Immuniteetti
23.6.3 Immuniteetti-Liittyvät GTPase (IRG) Perhe
immuniteetti-liittyvät GTPases (IRGs) ovat perheen proteiinien aiheuttama IFNy, jotka ovat tärkeitä vastustuskykyä erilaisia intravacuolar bakteeri-ja loistaudit taudinaiheuttajia, kuten T. gondii (Taylor et al., 2004, 2007; Zhao ym., 2009b). Ifnyn kasvattamista sadoista geeneistä IRG-geenit ovat runsaimpia., Nämä proteiinit, aikaisemmalta nimeltään p47 GTPases, oli ensimmäinen kuvattu 1990-luvulla, ja viimeisen vuosikymmenen aikana lukuisat tutkimukset ovat vahvistaneet roolia IRG proteiineja vastus Toxoplasma (Hunn et al., 2011; Zhao ym., 2009b). Suurin osa työstä on mukana seuraavat seitsemän IRG: n jäsenet: Irgm1 (LRG-47), Irgm2 (GTPI), Irgm3 (IGTP), Irga6 (IIGPI), Irgb6 (TGTP), Irgd (IRG-47) ja Irgb10. Useimpien näiden IRG-proteiinien on todettu liittyvän T: n estymiseen., gondii in vitro, ja neljä IRG geenejä, jotka on tyrmätty (Irgm1, Irgm3, Irga6 ja Irgd), kaikki on todettu merkittävästi lisätä alttiutta infektioille T. gondii ja luoda siten rooli IRG proteiineja kestävyys T. gondii hiirillä.
IRG-proteiinit ovat 46-47 kDa Gtpaasia, jotka sisältävät Ras: n kaltaisen GTP: tä sitovan domeenin (kutsutaan G1: ksi). IRG: proteiini perhe koostuu kahdesta subfamilies, joka perustuu nucleotide-binding domain sisällä G1 GTP-sitova alue, jossa on yksi alaryhmä, jolla on GMS-aminohappo motiivi ja muut alaheimoon ottaa GKS motiivi., Kolme IRG: n jäsenet GMS-alaheimoon kuuluu, Irgm1, Irgm2 ja Irgm3 kun IRG: n jäsenet, Irga6, Irgb6, Irgd ja Irg10 kuuluvat GKS alaheimoon. GMS IRG: n proteiinit ovat sääntelyviranomaisten GKS proteiineja sitova GKS IRG proteiineja ja säilyttää ne inaktivoida valtion kautta BKT-riippuvainen vuorovaikutus (Hunn et al., 2008). IRG: geenit ovat läsnä kaikissa selkärankaisten phyla, on läsnä cephalochordates, sammakkoeläimet, kalat, matelijat ja nisäkkäät. Vuonna hiiri, IRG perhe on monipuolinen, koodaus geenejä noin 23, 21, joka koodaa proteiineja (Bekpen et al., 2005)., IRG: perhe, kuitenkin, näyttää siltä, ovat toistuvasti menettäneet evoluution aikana ei IRG geenit läsnä tahansa käytettävissä lintu genomit ja määrä IRG geenit ihmisillä merkittävästi vähentää vain kaksi IRG geenit, IRGC: n ja IRGM, läsnä (Bekpen et al., 2009, 2010).,
IFNy kannustanut isäntä solujen tartunnan Toxoplasma useita IRG proteiineja paikallistaa, että Toxoplasma parasitophorous vakuoli kalvo muutaman minuutin hyökkäystä, jossa parasitophorous vakuolaarisen kalvo myöhemmin tulossa vesiculated ja lopulta häirinnyt, jolloin julkaisu loinen sytosoliin ja hajoamista loinen (Martens et al., 2005; Ling ym., 2006; Melzer ym., 2008). Toksoplasman saastuttamissa makrofageissa T: n tuhoutuminen., gondii on mukana sisällyttäminen loinen autophagosomes ja myöhemmin autophagomal toimitus lysosomeihin (Ling ym., 2006; Butcher ym., 2005). IRG-välitteisen vakuolaarisen häiriöitä ilmenee IFNy-stimuloi fibroblastien ja astrosyytit, mutta autophagy polkua ei löytynyt olevan mukana (Melzer ym., 