Proscar (Suomi)

KLIINISEN FARMAKOLOGIAN

vaikutusmekanismi

kehitys ja laajentuminen eturauhanen on riippuvainen voimakas androgen, 5α-dihydrotestosteroni (DHT). Tyyppi II 5α-reduktaasi metaboloi testosteronin DHT: ksi prostateglandissa, maksassa ja iholla. DHT indusoi androgeenisia vaikutuksia sitoutumalla androgeenireseptoreihin näiden elinten solukalvoissa.

Finasteridi on tyypin II 5α-reduktaasin kilpailukykyinen ja spesifinen inhibiittori, jonka kanssa se muodostaa hitaasti astable-entsyymikompleksin., Liikevaihto tästä kompleksista on erittäin hidas (t½ ~ 30 päivää). Tämä on mitattu sekä in vivo että in vitro. Finasteridilla ei ole affiniteettia androgeenireseptoriin. Ihmisellä finasteridin annon jälkeen veressä ja virtsassa esiintyvien steroidien metaboliittien määrä vähenee.

Farmakodynamiikkaa

mies, yksi 5 mg: n oraalinen annos PROSCAR tuottaa nopea väheneminen seerumin DHT pitoisuus,jossa suurin havaittu vaikutus 8 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen. DHT: n suppressio säilyy 24 tunnin annosvälin ajan ja hoidon jatkuessa., PROSCARIN vuorokausiannoksen at5 mg / vrk 4 vuoden ajan on osoitettu pienentävän seerumin DHT-pitoisuutta noin 70%. Testosteronin mediaani verenkierrossa nousi noin 10-20%, mutta pysyi fysiologisella alueella. Erillisessä tutkimuksessa terveillä miehillä, joita hoidettiin finasteridi 1 mg päivässä(n=82) tai lumelääkettä (n=69), tarkoittaa verenkierrossa testosteroni ja estradioli korotettiin byapproximately 15% verrattuna lähtötilanteeseen, mutta nämä pysyi sisällä fysiologinen alue.,

saavilla potilailla PROSCAR 5 mg/päivä, lisää noin 10% havaittiin luteinizinghormone (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH), mutta pysyi normaalin rajoissa. Inhealthy vapaaehtoisia, hoito PROSCAR, ei muuta vastetta LH: n ja FSH: n togonadotropin vapauttava hormoni, joka osoittaa, että hypotalamus-aivolisäke-kiveksissä-akseli oli notaffected.

potilailla, joilla on BPH, PROSCAR ei ole vaikutusta verenkierrossa olevan kortisolin, prolaktiini, thyroidstimulatinghormone, tai tyroksiinia., Kliinisesti merkittävää vaikutusta ei havaittu plasman lipidprofile (eli yhteensä kolesteroli, alhaisen tiheyden lipoproteiinien high density lipoproteiinien ja triglyseridit) orbone mineraalitiheys.

Aikuisten miesten kanssa geneettisesti perinnöllinen Tyypin II 5α-reduktaasin puutos on myös laskenut tasolle ofDHT. Lukuun ottamatta liittyvät urogenitaalisen vikoja läsnä syntymän, ei muita kliinisiä abnormalitiesrelated Tyypin II 5α-reduktaasin puutos on havaittu näitä henkilöitä. Nämä individualshave pieni eturauhanen koko elämän ja eivät kehittää BPH.,

potilailla, joilla on BPH, joita hoidettiin finasteride (1-100 mg/vrk) 7-10 päivää ennen prostatektomia, anapproximate 80% pienempi DHT sisältöä mitattiin eturauhasen kudosta poistetaan leikkauksessa, verrattuna lumelääkkeeseen; kudosten testosteroni pitoisuutta nostettiin jopa 10 kertaa yli esikäsittely tasoa,verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin. Myös PSA: n intraprostaattinen pitoisuus pieneni.

