Metformiinin ja tyypin 2 diabetes mellitus | perusterveydenhuollon
johdanto
hyödyt hoidettaessa Tyypin 2 diabetes (DM2) on sidoksissa sen vaikutus mikrovaskulaarinen ja makrovaskulaarisia komplikaatioita pitkäaikainen hyperglykemia. Vuonna 1929 löydettiin insuliinia ja Viisikymmenluvulla alkoi sulfonyyliureoiden ja biguanidien käyttö. Erityisesti metformiinia markkinoitiin vuonna 1957, mikä merkitsee 50 vuotta sen käytöstä diabeteksen hoidossa., Mutta se ei ollut kunnes 1998, että hän julkaisi tulokset suurin tutkimuksen interventio potilailla, joilla on T2DM, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) osoitti, että intensiivisen hoito hyperglykemian pitkällä aikavälillä voi vähentää esiintyminen mikrovaskulaarinen komplikaatioita, mutta vain alaryhmässä, ylipainoisia potilaita hoidettiin metformiinilla, sairastuvuutta ja kuolleisuutta cardiovascular1 (fig. 1)., Näiden tulosten julkistaminen uudelleen käyttää tätä lääkettä, joka on mennyt on rajoitettu tällä hetkellä jotka muodostavat perustan hoito DM2, suosittelema viimeisin kliininen käytäntö guidelines2-4 ja standardin vertaamalla uusia lääkkeitä ja terapeuttisia strategioita.
Kuva 1 edut metformiini-hoitoa UKPDS1 tutkimus. 1.,704 ylipainoista potilasta satunnaistettiin saamaan tavanomaista hoitoa (411) tai intensiivinen hoito: metformiini (342), sulfonyyliureat (542) tai insuliinin (409). ACV: aivohalvaus, DM: diabetes mellitus; AMI: akuutti sydäninfarkti. * Merkittävät erot insuliinista ja sulfonyyliureoista.,
tämä artikkeli päivittää näyttöä hyödyistä metformiinin hoito DM2 sekä yksin ja yhdessä muiden suun kautta lääkkeitä ja insuliinia, sekä kasvava kritiikki sen vasta maitohappoasidoosin riskiä.,
farmakologisia vaikutuksia metformiinin ja vasta
vaikutusmekanismi ja myönteisiä vaikutuksia
tärkein vaikutusmekanismi metformiini on vähentää maksan glukoosin tuotantoa vähentämällä maksan glukoneogeneesiä, vaikka vähemmässä määrin, se myös lisää glukoosin otto lihakseen cell5,6. Metformiini on ainoa suositeltava biguanidin, sekä aikuisilla ja lapsilla ja nuorilla yli 10 vuoden iässä, koska fenformiini ja buformiini on liian suuri riski maitohappoasidoosin.6,
sen tehokkuus on samanlainen kuin sulfonyyliureat (HbA1c-arvon välillä 1,5 ja 2%), mutta tuottamatta painonnousu tai hypoglykemia ja liittyy verenpaineen lukuja, triglyseridit, kokonaiskolesteroli-ja ldl-lipoproteiinien, PAI-1 ja muita merkkejä verisuonten inflammation5,6. Tuoreessa Cochrane meta-analyysi, n painonlasku oli havaittu kliinisissä tutkimuksissa verrattiin lumelääkkeeseen tai ruokavalio, mutta vähemmän painonnousua havaittiin tutkimuksissa vastaan sulfonyyliureoiden, glitazones tai insulin5., Se eliminoituu munuaisten kautta metaboloitumatta.
annostus ja hoito Hallinnon,
yksi tabletti per päivä (850 mg) tulee aloittaa tärkein ateria vähentämiseksi maha-suolikanavan haittavaikutuksia. Annosta tulee lisätä joka toinen 2 viikkoa, enintään 2-3 tablettia kliinisen vasteen mukaan, niin vastaus on annoksesta riippuvainen. 85% potilaista saavuttaa mahdollisimman vähentäminen HbA1c (2%) kanssa annos on 2 000 mg, ilman lisävähennyksiä, kun saavuttaa 2,500 mg6. Kuitenkin 2.,550 mg oli UKPDS1-tutkimuksessa käytetty keskimääräinen vuorokausiannos.