2008; Zhao ym., 2009b; Martens ym., 2005). Kuitenkin, hiirillä puutteellinen autophagic säädin, atg5, ovat puutteellinen kykynsä hallita T. gondii replikointi osoittaa autophagic reitti on mukana jollakin tavalla (Konen-Waisman ja Howard, 2007)., Atg5 on todettu olevan välttämätöntä, toimitus IRG proteiineja PV, vaikka tämä näyttää toimivan mekanismin riippumaton normaali autophagy polku (Zhao et al., 2008). Lopuksi, IFNy-stimuloi fibroblastien IRG-välitteisen PV häiriöitä johtaa isäntäsolun kuolio, seuraava julkaisu loinen osaksi isännän solulimaan, mikä osoittaa, tuhoaminen isäntä solu voi olla osa IRG mekanismi joissakin soluissa (Zhao et al., 2009b).,
IRG mekanismi liittyy koordinoitua lastaus IRG GTPases on Toxoplasma vakuoli, jossa on vähintään kuusi IRG proteiineja (Irgm2, Irgm3, Irga6, Irgb6, Irgd ja Irg10) paikallistamisen, että Toxoplasma vakuoli (Khaminets et al., 2010). IRG-proteiinien pinnoitus PV: hen tapahtuu tunnin kuluessa invaasiosta ja on hierarkkinen irgb6: n ja Irgb10: n lastauksen kanssa ensin. Kun infektio T. gondii, GKS proteiinit menettävät vuorovaikutus GMS proteiineja ja kerääntyä PV kalvo (PVM) aktiivinen GTP sitoutuneena johtaa rakkuloita ja repeämä PV (Hunn et al.,, 2008; Papic et al., 2008). Huolimatta suuri määrä tietoa nyt ymmärtänyt molekyyli-ja biokemiallinen näkökohtia IRG-välitteisen inhibition T. gondii, mekanismeja mukana rakkuloita johtaa PV häiriöitä ei ole vielä ymmärretty. IRG: n proteiinit liittyvät dynamin-tyyppi GTPases tiedossa välittäjänä rakkula muodostumista ja muodonmuutos kalvoja, ja se on ehdotettu, IRG proteiini toimii analoginen muoti välittäjänä rakkuloita ja PVM, vaikka tätä ei ole osoitettu (Hunn et al., 2011).,
tyypin I kannat ovat vastustuskykyisiä IRG-välitteisen IFNy esto (Steinfeldt et al., 2010; Howard ym., 2011). Tämä ifny-välitteisen kontrollin puute liittyy siihen, että IRG-proteiinien kertyminen PVM: ään (Zhao et al., 2009a). Tämän on todettu olevan pitkälti polymorfinen rhoptry kinaasi, ROP18, joka tyypin I kannat phosphorylates GKS IRG proteiineja Irga6, Irgb6 ja Irgb10, aiheuttaa dissosiaatio ja IRG: n päässä vakuoli ja esto PV häiriöitä (Zhao et al., 2009a; Steinfeldt ym., 2010; Fentress ym., 2010)., Toinen rhoptry proteiinia, ROP5, on todettu suoraan vuorovaikutuksessa IRG proteiineja, vähentää IRG pinnoite ja inaktivoi IRG proteiineja (Fleckenstein ym., 2012; Niedelman et al., 2012). Rop5 voi olla vuorovaikutuksessa IRGs ilman ROP18. Kuitenkin, rhoptry proteiineja, ROP5 ja ROP18 kun välittäjänä eston IFNy-aktivoitu hiiren soluja, eivät vaikuta selviytymisen IFNy aktivoitu ihmisen soluja (Niedelman et al., 2012)., Nämä tulokset viittaavat siihen, että vaikka ROP5 ja ROP18 voi olla kehittynyt estää IRGs ne eivät voi olla vaikutuksia loinen selviytymisen lajeja, jotka eivät ole IRG-järjestelmä, kuten ihmiset. Miksi IRGs ovat niin suuri perheen proteiineja hiiren genomin ja niin vähentää ihmisillä, tai jos toiminnallinen vastine(s) on olemassa ihmisillä, ei ole vielä selvää.