terveillä, vapaaehtoisilla miespuolisilla koehenkilöillä, joita hoidettiin PROSCAR 14 päivää, hoidon keskeyttämiseen johtanut areturn DHT tasot esikäsittely tasot noin 2 viikkoa., Potilailla, joita hoidettiin kolmen kuukauden ajan, eturauhasen määrä, joka väheni noin 20%, palasi lähelle lähtötasoa noin kolmen kuukauden hoidon lopettamisen jälkeen.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

tutkimuksessa 15 terveillä nuorilla koehenkilöillä, hyötyosuus of finasteride 5 mg tabletit oli 63%(vaihteluväli 34-108%), joka perustuu suhde käyrän alapuolisen alueen (AUC) verrattuna laskimoon (IV)viittaus annos. Suurin finasteride plasmassa oli keskimäärin 37 ng/mL (vaihteluväli, 27-49 ng/mL) instituutioiden saavutetaan 1-2 tunnin kuluttua annosta., Ruoka ei vaikuttanut finasteridin hyötyosuuteen.

jakautuminen

vakaan tilan jakautumistilavuuden keskiarvo oli 76 litraa (vaihteluväli 44-96 litraa). Noin 90% kiertävästä finasteridista sitoutuu plasman proteiineihin. Finasteridilla on hidas kertymisvaihe toistuvan annostelun jälkeen. Annostelun jälkeen 5 mg/vrk finasteride 17 päivän ajan, plasman offinasteride olivat 47 ja 54% suurempi kuin ensimmäisen annoksen jälkeen miehillä 45-60-vuotiaita (n=12) ja≥70-vuotias (n=12), vastaavasti. Siis pitoisuuksissa jälkeen 17 päivää annostelun olivat 6.2 ng/mL(vaihteluväli 2.4-9.,8 ng/mL) ja 8,1 ng/mL (vaihteluväli, 1.8-19.7 ng/mL), vastaavasti, kaksi ikäryhmissä.Vaikka vakaassa tilassa ei saavutettu tässä tutkimuksessa tarkoittaa aallonpohjasta plasmassa toisessa opiskeleva BPH (keski-ikä, 65 vuotta), jotka saivat 5 mg/vrk oli 9,4 ng/mL (vaihteluväli, 7.1-13.3 ng/mL;n=22), kun yli vuoden annostelu.

Finasteride on havaittu läpäisevän veri-aivoesteen, mutta ei näytä distributepreferentially CSF.,

2 tutkimukset terveillä koehenkilöillä (n=69), jotka saivat PROSCAR 5 mg/päivä 6-24 viikkoa, finasterideconcentrations siemennesteen vaihteli huomaamaton (<0.1 ng/mL) 10.54 ng/mL. Aikaisemmassa tutkimuksessa käyttää vähemmän herkkä menetelmä, finasteride pitoisuudet siemennesteen 16 potilasta, jotka saivat PROSCAR5 mg/vrk, vaihteli huomaamaton (<1.0 ng/mL) 21 ng/mL., Siten, joka perustuu 5-mL huudahtaa määrä,määrä finasteride siemennesteen oli arvioitu olevan 50 – 100 kertaa pienempi kuin annos finasteridi(5 µg), että ei ollut vaikutusta kiertävä DHT tasot miehillä .

Aineenvaihduntaa

Finasteridi metaboloituu laajalti maksassa, pääasiassa sytokromi P450 3A4-enzymesubfamily. Kaksi metaboliittia, t-butyl puolella ketju monohydroxylated ja monokarboksyylihapot acidmetabolites, on havaittu, että niillä ei ole enemmän kuin 20% 5α-reduktaasin estäjän activityof finasteride.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Alue

Lasten

Finasteride farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla <18-vuotias.Finasteridia ei ole tarkoitettu lapsipotilaille .

sukupuoli

Finasteridi ei ole tarkoitettu käytettäväksi naisilla .

iäkkäät

annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla. Vaikka finasteridin eliminaatiovauhti lisääntyy iäkkäillä, näillä löydöksillä ei ole kliinistä merkitystä.,

Taulukko 4: Keskimääräinen (SD) Noncompartmental Farmakokineettiset ParametersAfter toistuvina Annoksina 5 mg/vrk, Vanhemmat Miehet

