Ranexa (Suomi)
KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
vaikutusmekanismi ranolatsiini on antianginaalinen vaikutuksia ei ole määritetty. Ranolatsiinilla on iskeemisiä ja antianginaalisia vaikutuksia, jotka eivät riipu sykkeen tai verenpaineen laskusta. Se ei vaikuta nopeuspainetuotteeseen, sydänlihaksen työn mittaan, maksimaalisella liikunnalla. Ranolatsiini terapeuttisilla tasoilla voi estää sydämen myöhäisen natriumvirran (INa)., Tämän eston yhteys angina pectoriksen oireisiin on kuitenkin epävarma.
QT-ajan pitenemisen vaikutusta ranolatsiinin pinta-ekg on seurausta esto Ifr, joka pidentää ventrikulaarista aktiopotentiaalia.
Farmakodynamiikkaa
Hemodynaamisia Vaikutuksia
Potilailla, joilla on krooninen angina hoidettiin RANEXA-kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli mahdollisimman vähän muutoksia sydämensykkeen (<2 bpm) ja systolinen verenpaine (<3 mm Hg)., Samanlaisia tuloksia havaittiin CHF NYHA-luokan I tai II diabetesta tai reaktiivista hengitystiesairautta sairastavien potilaiden alaryhmissä sekä iäkkäillä potilailla.
Ekg Vaikutuksia
– Annoksen ja plasman pitoisuus-liittyvän kasvaa QTc-aikaa , vähennykset, T-aallon amplitudin pienenemistä ja joissakin tapauksissa, lovettu T-aaltoja on todettu RANEXA-hoitoa saaneilla potilailla. Näiden vaikutusten uskotaan johtuvan ranolatsiinista eikä sen metaboliiteista. QTc: n muutoksen ja ranolatsiinin plasmapitoisuuksien välinen suhde on lineaarinen, ja kaltevuus on noin 2.,6 ms/1000 ng/mL, kautta altistus, joka vastaa annoksina monta kertaa suurempi kuin suurin suositeltava annos on 1000 mg kahdesti vuorokaudessa. Muuttuja veressä saavuttaa tietyn annoksen ranolatsiini antaa monenlaisia vaikutuksia QTc-aikaan. Tmax-tasolla seuraavat toista annostelu 1000 mg kahdesti vuorokaudessa, keskimääräinen muutos QTc-aikaa on noin 6 millisekuntia, mutta 5% väestöstä korkein pitoisuus plasmassa, piteneminen QTc on vähintään 15 millisekuntia. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla kirroosipotilailla ranolatsiinin ja QTc: n plasmapitoisuuden suhde on paljon jyrkempi .,
Ikä, paino, sukupuoli, rotu, syke, sydämen vajaatoiminta, diabetes ja munuaisten vajaatoiminta ei muuttanut kaltevuus QTc-pitoisuus suhde ranolatsiini.
Ei lääkkeiden proarytminen vaikutuksia havaittiin 7 päivän Holter tallenteet 3162 akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä RANEXA-hoitoa saaneilla potilailla. Siellä oli merkittävästi pienempi esiintyvyys rytmihäiriöt (kammiotakykardia, bradykardia supraventrikulaarinen takykardia, ja uusi eteisvärinä) RANEXA-hoitoa saaneilla potilailla (80%) vs. lumelääke (87%), mukaan lukien kammiotakykardia ≥3 lyöntiä (52% vs. 61%)., Tämä rytmihäiriöiden ero ei kuitenkaan johtanut kuolleisuuden vähenemiseen, rytmihäiriöiden sairaalahoidon vähenemiseen tai rytmihäiriöoireiden vähenemiseen.