haittavaikutuksia
yleisin haittavaikutus on maha-intoleranssi: vatsakipu, ilmavaivat ja, erityisesti, ripuli (30%), joka on annoksesta riippuvainen, itsestään rajoittuvia ja ohimeneviä, ja yleensä peruuttaa vähentämällä annoksen lääkettä. 5% potilaista ei siedä edes minimiannosta6. Muut vaikutukset, kuten metallinen maku, ovat paljon harvinaisempia. B12-vitamiinin imeytymisvaje, havaittu 30%: lla potilaista, aiheuttaa harvoin turmiollista anemiaa.,
eniten vakavia haittavaikutuksia, vaikka hyvin harvinainen, on maitohappoasidoosi, joka on johtanut sen vasta munuaisten tai sydämen vajaatoiminta, ja muita tilanteita, jotka altistavat (Taulukko 1). Hoito tulee keskeyttää tilapäisesti, jos akuutti sydäninfarkti( AMI), vakavia infektioita ja muita tilanne altistavia akuutti munuaisten vajaatoiminta tai asidoosi (nestehukka, vaikea ripuli). Suunniteltu suuri leikkaus on lopetettava 48 tuntia aikaisemmin., Jos säteilytutkimuksissa käytetään jodivarjoa, riittää, että se keskeytetään testipäivänä.
Maitohappoasidoosi liittyvät metformiinin kanssa,
riski maitohappoasidoosin on ollut tärkein este metformiinin käyttöä, vaikka se on saatavilla markkinoilla jo vuodesta 1957. Se on hyvin harvinainen, ja sen esiintyvyydeksi arvioidaan noin 3 tapausta 100 000 potilasta kohti vuonna6., Lähes kaikissa tapauksissa on ilmennyt henkilöillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja tilanteissa, hypoksemia, kuten shokki, jossa kuolleisuus on jopa 50% 7. Viime vuosina rooli metformiinin maitohappoasidoosi on kyseenalaistettu, ja se on otettava huomioon, että se voisi olla ei-kausaalinen yhdistys potilailla, joilla on vaikea akuutti disease7-9 ja, että se voisi jopa olla suojaava vaikutus kuolleisuuteen liittyvä maitohappoasidoosi potilailla, jotka käyttävät IT7., Havainnoivissa tutkimuksissa metformiinilla hoidetuilla potilailla maitohappoasidoosin riski on siis yhtä suuri tai pienempi kuin kaikilla diabeteksilla10,11. Itse asiassa, ei ole mitään suhdetta metformiinin maitohappoasidoosiin tai maitohapon pitoisuudet on osoitettu Cochrane-katsaus, joka sisältää 206 vertailevat kliiniset tutkimukset ja kohorttitutkimukset vuodesta 1959 (47,846 potilas-vuotta ja joita hoidettiin metformiinilla ja 38,221 potilas-vuotta control ryhmät)8., Tässä sama tarkastelu ei ollut eroa esiintyvyys maitohappoasidoosi (ero, 0.00); ylempi rajoja 95% luottamusväli oli 6,3 per 100 000 metformiinin ja 7,8 varten comparators8. Lisäksi erilaiset havainnointitutkimukset ovat osoittaneet, että metformiini on käytetty potilailla, joilla on munuaisten tai sydämen vajaatoimintaa potilailla, joille se on teoriassa vasta-aiheinen, kun ei lisätä maitohappoasidoosin ilmaantumista observed10-15 (Taulukko 2). Näin ollen niiden potilaiden osuus, joilla on jokin vasta-aihe, on 25-75% 16., Kuitenkin tapauksissa, julkaistaan edelleen, joka tulkitaan julkaisu bias tapauksissa, joissa tämä komplikaatio esiintyy hoidetulla potilaalla metformin7,9.
lopuksi, tapausten määrä metformiiniin liittyvän maitohappoasidoosin välttämiseksi on alhainen, kun otetaan huomioon laajalle levinnyt käyttö tällä hetkellä tehdään. Se, että metformiinia on käytetty ilman ongelmia potilailla, joilla on vasta-aiheita, voidaan tulkita todisteeksi siitä, että se ei aiheuta maitohappoasidoosia.9, Yliannostustapaukset maitohappoasidoosi nuorilla potilailla, joilla on itsemurha-aikeita, viittaavat kuitenkin siihen, että metformiinin kertyminen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä saattaa aiheuttaa maitohappoasidoosin riskipotilailla. Jos yliannostustapauksia ei kuitenkaan oteta huomioon, asiantuntijat katsovat, että useimmat tapaukset eivät johdu suoraan metformiinista7, 9, 17.
