COX-2 estäjä
Tutkimus historyEdit
COX-2-entsyymi löydettiin vuonna 1988 Daniel Simmons, Brigham Youngin Yliopiston tutkija. Hiiren COX-2-geenin kloonasi UCLA: n tutkija Harvey Herschman, joka julkaistiin vuonna 1991.
COX-2: n estäjien löytymiseen johtaneesta perustutkimuksesta on nostettu ainakin kaksi oikeusjuttua., Brigham Young University on haastanut Pfizerin oikeuteen väittäen, että BYU oli rikkonut sopimusta Simmonsin työn aikaan. Huhtikuussa 2012 päästiin sopuun, jossa Pfizer suostui maksamaan 450 miljoonaa dollaria. Toinen käräjöinti perustuu Yhdysvaltain Patiin. No. 6,048,850 omistaa University of Rochester, joka väitti menetelmä hoitoon kipua aiheuttamatta gastro-suoliston ahdistusta selektiivisesti estämällä COX-2. Kun patentti on myönnetty, yliopisto haastoi Searle (myöhemmin Pfizer) tapauksessa kutsutaan, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (Fed. Cir. 2004). Tuomioistuin katsoi hyväksi Searle vuonna 2004, jolla pohjimmiltaan, että yliopisto oli ilmoittanut menetelmä vaatii, mutta ei esittänyt mitään kirjallista kuvausta, yhdiste, joka voisi estää COX-2-ja siksi, että patentti on pätemätön.,
aikana etsiä tietyn estäjä kielteisiä vaikutuksia prostaglandiinien, että säästynyt myönteisiä vaikutuksia, havaittiin, että prostaglandiinien voisi olla erotettu osaksi kaksi yleistä luokkaa, että voisi löyhästi pitää ”hyvien prostaglandiinien” ja ”huono prostaglandiinien”, rakenteen mukaan tietyn entsyymin mukana niiden biosynteesiä, syklo-oksigenaasi.,
Prostaglandiineja, joiden synteesi liittyy syklo-oksigenaasi-en entsyymi, tai COX-1, ovat vastuussa ylläpidosta ja suojelu ruoansulatuskanavan, kun taas prostaglandiinit, joiden synteesi liittyy syklo-oksigenaasi-II-entsyymiä, tai COX-2, ovat vastuussa tulehdusta ja kipua.
nykyiset ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet (Nsaid), eroavat niiden suhteellinen erityispiirteet, COX-2 ja COX-1, kun taas asetyylisalisyylihappo ja ibuprofeeni estää COX-2 ja COX-1 entsyymien, muut Tulehduskipulääkkeet vaikuttavat osittain COX-2-spesifisyys, erityisesti meloksikaami (epäsiisti yksin muuten tuella lääkkeiden)., Aspiriini on ≈170 kertaa voimakkaampi COX-1: n estämisessä kuin COX-2. Tutkimukset meloksikaamia 7,5 mg vuorokaudessa 23 päivää löytää taso mahalaukun vamma samanlainen kuin lumelääke, ja meloksikaami 15 mg / vrk tasolle vahinkoa pienempi kuin muut Tulehduskipulääkkeet; kuitenkin kliinisessä käytännössä meloksikaami voi silti aiheuttaa joitakin haava komplikaatioita.,
Valdekoksibi ja rofekoksibi oli noin 300 kertaa voimakkaampi estämällä COX-2-kuin COX-1, mutta liian myrkyllinen sydän, mikä viittaa mahdollisuus helpotusta kipua ja tulehdusta ilman ruoansulatuskanavan ärsytystä, ja lupaavat olla siunaus niille, jotka oli aiemmin kokenut haittavaikutuksia tai oli perussairaus, joka voi johtaa tällaiseen komplikaatioita. Selekoksibi on noin 30 kertaa voimakkaampi estämällä COX-2-kuin COX-1, etorikoksibi on 106 kertaa tehokkaampi.,
Tutkimus fraudEdit