Farmakokinetiikka
Ranolatsiini metaboloituu suolistossa ja maksassa, ja sen imeytyminen on erittäin vaihteleva. Esimerkiksi, annos on 1000 mg kahdesti vuorokaudessa keskimääräinen vakaan tilan Cmax-arvo oli 2600 ng/mL, 95% luottamusvälit 400 ja 6100 ng/mL. Ranolatsiinin (+) R-ja (-) S-enantiomeerien farmakokinetiikka on samanlainen terveillä vapaaehtoisilla. Ranolatsiinin näennäinen terminaalinen puoliintumisaika on 7 tuntia., Vakaa tila saavutetaan yleensä 3 päivän kuluessa RANEXA-annoksen ottamisesta kahdesti vuorokaudessa. Vakaassa tilassa, kun annos oli 500 1000 mg kahdesti vuorokaudessa, Cmax-ja AUC0-τ kasvaa hieman enemmän kuin suhteessa annokseen, 2.2-ja 2.4-kertaiseksi. Kanssa kahdesti vuorokaudessa, läpi:huippu suhde ranolatsiini plasma-pitoisuus on 0,3-0,6. Ikä, sukupuoli tai ruoka eivät vaikuta ranolatsiinin farmakokinetiikkaan.
imeytyminen ja jakautuminen
oraalisen RANEXA-annoksen jälkeen ranolatsiinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2-5 tunnin välillä., 14C-ranolatsiinin oraalisen annon jälkeen 73% annoksesta on systeemisesti saatavilla ranolatsiinina tai metaboliitteina. Ranexa-tablettien ranolatsiinin hyötyosuus suhteessa ranolatsiiniliuoksen hyötyosuuteen on 76%. Koska ranolatsiini on P-gp: n substraatti, P-gp: n estäjät voivat lisätä ranolatsiinin imeytymistä.
Ruoan (runsasrasvainen aamiainen) ei ole merkittävää vaikutusta Cmax ja AUC: tä. Siksi, RANEXAA voidaan ottaa aterioista riippumatta. Pitoisuusalueella 0.,25-10 µg/mL ranolatsiini sitoutuu noin 62-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin.
metabolia ja erittyminen
Ranolatsiini metaboloituu pääasiassa CYP3A: n ja vähäisemmässä määrin CYP2D6: n välityksellä. Oraalisen annoksen ranolatsiini ratkaisu, noin 75% annoksesta erittyy virtsaan ja 25% ulosteeseen. Ranolatsiini metaboloituu nopeasti ja laajasti maksassa ja suolistossa; alle 5% erittyy muuttumattomana virtsaan ja ulosteiden. Metaboliittien farmakologista aktiivisuutta ei ole hyvin luonnehdittu., Lääkkeen annon jälkeen vakaan tilan kanssa 500 mg 1500 mg kaksi kertaa vuorokaudessa neljän runsain aineenvaihduntatuotteiden plasmassa on AUC-arvot vaihtelevat noin 5 33%, että ranolatsiinin, ja näyttää näennäinen puoliintumisaika vaihtelee 6 ja 22 tuntia.
Huumaava Interaktio
Muiden Lääkkeiden Vaikutus Ranolatsiini
In vitro-tiedot osoittavat, että ranolatsiini on CYP3A-substraatti ja, vähemmässä määrin, CYP2D6: n. Ranolatsiini on myös P-glykoproteiinin substraatti.,
Vahva CYP3A: n Estäjien
Plasmassa ranolatsiinin kanssa RANEXA 1000 mg kahdesti vuorokaudessa, ovat kasvoi 220%, kun samanaikaisesti 200 mg: lla ketokonatsolia kahdesti vuorokaudessa .
Kohtalainen CYP3A: n Estäjien
Plasmassa ranolatsiinin kanssa RANEXA 1000 mg kahdesti vuorokaudessa on kasvanut 50 130% vuoteen diltiatseemi 180 360 mg, vastaavasti. Plasman ranolatsiinin kanssa RANEXA 750 mg kahdesti vuorokaudessa on kasvanut 100%, jonka verapamil 120 mg kolme kertaa vuorokaudessa .,
Heikko CYP3A: n Estäjien
heikko CYP3A: n estäjien simvastatiinin (20 mg kerran vuorokaudessa) ja simetidiini (400 mg kolme kertaa vuorokaudessa) ei lisätä altistuminen ranolatsiinille terveillä vapaaehtoisilla.