pitäisikö metformiinin vasta-aiheita muuttaa?,
metformiini on vasta-aiheinen lähinnä tilanteissa, jotka altistavat maitohappoasidoosi: munuaisten vajaatoiminta (koska riski lääkeaineen kertymistä), tilanteissa, jotka altistavat hypoksia (krooninen sydämen tai hengityselinten vajaatoiminta), maksakirroosi, joilla on maksan vajaatoiminta, alkoholismi ja akuuteissa tilanteissa, kuten kuivuminen, AMI tai sokki (Taulukko 1)., Se voidaan määrätä iäkkäillä potilailla, vaikka glomerulusfiltraation olisi aina laskettava ennen, koska seerumin kreatiniini ei ole luotettava mittari munuaisten toiminta vanhuksilla, erityisesti naisilla.
jos metformiinin aiheet olivat tiukasti kiinni, suuri määrä potilaita olisi riistetty eduista hoito, niin monet kirjoittajat puolestapuhuja ole järjestelmällisesti keskeyttää se koska ei ole riittävästi todisteita justify16-20., McCormackin ja al17: n osalta metformiinihoidon hyödyt potilailla, joilla on munuaisten tai sydämen vajaatoiminta, ovat huomattavasti suuremmat kuin maitohappoasidoosin mahdollinen riski.
metformiinin ja munuaisten vajaatoiminta,
data sheet in yhdysvallat katsoo, kreatiniini kuin vasta > 1,5 mg/ml, miehillä ja 1,4 naisilla, kun taas Euroopassa se on vasta-aiheinen glomerulussuodatus alle 60 ml/min, ja joissakin alueellisissa suuntaviivoissa se on sallittua, jopa arvoista ei ole pienempi kuin 30 ml / min19,20., Maitohappoasidoosille altistavan tai suojaavan munuaistoiminnan tasosta ei kuitenkaan ole näyttöä. 17,19 esimerkiksi kliinisessä tutkimuksessa, jossa 393 potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniiniarvo oli 1,3 ja 2,2 mg/dl) mukana on muita kroonisia sairauksia, jotka myös vasta-aiheinen metformiini (iskeeminen sydänsairaus, KEUHKOAHTAUMATAUTI ja sydämen vajaatoiminta) satunnaistettiin seurata tai lopettaa metformiini, jossa ei ole eroa komplikaatioita ja ei maitohappoasidoositapaukset havaittiin, että 4-vuoden period15., Kirjoittajat toteavat, että sitä voidaan käyttää niin kauan kuin seerumin kreatiniini on enintään 2,2 mg/ml ja eivät pidä sen keskeyttäminen on tarpeen, kun on iskeeminen sydänsairaus, KEUHKOAHTAUMATAUTI tai sydämen failure15. Toisaalta, 2-Britannian väestöstä tutkimuksia on viime aikoina julkaistu että analysoida glomerulusten suodatusnopeus arvioitu Muuttaminen Diet munuaistaudin (Mdrd) – kaava diabeetikoilla,joiden tavoitteena on luoda turvallinen kynnys prescribing19, 20. Warren et al19: n tutkimuksessa, jossa 11.,297 diabeetikoilla, joita hoidettiin metformiinilla, glomerulusten suodatusnopeus 40 ml/min tai jopa 36 ml/min, on asettaa alarajan niiden reseptiä, joka sisältäisi kaikki saaneilla potilailla lääke. Tässä tutkimuksessa 25,5%: lla potilaista oli vasta-aiheita glomerulusfiltraatin 20 ottamiselle. Tämä ehdotus näyttää hyvin kohtuullinen, koska suuri määrä iäkkäitä ihmisiä, jotka voisivat olla riistää edut metformiinin hoito laajaa käyttöä MDRD., Toisaalta, se olisi vaatinut opetus potilaalle, että hän olisi välittömästi keskeytettävä se kun edessä on mikä tahansa akuutti tilanne, joka altistaa maitohappoasidoosi (Taulukko 1).
