa)., Annosvälillä 160-640 mg/vrk sotaloli osoittaa annosriippuvuutta plasmapitoisuuksien suhteen. Tavanomaisella aterialla annettuna sotalolin imeytymishäiriö väheni noin 20% verrattuna hoitoon paastotilassa.
Jakelu
Sotaloli ei sitoudu plasman proteiineihin. Jakaantuminen tapahtuu keskukseen (plasmaan) ja perifeeriseen osastoon. Sotaloli läpäisee veri-aivoesteen huonosti.
metabolia
Sotaloli ei metaboloidu eikä sen odoteta indusoivan CYP450-entsyymejä.,
erittyminen
Sotaloli erittyy pääasiassa munuaisten kautta muuttumattomana, joten pienemmät annokset ovat tarpeen munuaisten vajaatoimintatilanteissa . Sotalolin keskimääräinen eliminointiaika on 12 tuntia. Annostelu 12 tunnin välein tuloksia troughplasma pitoisuuksina, jotka ovat noin puolet niistä ruuhka.
erityisryhmät
Pediatric: yhdistetyn analyysin kerta-annoksen studyand usean annoksen tutkimuksessa, jossa 59 lasta, iältään 3 päivää ja enintään 12 vuotta,osoitti farmakokinetiikkaan sotaloli olla ensimmäinen tilaus., Päivittäinen annos 30 mg/m2 sotaloli annettiin kerta-annos tutkimus ja päivittäiset annokset of30, 90 ja 210 mg/m2 annettiin 8 tunnin välein usean annoksen tutkimuksessa.Kun nopea imeytyminen huippupitoisuus esiintyy keskimäärin 2-3 hoursfollowing hallinto, sotaloli oli eliminoitu siten, että keskimääräinen puoliintumisaika 9,5 tuntia. Tasatilanne saavutettiin 1-2 päivän jälkeen. Keskimääräinen peak to troughcentration-suhde oli 2. BSA oli sotalolin farmakokinetiikassa ikäänsä tärkein kovariaatti ja morerelievantti. Pienimmät lapset(BSA < 0.,33m2) oli suurempi huumealtistus (+59%) kuin suurillalapsilla, joilla oli yhtenäinen huumepitoisuusprofiili. Intersubjectvariaatio suun kautta tapahtuvaan puhdistumaan oli 22%.
Geriatrisen: Ikä ei merkittävästi muuta thepharmacokinetics of Betapace/Betapace AF, mutta munuaisten toiminta on heikentynyt ingeriatric potilaat voivat lisätä terminaalinen eliminaation puoliintumisaika, resultingin lisääntynyt huumeiden kertymistä.
Munuaisten Vajaatoiminta: Sotaloli eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta glomerulusfiltraation ja vähäisessä määrin tubularsecretion., Munuaistoiminnan, seerumin kreatiniini-tai kreatiniinipuhdistuman mukaan mitattuna, ja ofsotalolin eliminaationopeuden välillä on suora yhteys. Sotalolin puoliintumisaika pidentyy (jopa 69 tuntia) anuripatenteilla. Annokset tai annosvälit on sovitettava kreatiniinierityksen perusteella .
maksan vajaatoiminta: hepaticimpairment-potilailla ei havaittu muutoksia sotalolin puhdistumassa.,
lääke-Lääke-Interaktio
Antasidit: suun kautta sotaloli sisällä 2 tuntia antasidien voidaan pienentää Cmax-ja AUC-arvoa 26% ja 20%,vastaavasti, ja näin ollen 25% vähennys bradykardinen vaikutus atrest. Antasidin antamisella kaksi tuntia oraalisen sotalolin jälkeen ei ole vaikutusta sotalolin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan.
farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu hydroklooritiatsidin tai varfariinin kanssa.,
kliinisissä tutkimuksissa
Kammioperäisiä rytmihäiriöitä
Betapacea (sotalolihydrokloridi) on tutkittu hengenvaarallisia ja lievempiä rytmihäiriöitä. Potilailla, joilla on frequentpremature kammion komplekseja (VPC), Betapace (sotaloli hydrochloride) wassignificantly parempi kuin plasebo vähentämään VPCs, pariksi VPCs ja ei-jatkuva kammiotakykardia (NSVT); vastaus oli annos-relatedthrough 640 mg/vrk kanssa 80-85% potilaista, joilla vähintään 75% vähennys ofVPCs., Betapace oli myös ylivoimainen, annoksilla arvioidaan, propranololi (40–80 mg kolmesti vuorokaudessa) ja samanlainen kinidiini (200-400 mg QID) vähentää VPCs. Vuonna patientswith hengenvaarallisia rytmihäiriöitä , Betapace tutkittiin akuutisti ja akuutti vaste, kroonisesti.