CYP3A-Induktorit
Rifampisiini 600 mg kerran vuorokaudessa vähentää plasman ranolatsiinia (1000 mg kahdesti vuorokaudessa) noin 95% .
CYP2D6: n Estäjät
Paroksetiini 20 mg kerran vuorokaudessa lisäsi ranolatsiinin pitoisuudet 20% terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, jotka saivat RANEXA 1000 mg kahdesti vuorokaudessa. RANEXA-annosta ei tarvitse muuttaa CYP2D6-inhibiittoreilla hoidetuilla potilailla.,
Digoksiini
plasman ranolatsiinipitoisuudet eivät muutu merkitsevästi samanaikaisen digoksiinin annoksella 0, 125 mg kerran vuorokaudessa.
Vaikutusta Ranolatsiinin Muita Lääkkeitä,
In vitro-ranolatsiinin ja sen O-demetyloitunut metaboliitti on heikko CYP3A-estäjät ja kohtalainen inhibiittorit CYP2D6: n ja P-gp. In vitro ranolatsiini on OCT2: n estäjä.
CYP3A: n Substraatteja
plasmassa simvastatiinihoidon, CYP3A-substraatti, ja sen aktiivinen metaboliitti sitoutuvat kasvoi 100% terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, jotka saivat 80 mg kerran vuorokaudessa ja RANEXA-1000 mg: aan kahdesti vuorokaudessa ., Keskimääräinen altistus atorvastatiinille (80 mg vuorokaudessa) suurenee 40%, kun RANEXAA (1000 mg kahdesti vuorokaudessa) annetaan samanaikaisesti terveille vapaaehtoisille. Kuitenkin yksi aihe altistuminen atorvastatiinin ja sen metaboliittien oli kasvanut ~400% läsnäolo RANEXA.ranolatsiini ei vaikuta diltiatseemin farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat diltiatseemia 60 mg kolme kertaa vuorokaudessa ja RANEXAA 1000 mg kahdesti vuorokaudessa.,
P-gp-Substraatteja
Ranolatsiini lisää digoksiinin pitoisuuksia 50% terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, jotka saivat RANEXA 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja digoksiini 0,125 mg kerran vuorokaudessa .
CYP2D6: n Substraatteja,
RANEXA 750 mg kahdesti vuorokaudessa lisää pitoisuus plasmassa kerta-annos välittömästi vapautuvaa metoprololi (100 mg), CYP2D6: n substraatin, 80% laaja CYP2D6 metabolizers, jossa ei tarvita annoksen muuttamista metoprololi. Dekstrometorfaanin, CYP2D6: n substraatin, laajoissa metaboloijissa ranolatsiini estää osittain päämetaboliitin dekstrorfaanin muodostumisen.,
OCT2-Substraatteja
potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, altistuminen metformiini on kasvanut 40% ja 80% seuraavat hallinnon ranolatsiini 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1000 mg kahdesti vuorokaudessa, vastaavasti. Jos valmistetta annetaan samanaikaisesti RANEXAN kanssa 1000 mg kahdesti vuorokaudessa, metformiiniannoksia ei saa ylittää 1700 mg / vrk .,
Kliiniset Tutkimukset
Krooninen, Stabiili Angina pectoris
MATILDA (Yhdistelmä Arviointi Ranolatsiini Vakaa Angina pectoris) oli tutkimuksen 823 krooninen angina pectoris potilaat satunnaistettiin saamaan 12 viikon hoidon kaksi kertaa vuorokaudessa RANEXA 750 mg, 1000 mg tai lumevalmistetta, joka jatkoi myös päivittäiset annokset atenololi 50 mg amlodipiini 5 mg, tai diltiatseemi CD-180 mg. Resoribitaaleja nitraatteja käytettiin tässä tutkimuksessa tarpeen mukaan.