metformiinin ja sydämen vajaatoiminta,
metformiini on vasta-aiheinen sydämen vajaatoiminta vaativat lääkehoitoa Euroopassa, kun taas yhdysvalloissa vain Luokat III-IV luokitus New York Heart Association (NYHA)., Kuitenkin, eri observational tutkimukset osoittavat, että hoito metformiini on turvallinen potilaille, joilla on sydämen failure13,14,16 ja jotkut kirjoittajat ehdottavat, että sen ei pitäisi olla vasta-aiheinen tämä situation14-18. 2 havainnoivat tutkimukset toteutettiin Skotlannissa (Tayside), 13 ja Yhdistyneessä Unidos14, joka seuraa potilasta vähintään yhden vuoden sen jälkeen, kun vastuuvapauden, meillä on havaittu merkittäviä vähennyksiä sairaalahoitoon (odds ratio = 0,87), 13 ja kaikki kuolinsyyt (TAI = 0.70 ja 0,86)13,14, verrattuna muiden suun kautta otettavien lääkkeiden tai insuliinin kanssa., Koska nämä tulokset, on järkevää säilyttää metformiini-jos potilaalla on established17,18 ja keskeyttää sen, ainakin väliaikaisesti, tilanteissa, pahenemista tai paheneminen sydämen failure17. Tuotteen tietolehti pitäisi muuttaa, ja vasta vain vaikeaa sydämen vajaatoimintaa (luokka III ja IV NYHA luokittelu), että on, kun hengenahdistus merkittävästi rajoittaa potilaan toimintaa ja siksi riski akuuttiin vajaatoimintaan on korkeampi.,
metformiinin kuin huumeiden Ensimmäinen Valinta
molemmat Amerikkalainen (ADA) ja Euroopan diabetes yhteiskunnissa (EASD) yhteisen asiakirjan hoitoon DM24 ja Kansainvälisen Diabetes Federation (IDF)opaskirja 3 Harkita metformiinia kuin huumeiden ensimmäinen valinta monoterapiana, yhdessä muiden suun kautta huumeiden ja insuliinin varattu yhdistettynä metformiinihoitoon (fig. 2)., Nämä suositukset ja hoidon algoritmi on sisällytetty vuoden 2007 ADA standardeja Hoidon vuosittainen suositus-dokumentti (saatavilla osoitteessa: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).
– se oli perinteisesti ollut suositeltavaa aloittaa metformiini ylipainoisille potilaille ja eritystä potilailla, joilla on normaali paino., Kuitenkin molemmat suuntaviivat huomioon, että metformiini on aina valinta,koska sillä on selkeitä etuja yli muut suun kautta lääkkeitä, koska se parantaa insuliiniherkkyyttä ja ei liity painonnousua tai hypoglycemia3, 4.
jotta voitaisiin määrittää, onko glitatsonin saattaa olla parempi kuin alkuperäisen lääkkeen, Omaksua (Diabetes Outcome Progression Trial) – tutkimus oli suunniteltu, jossa 4,360 potilailla, joilla DM2 ilman lääkehoitoa satunnaistettiin ennen saavat enintään 8 mg rosiglitatsonia, enintään 15 mg glibenklamidi ja enintään 2 g metformin21., Kumulatiivinen ilmaantuvuus vajaatoiminta monoterapia (tärkein muuttuja) 5 vuotta oli 15% kanssa rosiglitatsonin, 21% metformiinin ja 34%: lla glibenklamidilla, ja suhteellinen riskin väheneminen oli 32% (rosiglitatsoni vs. metformin) ja 63% (rosiglitatsoni vs. glibenclamide). Rosiglitatsonilla oli suurempi painonnousu ja turvotus kuin metformiinilla ja glibenklamidilla, mutta vähemmän maha-suolikanavan vaikutuksia kuin metformiinilla ja vähemmän hypoglykemiaa kuin glibenklamidilla., Vaikka sokeritasapainoa tulokset näkyvät paremmin rosiglitatsonin, ottaen huomioon korkeammat kustannukset ja korkeampi taajuus haittavaikutuksia rosiglitatsoni, metformiini on edelleen huume.,
yhdistetty hoito metformiinin kanssa muita suun kautta lääkkeitä,
parantaa sokeritasapainoa, kun yksinään ei kaikki hoito-ohjeiden ehdottaa lisätään toinen suun kautta drug2,3, vaikka viimeisin ADA / EASD4 ehdottaa samalla tasolla lisäksi yöllinen insuliinin (vaihtoehto se katsoo, tehokkain), sulfonyyliurean kanssa (edullisin vaihtoehto) tai glitatsonin (vaihtoehto pienempi riski sairastua hypoglykemia) (fig. 2)., Perustelu yhdistelmä hoito perustuu paitsi epäonnistumisesta pitkän aikavälin yksinään, vaan siihen, että se on mahdollista hyödyntää synergistinen vaikutus eri vaikutusmekanismit huumeita.