Rotu

vaikutus rodun finasteride farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Maksan Vajaatoiminta

vaikutus maksan toiminta on heikentynyt, finasteride farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Varovaisuutta tulisi noudattaa hoidettaessa hallinto PROSCAR potilailla, joilla on maksan toiminnan poikkeavuuksia, asfinasteride metaboloituu laajasti maksassa.,

munuaisten vajaatoiminta

annoksen muuttaminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoimintaa, joiden kreatiniinin välykset vaihtelevat 9.0 55 mL/min, AUC -, maksimi-plasmaconcentration, half-life, ja proteiineihin, kun kerta-annos 14C-finasteride olivat samanlaisia valuesobtained terveillä vapaaehtoisilla. Metaboliittien erittyminen virtsaan väheni potilailla, joilla oli renalimpairment. Tämä väheneminen liittyi metaboliittien ulosteenerityksen lisääntymiseen., Metaboliittien plasmakonsentraatiot olivat merkitsevästi suurempia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kokonaisradioaktiivisuuden AUC: n nousu oli 60%). Finasteridi on kuitenkin ollut hyvin siedetty BPH-potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta ja jotka saavat enintään 80 mg/vrk 12 viikon ajan, jolloin näiden potilaiden altistus tometaboliiteille olisi oletettavasti paljon suurempi.,

Kliiniset Tutkimukset

Monoterapiana

PROSCAR 5 mg/vrk oli alun perin arvioitu potilailla, joilla on oireita BPH ja laajentunutta eturauhasta bydigital peräsuolen tutkimus kaksi 1-vuosi, plasebo-kontrolloidussa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa ja their5-vuoden avaa laajennukset.

PROSCARIA arvioitiin edelleen PROSCAR-tutkimuksessa (PLESS), adouble-blind-tutkimuksessa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa 4-vuotisessa monikeskustutkimuksessa., 3040 potilaiden välillä theages 45 ja 78, joilla on keskivaikea tai vaikea oireita BPH ja laajentuneen eturauhasen, kun digitalrectal tutkimus, satunnaistettiin tutkimukseen (1524 finasteride, 1516 lumelääkkeeseen) ja 3016patients kohdalla voitiin arvioida tehoa. 1883 potilasta sai päätökseen 4-vuotisen tutkimuksen (1000 finasteridegroupissa, 883 lumelääkeryhmässä).,

Vaikutus Oire Pisteet

Oireet olivat määrällisesti käyttäen pisteet samanlainen American Urologian Association SymptomScore, jossa arvioitiin sekä obstruktiivinen oireita (alentunut koko ja voima stream, tunne ofincomplete virtsarakon tyhjennys, viivästynyt tai keskeytynyt virtsaaminen) ja ärsyttävä oireet (nokturia,päivällä taajuus, täytyy kantaa tai työntää virtauksen virtsan) mu 0 5 mittakaava kuusi symptomsand 0 4 mittakaavassa yksi oire, yhteensä mahdollinen pistemäärä 34.,

PLESS-potilailla oli keskivaikeita tai vaikeita oireita lähtötilanteessa (keskiarvo noin 15 pistettä A0-34-pisteasteikolla). Potilaat, jotka oli satunnaistettu PROSCAR, jotka jatkoivat hoitoa varten 4 vuotta oli keskimääräinen (±1 SD) lasku oirepisteissä 3,3 (± 5.8) pistettä verrattuna 1,3 (± 5.6) pistettä placebogroup. (KS. Kuva 1.) Tilastollisesti merkittävää parannusta oire pisteet oli ilmeistä, 1 vuosi vuodeosastoilla hoidettiin PROSCAR vs lumelääke (-2.3 vs -1.6), ja tämä kehitys jatkui throughYear 4.,

Kuva 1: Oire Pisteet PLESS

Tuloksia nähnyt aiemmissa tutkimuksissa olivat verrattavissa nähty PLESS. Vaikka earlyimprovement virtsan oireet oli nähnyt joillakin potilailla, terapeuttinen oikeudenkäyntiä vähintään 6 kuukautta ainakin tarpeen arvioida, onko myönteinen vastaus oire helpotus oli saavutettu. BPH-oireiden havaittiin parantuneen ensimmäisen vuoden aikana, ja ne säilyivät koko 5 vuotta kestäneen avoimen jatkotutkimuksen ajan.,