tässä tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevä (p <0.,05) korotukset muutettu Bruce juoksumatto harjoitus kesto ja aika angina havaittiin kunkin RANEXA-annos vs. lumelääke, sekä kaukalo (12 tuntia annostelun jälkeen) ja huippu (4 tuntia annostelun jälkeen) plasman, minimaaliset vaikutukset verenpainetta ja sykettä. Liikuntaparametrien muutokset lumelääkkeeseen verrattuna on esitetty taulukossa 1. Exercise juoksumatto tulokset osoittivat, että vaikutus liikuntaan ei lisääntynyt 1000 mg: n annoksella verrattuna 750 mg: n annokseen.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b p-arvo ≤0.005
RANEXAN vaikutuksia on angina taajuus ja nitroglyseriinin käyttö on esitetty Taulukossa 2.
Taulukko 2 Angina Taajuus ja Nitroglyseriinin Käyttö (MATILDA)
Toleranssi RANEXAA ei kehittynyt sen jälkeen, kun 12 viikon hoidon jälkeen. Rasitusrintakivun Rebound-lisääntymistä ei ole havaittu rasituksen keston perusteella ranexa-hoidon äkillisen lopettamisen jälkeen.
RANEXAA on tutkittu kroonista angina pectorista sairastavilla potilailla, jotka jatkoivat oireilua antianginaalihoidon enimmäisannoksesta huolimatta., Vuonna ERICA (Tehoa Ranolatsiini Krooninen Angina pectoris) tutkimuksessa, 565 potilasta satunnaistettiin saamaan aloitusannos RANEXA 500 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai lumelääkettä 1 viikko, jonka jälkeen 6 viikon hoidon RANEXA 1000 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai lumelääkettä, lisäksi samanaikainen hoito 10 mg amlodipiinia kerran vuorokaudessa. Lisäksi 45% tutkimusväestöstä sai myös pitkävaikutteisia nitraatteja. Sublinguaalisia nitraatteja käytettiin tarpeen mukaan angina pectoriksen kohtausten hoitoon. Tulokset on esitetty taulukossa 3. Tilastollisesti merkitsevää laskua angina hyökkäys taajuus (p=0.028) ja nitroglyseriinin käyttö (p=0.,014) havaittiin RANEXALLA lumelääkkeeseen verrattuna. Nämä hoitovaikutukset olivat yhdenmukaisia iän ja pitkävaikutteisten nitraattien käytön välillä.
Taulukko 3. Angina Taajuus ja Nitroglyseriinin Käyttö (ERICA)
Sukupuolten
Vaikutuksia angina taajuus ja liikunta toleranssi oli huomattavasti pienempi naisilla kuin miehillä. Vuonna MATILDA, parantaa Liikunnan Suvaitsevaisuutta Testi (ETT) naisilla oli noin 33%, että miehillä 1000 mg kahdesti vuorokaudessa tasolle. ERICASSA, jossa ensisijainen päätetapahtuma oli angina pectoris attack frequency, viikoittaisten angina pectoris-iskujen keskimääräinen väheneminen oli 0.,3 naaraille ja 1,3 uroksille.
Rotu
Siellä oli riittämätön määrä ei-Valkoihoisilla potilailla, jotta analyysit tehoa tai turvallisuutta rotuun alaryhmä.
Ole Hyötyä Akuutissa koronaarioireyhtymässä
suuri (n=6560) lumekontrolloidussa tutkimuksessa (MERLIN-TIMI 36) potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä, ei ollut hyötyä näkyy mittareissa., Kuitenkin, tutkimus on hieman rauhoittavaa, jotka koskevat lääkkeiden proarytminen riskejä, kuten kammion rytmihäiriöt olivat harvinaisempia ranolatsiinia , ja siellä oli mitään eroa RANEXAN ja lumelääkkeen riski kaikki kuolinsyyt (suhteellinen riski ranolatsiini:lumelääke 0,99 ylempi 95% luottamustasolla 1,22).