double-blind, satunnaistetussa vertailu Betapace andprocainamide laskimoon (yhteensä 2 mg/kg Betapace vs. 19 mg/kg ofprocainamide yli 90 minuuttia), Betapace tukahdutetaan PES induktio 30% ofpatients vs. 20% prokaiiniamidi (p=0.2).,
satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa verrattiin valinta ofantiarrhythmic hoito PES tukahduttaminen vs. Holter monitor valinta (vuonna kokonaisuudessaan sekä niitä koskevat tiivistelmät jälkeen juoksumatto harjoitus-testaus) potilailla, joilla on ollut ofsustained VT/VF, jotka olivat myös indusoituva PES, tehokkuus akuutisti andchronically of Betapace verrattiin 6 muut lääkkeet (prokaiiniamidi,kinidiini, meksiletiini, propafenoni, imipramiini ja pirmenol). Kokonaisvaste, joka rajoittui ensimmäiseen satunnaistettuun lääkkeeseen, oli Betapacella 39% ja muilla lääkkeillä 30%., Akuuttivaste oli Betapacella 36% ja muilla lääkkeillä keskimäärin 13%. Käytetään Holter-ominaisuutta (täydellinen poistaminen jatkuva VT, 90%tukahduttaminen NSVT, 80% tukahduttaminen VPC paria, ja vähintään 70% suppressionof VPCs), Betapace tuotti 41% vastaus vs. 45%, muut huumeet yhteensä.Joukossa vaste asetetaan pitkän aikavälin hoito tunnistaa akuutisti yhtä tehokas(joko PES tai Holter), Betapace, kun verrataan allas muita lääkkeitä,oli pienin kahden vuoden kuolleisuus (13% vs., 22%), alin kahden vuoden VTrecurrence määrä (30% vs. 60%), ja pienin peruuttaminen korko (38% vs. about75–80%). Yleisimmin käytetty annoksina Betapace tässä tutkimuksessa olivat 320– 480mg/päivä (66% potilaista), 16% sai 240 mg/vrk tai vähemmän, ja 18%sai 640 mg tai enemmän.
Se voi olla määrätietoinen, kuitenkin, ilman acontrolled vertailu Betapace vs. ei lääkehoitoa (esimerkiksi,potilailla, joilla on istutettu defibrillaattorit) onko Betapace vastaus causesimproved selviytymisen tai tunnistaa väestön hyvä ennuste.,
Betapacen ei ole osoitettu lisäävän elossaoloaikaa potilailla, joilla on kammioperäisiä rytmihäiriöitä.
Kliiniset Tutkimukset Supra-kammion Rytmihäiriöt
Betapace AF on tutkittu potilailla, joilla on symptomaticAFIB/AFL kaksi pääasiallista tutkimukset, yksi potilailla, joilla on ensisijaisesti paroxysmalAFIB/AFL, muut potilailla, joilla on pääasiassa kroonista ETEISVÄRINÄÄ.
yhdessä tutkimuksessa A. S., monikeskustutkimus, satunnaistetussa,lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa, annos-vaste-tutkimuksessa potilaat withsymptomatic ensisijaisesti kohtauksittaista ETEISVÄRINÄÄ/AFL, kolme kiinteää annosta tasot BetapaceAF (80 mg, 120 mg ja 160 mg) kahdesti päivässä ja lumelääkettä verrattiin vuonna 253patients. Potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma oli heikentynyt (40-60 mL/min), samedoosit annettiin kerran vuorokaudessa.,ecfc338″> 450 millisekuntia; kreatiniinipuhdistuma < 40 mL/min; intoleranssi tobeta-salpaajat; bradykardia-takykardia-oireyhtymä ilman implantoidun tahdistimen; AFIB/AFL oli oireeton tai liittyy pyörtyminen, embolisen CVA tai TIA; akuutti sydäninfarkti edeltävien 2 kuukauden aikana;sydämen vajaatoiminta; astma tai muita vasta tobeta-blocker therapy; vastaanottaa kaliumia menettää diureetit ilman potassiumreplacement tai ilman samanaikainen käyttö ACE-estäjien; korjaamaton hypokalemia (seerumin kaliumpitoisuus < 3.,5 meq/L) tai hypomagnesemia (seerumin magnesium < 1.5 mmol/L); sai krooninen suun amiodaroni hoito > 1 kuukausi withinprevious 12 viikkoa; synnynnäinen tai hankittu pitkä QT-oireyhtymät; historia Torsadede Pointes muiden rytmihäiriölääkkeiden, jotka lisäävät kesto ofventricular repolarization; sinus korko < 50 bpm hereilläoloaikana; epästabiili angina pectoris; hoitoa muiden lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QTinterval; ja AFIB/AFL liittyvät Wolff-Parkinson-Whiten (WPW)oireyhtymä., Jos QT-aika on lisääntynyt ≥ 520 ms (tai JT ≥ 430msec jos QRS – > 100 ms) lääke oli lopetettu. Potilasjoukko tässä tutkimuksessa oli 64% miehiä ja keski-ikä oli 62 vuotta. Rakenteellista sydänsairautta ei esiintynyt 43%: lla potilaista. Annoksia annettiin kerran päivittäin 20%: lla potilaista, koska kreatiniinipuhdistuma oli pienentynyt.