Vaikutus Akuutti Virtsaumpi Ja Tarvetta Leikkaukseen

PLESS, tehoa arvioitiin myös arvioimalla hoidon epäonnistumisia. Hoidon epäonnistuminen wasprospectively määritelty BPH-liittyvät urologiset tapahtumia tai kliininen heikkeneminen, puute improvementand/tai vaihtoehtoista hoitoa. BPH-liittyvät urologiset tapahtumat olivat määritelty urologicalsurgical interventio ja akuutti virtsaumpi vaatii katetrointi. Täydellinen tapahtumatieto oli saatavilla 92 prosentille potilaista. Seuraavassa taulukossa (Taulukko 5) esitetään yhteenveto tuloksista.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> Kuva 2 Prosenttia Potilaista, Joilla Leikkaus BPH, Kuten TURP Kuva 3: Prosenttia Potilailla, joille kehittyy Akuutti Virtsaumpi (Spontaani ja Saostetaan) Vaikutus Maksimaalinen Virtsan Virtaus Vuonna potilailla, PLESS, jotka jatkoivat hoitoa tutkimuksen kesto ja oli arvioitavissa urinaryflow tiedot PROSCAR lisääntynyt maksimaalinen virtsan virtaus-1.,9 mL/sek verrattuna 0,2 mL/sek plaseboryhmässä. Siinä oli selvä ero hoitoryhmien välillä enintään virtsan virtaus hyväksi ofPROSCAR kuukausittain 4 (1.0 vs 0,3 mL/sec), joka säilyi koko tutkimuksen ajan. Aiemmin 1-vuoden opintojen, lisätä enintään virtsan virtaus oli verrattavissa PLESS ja oli maintainedthrough ensimmäisen vuoden ja koko vielä 5 vuotta avoimessa jatkotutkimuksessa. Vaikutus Eturauhasen Tilavuus PLESS, eturauhasen tilavuus arvioitiin vuosittain magneettikuvaus (MRI) on osajoukko ofpatients., Potilailla PROSCAR, jotka jatkoivat hoitoa, eturauhasen tilavuus oli reducedcompared sekä perustason ja lumelääkettä koko 4-vuoden tutkimuksessa. PROSCAR vähentynyt prostatevolume, joita oli 17,9 prosenttia (55.9 cc lähtötilanteessa, jotta 45.8 cc 4 vuotta) verrattuna kasvua 14,1 prosenttia(51.3 cc 58.5 cc) lumeryhmässä (p<0.001). (KS. Kuva 4.) aiemmissa tutkimuksissa saadut tulokset olivat verrattavissa PLESS-tutkimuksessa havaittuihin tuloksiin. Eturauhasen keskimääräinen tilavuus atbaselinessa vaihteli välillä 40-50 cc., Eturauhasen määrän väheneminen havaittiin ensimmäisen vuoden aikana, ja sitä jatkettiin vielä viiden vuoden ajan avoimissa jatkotutkimuksissa., Kuva 4 : Eturauhasen Tilavuus PLESS Eturauhasen Tilavuus Kuin Ennustaja Terapeuttisen Vasteen meta-analyysi yhdistämällä 1-vuoden tiedot seitsemän double-blind, plasebo-kontrolloituja tutkimuksia similardesign, myös 4491 potilailla, joilla on oireinen BPH, osoitti, että potilailla, joita on hoidettu withPROSCAR suuruus oire vastaus ja aste parannus maksimaalinen virtsan virtaus oli suurempi potilailla, joilla on suurentunut eturauhanen lähtötilanteessa., yhdessä Alpha-Blocker Therapy Lääketieteellinen Hoito Eturauhasen Oireita (MTOPS) Tutkimuksessa oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, placebocontrolled,monikeskus -, 4 – ja 6-vuoden tutkimuksessa (keskiarvo 5 vuotta) 3047 miehet, joilla on oireinen BPH, whowere satunnaistetusti PROSCAR 5 mg/vrk (n=768), doksatsosiini 4 tai 8 mg/vrk (n=756), takavarikkojen, toksikologisten analyysien PROSCAR 5 mg/vrk ja doksatsosiinia 4 tai 8 mg/vrk (n=786), tai plaseboa (n=737). Allparticipants-valmisteelle titrattiin viikoittain doksatsosiinia (tai sen lumelääkettä) 1-2-4-8 mg/vrk., Tutkimuksessa doksatsosiinia (tai sen lumelääkettä) annettiin vain niille, jotka sietivät 4 tai 8 mg: n annostasoa. Viimeinen siedetty annos (joko 4 mg tai 8 mg) annettiin viikon 4 lopussa. Doksatsosiiniannos annettiin kerran päivässä nukkumaan mennessä. ensisijainen päätetapahtuma oli mitta ensimmäinen esiintyminen tahansa seuraavista fiveoutcomes: ≥4 kohta vahvisti nousu lähtötasosta oire pisteet, akuutti virtsaumpi, BPHrelatedrenal vajaatoiminta (kreatiniinin nousu), toistuvia virtsatietulehduksia tai urosepsis, orincontinence., Verrattuna lumelääkkeeseen, hoito PROSCAR, doksatsosiini, tai yhdistelmä therapyresulted vähentää riskiä kokea yhden näistä viidestä tuloksesta tapahtumia 34% (p=0,002),39% (p<0.001), ja 67% (p<0.001), vastaavasti. Yhdistelmähoito johti tärkeää riski ensisijainen päätetapahtuma verrattuna hoito PROSCAR yksin (49%;p≤0.001) tai doksatsosiini yksin (46%; p≤0.001). (KS. Taulukko 6.,) Taulukko 6: Määrä ja prosenttiosuus Esiintyvyys Ensisijainen Tulos Tapahtumia käsittelemällä Ryhmän inMTOPS suurin osa tapahtumista (274 pois 351; 78%) oli vahvistettu ≥4 kohta lisätä oire pisteet,kutsutaan oire-pisteet etenemistä. Riski oire pisteet etenemistä oli alennettu by30% (p=0.016), 46% (p<0.001), ja 64% (p<0.001) saaneilla potilailla PROSCAR, doksatsosiini, tai yhdistelmä, vastaavasti, verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin lumelääkkeellä (ks. Kuva 5)., Combinationtherapy vähensi riskiä oire pisteet etenemistä verrattuna vaikutus ofPROSCAR yksin (p<0,001) ja verrattuna doxazosin yksin (p=0.037). Kuva 5: Kumulatiivinen Esiintyvyys 4 Pisteen Nousu AUA Oire Pisteet hoitoryhmittäin Hoito PROSCAR, doksatsosiini tai yhdistelmä PROSCAR kanssa doksatsosiini, vähentää tarkoita oire pisteet lähtöarvosta 4.vuosi., Taulukossa 7 esitetään AUA: n oirepisteiden keskimääräinen muutos lähtötilanteesta hoitoryhmittäin potilailla, jotka jatkoivat hoitoa neljä vuotta. Taulukko 7: Muutos Lähtötilanteesta AUA Oire Pisteet hoitoryhmittäin Vuoden 4 MTOPS tulokset MTOPS ovat sopusoinnussa havaintojen 4-vuotta, plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa PLESS että hoito PROSCAR vähentää akuutti virtsateiden retentionand tarvetta BPH-liittyvät leikkaus., Vuonna MTOPS, riski sairastua akuutti virtsaumpi wasreduced 67% potilailla, joita hoidettiin PROSCAR verrattuna potilailla, joita hoidettiin lumelääkkeellä (0.8% forPROSCAR ja 2,4% lumelääkkeellä). Myös riski edellyttää BPH-liittyvät invasiivinen hoito wasreduced 64% potilailla, joita hoidettiin PROSCAR verrattuna potilailla, joita hoidettiin lumelääkkeellä (2.0% forPROSCAR ja 5,4% lumelääkkeellä)., Yhteenveto Kliinisissä Tutkimuksissa näistä tutkimuksista saadut tiedot, osoittaa parannusta BPH liittyviä oireita, vähentää treatmentfailure (BPH liittyviä urologiset tapahtumat), lisääntynyt maksimaalinen virtsan virtaus hinnat, ja vähentää prostatevolume, viittaavat siihen, että PROSCAR pidätyksiä tauti prosessi BPH miesten kanssa laajentuneen eturauhasen.

---