metformiinin ja sulfonyyliurean yhdistelmällä on yhteys eniten kokemusta käytöstä. Lisäksi metformiiniin potilaille, joita hoidettiin sulfonyyliurea laskee HbA1c 1,5 2 pistettä ilman merkittävästi kasvava määrä hypoglycaemies2,5,6., Muita suun huumeiden yhdistykset ovat myös osoitettu olevan tehokas, vaikka havaitut HbA1c-arvon riippuvat teho lisätty lääkeainetta, ja ne ovat ole suurempi kuin jäljempänä yhdessä sulfonyyliurean plus metformin2. Se GEDAPS-konsernin uusi algoritmi (saatavilla osoitteessa: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) valitsee tämän yhdistyksen, vaikka se myös pohtii lisäksi yöllinen insuliinin valinnainen (vaihtoehtoinen kuva. 3)., Välivaiheen analyysi RECORD-tutkimuksessa (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and regulation of glycemia Diabetes) on hiljattain julkaistu vertaamalla rosiglitatsoni lisättiin sulfonyyliurea tai metformiini yhdessä sulfonyyliurean ja Metformiinin kanssa, joilla ei ole merkittäviä eroja sydän-ja verisuonisairastavuuden ja-kuolleisuuden välillä kolme regimens22., Kuitenkin, kunnes lopullinen tämän tutkimuksen tulokset ovat tiedossa (vuoden 2008 lopussa), me ei voida tietää, onko perustetun ADA/EASD algoritmi, Yhdistyksen glitatsonin plus metformiini voidaan pitää samalla tasolla kuin sulfonyyliurean plus metformin4.
Kuva 3 Gedaps ryhmä on Tyypin 2 diabetes mellituksen hoito algoritmi. Saatavilla: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. Dashed line, muita vaihtoehtoja harkita., jos se on vasta-aiheinen tai ei siedä, harkitse muita lääkkeitä (yleensä sulfonyyliurea). bconsider glitazone jos on vatsan lihavuus: pienempi hypoglykemian riski, mutta kalliimpi kuin sulfonyyliurea. jos potilas ottaa vähintään 2 suun kautta otettavaa lääkettä, pidä metormiiniannos samana ja arvioi loputkin. yleensä: metoformiini plus sulfonyyliureat ja glitatsoni.,
Yhdistys metformiini-sulfonyyliurea ja kuolleisuutta
Vuonna UKPDS-tutkimuksessa testattu tämä yhdistys käyttää satunnainen tehtävän hoitoa metformiinin kanssa potilaiden alaryhmällä, joiden huono valvonta huolimatta suurin annoksia sulfonyyliurean (clorporpramida tai glibenklamidi), ja havaittiin olevan 6,6 vuoden seuranta-merkittävä kasvu kuolleisuus liittyy diabetes (RR = 1,96, p = 0.0039) verrattuna ryhmään, joka jatkoi sulfonyyliurean yksin, mitä kyseenalaistaa turvallisuuden combinación1., Kirjoittajat johtuu tämä siitä, että sattumanvaraisuus, koska, lisäksi pieni määrä tapahtumia, molemmat ryhmät esitteli odotettua kuolleisuutta verrattuna koko kohortti tutkimus. Vaikka kuolleisuus oli suurempi yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla, kardiovaskulaaristen tapahtumien kokonaismäärä oli samansuuruinen1. Toisaalta Skotlannin Tayside-ryhmän havainnollistava tutkimus vuosikymmenellä 1991-2000, asukasluvultaan 5.,730 potilaiden osoitti myös suurempi säätää kuolleisuus sydän-ja verisuonitauteihin hoidetuilla potilailla on yhdistelmä (TAI = 2.43) tai sulfonyyliurea yksin (TAI = 1.70) verrattuna metformiinin sola23. Korjatun kardiovaskulaarikuolleisuuden havaittiin kuitenkin vähentyneen 38% (tai = 0,62) alaryhmässä, joka aloitti hoidon molemmilla lääkkeillä samanaikaisesti. Lopuksi, enemmän