Vuosina 1996 ja 2009, Scott Reuben oletettavasti tehty kliininen tutkimus käyttää COX-2-estäjät, usein yhdessä gabapentiini tai pregabaliini, ehkäisyyn ja hoitoon post-surgical pain, tutkimus, joka löytyi vuonna 2009 on väärennetty. Reuben tunnusti syyllisyytensä, maksoi sakkoja ja istui puoli vuotta vankilassa ja menetti lääkärinlupansa., 2009 katsaus meta-artikkeleita käytetty evidence-based medicine totesi, että vaikka jotkut arviot olivat enää voimassa, kun Reuben tutkimukset poistettiin päätelmät suurin osa niistä pysyi ennallaan., Katsauksessa todettiin, että avain Reuben väittää, että piti tarkastaa uudelleen, olivat ”ilman haitallisia vaikutuksia koksibit luun paranemista jälkeen selkärangan leikkaus, myönteisiä pitkän aikavälin tuloksia, kun ennaltaehkäisevä hallinto koksibit kuten väitetään vähentynyt ilmaantuvuus krooninen kipu leikkauksen jälkeen, ja kipua lievittävä teho ketorolaakki tai klonidiini kun lisätään paikallispuudutusaineet laskimonsisäinen puudutus.,”
Alussa COX-2 estävä drugsEdit
Celebrex (ja muiden merkkien nimiä selekoksibi) otettiin käyttöön vuonna 1999, ja se tuli nopeasti yleisimmin määrätty uuden lääkkeen yhdysvalloissa. Lokakuuhun 2000 mennessä sen Yhdysvaltain myynti ylitti 100 miljoonaa reseptiä vuodessa 3 miljardilla dollarilla ja oli edelleen nousussa. Pelkästään Celebrexin myynti nousi 3,1 miljardiin dollariin vuonna 2001. Espanjalaisessa tutkimuksessa todettiin, että tammikuun 2000 ja kesäkuun 2001, 7% NSAID reseptiä ja 29% NSAID menot olivat COX-2-estäjät. Tutkimuksen aikana COX-2: n estäjät nousivat 10: stä.,03% kaikista Nsaid-lääkkeiden määräämä erikoisuus lääkärit 29.79%, ja 1.52%: sta 10.78% Nsaid-lääkkeitä määrätty perusterveydenhuollon lääkärit (98.23% Tulehduskipulääkkeiden ja 94.61% COX-2-estäjät olivat määräämä perusterveydenhuollon lääkärit). Specialty lääkärit, rofekoksibi ja selekoksibi olivat kolmas ja viides yleisimmin määrätty Tulehduskipulääkkeiden, mutta ensimmäisen ja toisen kustannus, vastaavasti; perus-lääkärit he olivat yhdeksäs ja kahdestoista yleisimmin määrätty Tulehduskipulääkkeet ja ensimmäisen ja neljännen kustannuksia.,
syy nopea laajalti hyväksytty Celebrex ja Vioxx lääkärit oli julkaistu kaksi suurta tutkimuksissa Selekoksibin pitkäaikainen Niveltulehdus Turvallisuuden Tutkimus (LUOKAN) vuonna JAMA, ja Vioxx Maha-Tutkimuksen Tuloksia (ELINVOIMA). VIGOR-tutkimuksen todettiin myöhemmin perustuneen virheellisiin tietoihin, ja Vioxx vedettiin lopulta pois markkinoilta.,
ELINVOIMA tutkimus-ja julkaisutoiminta controversyEdit
ELINVOIMA (Vioxx Ruoansulatuskanavan Tuloksia Tutkimus) oikeudenkäynti”, joka oli making of Merck”s huumeiden rofekoksibin (Vioxx),” oli keskellä kiista siitä, etiikka lääketieteen lehdissä. ELINVOIMA oikeudenkäyntiä,1 oli oikeudenkäynti, jossa yli 8000 potilasta satunnaistettiin saamaan joko naprokseenin tai rofekoksibin (Vioxx), Cox-2 estäjä, joka Merck toivottavaa olisi vähemmän ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia.”Molemmissa julkaisuissa todettiin, että COX-2-spesifisiin tulehduskipulääkkeisiin liittyi huomattavasti vähemmän haitallisia maha-suolikanavan vaikutuksia., LUOKAN tutkimus, jossa Celebrex 800 mg/vrk ibuprofeeni 2400 mg/vrk tai diklofenaakkia 150 mg/vrk nivelrikko tai nivelreuma kuusi kuukautta, Celebrex liittyi merkittävästi vähemmän ylemmän ruoansulatuskanavan komplikaatioita (0.44% vs. 1.27%, p = 0.04), jossa ei ole merkittäviä eroja ilmaantuvuus kardiovaskulaaristen tapahtumien potilailla, jotka eivät käytä aspiriinia sydän-ja verisuonisairauksien estohoidossa.,