Betapace AF: n osoitettiin pidentävän aikaa firstsymptomatic, EKG-dokumentoitu toistumisen AFIB/AFL, sekä vähentää therisk toistumisen sekä 6 ja 12 kuukautta., 120 mg: n annos oli tehokkaampia kuin 80 mg, mutta 160 mg ei ilmeisesti ole hyötyä. Nämä annokset annettiin kahdesti tai kerran vuorokaudessa munuaisten toiminnan mukaan.Tulokset on esitetty kaaviossa 2, taulukossa 7 ja taulukossa 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
Huomaa, että sarakkeet eivät lisää 100%: iin todiscontinuationsin (D/C) vuoksi ”muista” syistä.
Taulukko 8: Tutkimus 1 – MedianTime Uusiutumiseen Oireenmukainen AFIB/AFL ja Suhteellinen Riski (vs. Lumelääke) at12 Kuukautta
– hoidon Lopettamista, koska ofadverse tapahtumia oli annoksesta.
toisessa monikeskustutkimus,satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 6 kuukauden kesto 232patients kroonista ETEISVÄRINÄÄ, Betapace AF oli titrataan yli annos vaihtelevat 80 mg/vrk 320 mg/vrk., Tämän tutkimuksen potilasjoukosta 70% oli miehiä, joiden amean-ikä oli 65 vuotta. Rakenteellisia sydänsairauksia oli 49%: lla potilaista. Kaikilla potilailla oli krooninen AFIB varten > 2 viikkoa, mutta < 1 vuosi entrywith keskimääräinen kesto 4,1 kuukautta.,ey hadsignificant elektrolyyttien epätasapaino, QTc > 460 msek, QRS – > 140 ms, anydegree AV-katkos tai toiminta sydämentahdistin, kompensoimaton sydämen vajaatoiminta,astma, merkittävä munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min), syke < 50 bpm, sydäninfarktin tai sydänleikkauksen vuonna viimeisen 2 kuukauden aikana, epävakaa angina pectoris, infektiivinen endokardiitti, aktiivinen perikardiitti tai sydänlihastulehdus, ≥ 3 DC cardioversionsin aiemmin, lääkkeiden, joilla on pidentynyt QT-aika, ja edellinen amiodaronetreatment., Onnistuneen kardioversio potilaat satunnaistettiin receiveplacebo (n=114) tai Betapace AF (n=118), on aloitusannos 80 mg twicedaily. Jos aloitusannos ei ollut siedetty, annosta pienennettiin 80 mg: aan oncedaily-valmistetta, mutta jos se oli siedetty, annosta suurennettiin 160 mg: aan kahdesti vuorokaudessa. Aikana pitoajanjakson 67% hoidetuista potilaat saivat 160 mg: n annoksen twicedaily, ja loput saivat annoksina 80 mg kerran vuorokaudessa (17%) ja 80 mgtwice päivittäin (16%).
taulukoissa 9 ja 10 esitetään oikeudenkäynnin tulokset., Siellä oli pidemmän aikaa EKG-dokumentoitu toistumisen ofAFIB ja vähentää riskiä toistumisen 6 kuukauden aikana verrattuna lumelääkkeeseen.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Kuolema SinceRandomization
Kliiniset Tutkimukset Potilailla, Joilla on Sydäninfarkti
toisessa pienessä tutkimuksessa (n=17randomized, jotta Betapace), jossa Betapace oli suurina annoksina (esimerkiksi 320 mg kahdesti vuorokaudessa) korkean riskin post-sydäninfarkti potilailla (ejectionfraction < 40% ja joko > 10 VPC/h tai VT Holter), siellä oli 4fatalities ja 3 vakava hemodynaaminen/sähkö haittavaikutusten kahden weeksof aloittamista Betapace.,