äskettäin, toinen observational study on julkaistu tietoja tallentaa Saskatchewanin alueella (Kanada) kanssa suurin näytteen koko (12.,188 potilasta) ja myös 10 vuoden seuranta (1991-2000). Tässä tutkimuksessa säätää kuolleisuus sydän-ja verisuonitauteihin verrattuna sulfonyyliurea yksin oli pienempi ryhmässä käsitelty yhdistelmä metformiini plus sulfonyyliurea (TAI = 0.61) tai metformiini yksin (tai = 0.75)24. Vaikka nämä ristiriidat, se on tällä hetkellä hyväksytty, että tämä yhdistys on turvallinen ja ensimmäinen valinta, kun mikä tahansa 2 huumeet yksinään fails2-4,6 ja niin se on kerätty algoritmi GEDAPS ryhmä (fig. 3).,
yhdistelmähoito insuliinin kanssa metformiinin
kun riittävää valvontaa ei ole saavutettu 2 tai 3 suullinen huumeita, paras vaihtoehto on lisätä yöllä annos insuliinia säilyttäen metformiinin, pikemminkin kuin insulinisation yksin.2-4, 6. Painonnousu ja hypoglykemia ovat vähäisempiä kuin pelkällä insuliinilla.2,6 myös potilailla, joita hoidetaan kahdella tai useammalla insuliiniannoksella ja joiden hoitotasapaino on huono, on suositeltavaa lisätä metformiini,koska HbA1c-ja insuliinintarpeet2, 6 vähenevät.,
johtopäätökset
metformiini on tällä hetkellä huumeiden ensimmäinen valinta DM2, kuten tunnustettu tärkein kliinisen käytännön suuntaviivat, ja on tehokas sekä monoterapiana ja yhdessä muiden suun kautta lääkkeitä tai insuliinin kanssa. Se on todistetusti hyötyä sydän-ja komplikaatioita ja kuolleisuutta havaittu UKPDS ja pienempi riski sairastua hypoglykemia ja painonnousu verrattuna muita terapeuttisia vaihtoehtoja tehdä se parempi kaikkien potilaiden kanssa DM2., Osalta vasta lääkkeen, he todennäköisesti täytyy olla muokattu koska riski maitohappoasidoosin on samanlainen kuin muut diabeteslääkkeet, vaikka niiden aiheet eivät ole kunnioitettu. Kuitenkin, koska maitohappoasidoosi on niin vakava komplikaatio, se ei saa määrätä, jos kyseessä on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusfiltraatio
– näppäintä pistettä
• metformiini on lääke ensimmäinen valinta sekä lihavia ja normopweight potilaista, ja on tehokas sekä monoterapiana ja yhdessä muiden suun kautta lääkkeitä tai insuliinin kanssa.,
* eri havainnointitutkimukset osoittavat, että metformiinilla hoidetuilla potilailla on pienempi kokonais-ja kardiovaskulaarinen kuolleisuus kuin muilla suun kautta otettavilla lääkkeillä tai insuliinilla hoidetuilla potilailla.
• lukuisat kokeelliset tutkimukset osoittavat, että riski maitohappoasidoosin liittyvät metformiini on erittäin alhainen, ja ei ole suurempi kuin muiden suun kautta lääkkeitä, huolimatta siitä, että sitä käytetään merkittävä osa potilaista, joille se on teoriassa vasta-aiheinen.,
* koska vakavuus maitohappoasidoosi, metformiini tulisi välttää, jos kyseessä on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatus • että sulfonyyliurean-metformiini Ry muodostaa yhdessä enemmän kokemusta käyttää, alentaa kustannuksia ja lisää tehokkuutta, vaikka pitkän aikavälin hyödyt eivät ole vakiintuneita.
Primary Care Center la Mina. Institut Català de la Salut.
SAP Litoral. Sant Adrià De Besòs. Barcelona. Espanja.
gedaps Network (Diabetestutkimusryhmä perusterveydenhuollossa).