ELINVOIMA tutkimusten tulokset olivat vuonna 2000 julkaistu New England Journal of Medicine Bombardier ja hänen tutkimusryhmä väitti, että oli ”nousu sydäninfarkti potilailla, koska rofekoksibi (0.4%) verrattuna niihin, koska naprokseeni (0.1%)” ja ”potilaille annettiin naprokseeni kokenut 121 sivuvaikutuksia verrattuna 56 potilailla rofekoksibi,” a ”ihmeellinen tulos Merck”, joka ”vaikutti valtava myynti rofekoksibin.,”Merck”s tutkijat väärin tulkittu löytää mahdollisimman suojaava vaikutus naprokseeni, kertoo FDA että ero sydänkohtauksia ”on lähinnä” tämä suojaava vaikutus. Syyskuussa 2001, että yhdysvaltain Elintarvike-ja Drug Administration (FDA) lähetti varoituskirjeen TOIMITUSJOHTAJA Merck, jossa todetaan, ”myynninedistämistarkoituksessa kampanja-alennuksia siitä, että ELINVOIMA tutkimuksessa potilaat Vioxx havaittiin neljä-viisi kertainen nousu sydäninfarktit (MIs) verrattuna vertailuryhmän potilaat nonsteroidal anti-inflammatorisia huume (NSAID), Naprosyn (naprokseeni).,”Tämä johti siihen, että huhtikuussa 2002 otettiin käyttöön Varoitukset Vioxx-merkinnöissä sydän-ja verisuonitapahtumien (sydänkohtaus ja aivohalvaus) lisääntyneestä riskistä. Vuonna 2005 The New England Journal of Medicine julkaisi pääkirjoituksen syyttäen Bombardier et al. tietojen tahallisesta salaamisesta.,
Claire Bombardier, University of Toronto reumatologi, oli väittänyt, että ELINVOIMA oikeudenkäynti testaus johti Vioxx 50 mg/vrk vs. naprokseeni nivelreuma, Vioxx vähentää riskiä oireisten haavaumien ja kliinisiä ruoansulatuskanavan yläosan tapahtumien (rei ’itys, esteet ja verenvuoto) 54%, 1,4% 3% riski monimutkainen ruoansulatuskanavan yläosan tapahtumien (monimutkainen rei’ itys, esteet ja verenvuoto ylemmän ruoansulatuskanavan) 57%, ja verenvuodon riski mistä tahansa maha-suolikanavan 62%., Valtavan markkinoinnin keinoin hyödyntää näiden julkaisut; Vioxx oli eniten mainostettu reseptilääke vuonna 2000, ja Celebrex seitsemäs, mukaan IMS Health.
NeuroblastomasEdit
Pieniä kasvaimia sympaattisen hermoston (neuroblastooma) näyttää olevan epätavallisen korkeat COX-2 ilmaisi. Nämä tutkimukset raportoivat, että yliekspressio COX-2-entsyymi on haitallinen vaikutus kasvain vaimennin, p53. p53 on apoptoosin transkriptiotekijä, joka tavallisesti esiintyy sytosolissa., Kun solun DNA vaurioituu korjauskelvottomaksi, p53 kulkeutuu tumaan, jossa se edistää p53-välitteistä apoptoosia. Kaksi metaboliittia COX-2, prostaglandiini A2 (PGA2) ja A1 (PGA1), kun läsnä on korkea määrät, sitoa p53 sytosolissa ja estävät sen kyky ylittää atomin ytimeen. Tämä sekvensoi p53: n olennaisesti sytosoliin ja estää apoptoosia. Koksibit, kuten Celebrex (selekoksibi), estävät selektiivisesti yliekspressoitua COX-2: ta, antavat p53: n toimia oikein., Toiminnallinen p53 mahdollistaa DNA: n vaurioituneiden neuroblastoomasolujen itsemurhan apoptoosin kautta pysäyttäen kasvaimen kasvun.
COX-2-up-asetus on myös ollut yhteydessä fosforylaation ja aktivointi E3 ubikitiinipromoottori ligase HDM2, proteiini, joka välittää p53-ligaatio ja tagged tuhon kautta ubiquitination. Tämän neuroblastooma HDM2-hyperaktiivisuuden mekanismia ei tunneta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että COX-2: n estäjät estävät HDM2: n fosforylaation estäen sen aktivoitumisen. COX-2: n estäjien käyttö in vitro alentaa neuroblastoomasoluista löytyvän aktiivisen HDM2: n tasoa., Tarkka prosessi siitä, miten COX-2-estäjät estävät HDM2 fosforylaatio on tuntematon, mutta tämä välittyy väheneminen aktiivinen HDM2 pitoisuus palauttaa solun p53-tasoa. Hoidon jälkeen COX-2-estäjä, palautettu p53-toiminnon avulla DNA vaurioitunut neuroblastooma-solujen itsemurhan kautta apoptoosin pienentämällä kasvaimen kasvua.