Seuraukset Korionamnioniitin: Keskosuus ja Vaikutuksia Kehitys
Tiivistelmä
Keskosuus on suurin syy perinataalikuolleisuus ja pitkän aikavälin sairastuvuus. Chorioamnioniitti on yleinen syy ennenaikaiseen syntymään. Kliininen korionamnioniitin, jolle on ominaista äidin kuume, leukosytoosi, takykardia, kohdun aristus ja ennenaikaisen repeäminen kalvot, on harvinaisempaa kuin piilevä/histologinen korionamnioniitin, joka on oireeton ja määritelty tulehdus suonikalvon, vesikalvon ja istukan., Korionamnioniitin liittyy usein sikiön tulehdusreaktio. Sikiön tulehdusreaktio-oireyhtymä (FIRS) on määritelty lisääntynyt systeeminen tulehduksellisten sytokiinien pitoisuudet, funisitis, ja sikiön vaskuliitti. Kliiniset ja epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että FIRS johtaa huonoihin kardiorespiratorisiin, neurologisiin ja munuaisten tuloksiin. Näitä havaintoja tukevat myös kokeelliset tutkimukset, jotka ovat parantaneet ymmärrystämme näistä tuloksista vastaavista mekanismeista., Tässä asiakirjassa hahmotellaan kliinisiä ja kokeellisia tutkimuksia, jotka ovat parantaneet meidän nykyinen ymmärrystä mekanismien vastuussa korionamnioniitin aiheuttama ennenaikaisen syntymän ja tutkii solu-ja fysiologiset mekanismit huono hengitys-ja verenkiertoelimistön, hermoston, verkkokalvon ja munuaisten tuloksia havaittu keskosilla alttiina korionamnioniitin.
1. Ennenaikaisen Synnytyksen
Keskosuus aiheuttaa suuren haasteen perinataali medicine, edistää yli 70% perinataalisen kuolleisuuden kehittyneissä maissa (pois lukien kuolemista liittyy synnynnäisiä vikoja) ., Imeväisten, että hengissä ennenaikaisen syntymän ovat enemmän todennäköisesti kärsivät sydän-ongelmia, kehitysvammaisuus, cp-vamma, ja näön ja kuulon heikkeneminen, verrattuna vauvoille, jotka ovat syntyneet aikavälillä .
Keskosuus on subcategorised mukaan gestaatioikään toimitus: vauvoille, jotka ovat syntyneet ennenaikaisesti toimitetaan ennen 37 täyttä viikkoa tiineyden. Myöhäisiin keskossynnytyksiin kuuluvat 34-36 viikon ja 6 päivän raskaus. Keskivaikeat keskossynnytykset syntyvät 32-33 viikon ja 6 päivän välillä raskausajasta., Vauvoille, jotka ovat syntyneet hyvin ennenaikaisesti toimitetaan ennen 32 kokonaisen viikon; ja imeväisten syntynyt erittäin keskosten toimitetaan ennen 28 valmistui raskausviikolla .
Selviytyminen erittäin keskosilla on parantunut viime vuosikymmenen aikana, jossa kynnys kannattavuuden (määritellään raskauden kesto, joka on 50% imeväisten hengissä) putoaa alle 24 viikkoa ., Parantunut selviytyminen on suoraa seurausta kehitys perinataalisen hoito, joka käyttää myös raskaudenaikainen glukokortikoidien varhaiskypsä kypsymisen sikiön elimet, synnytyksen jälkeinen pinta-aktiivinen aine hoidon optimointiin keuhkojen toimintaa, ja käyttää vähemmän vahingollista vastasyntyneen elvytys strategioita, kuten jatkuvaa hengitysteiden ylipainehoitoa ja noninjurious positiivinen paine ilmanvaihto .
ennenaikaisen synnytyksen ilmaantuvuus kehittyneissä maissa vaihtelee 7: stä.,Kaikista synnytyksistä 6-12 prosenttia , kun taas monissa matalan ja keskitulotason maissa ennenaikaisten synnytysten esiintyvyys on ≥15 prosenttia kaikista synnytyksistä . Maailman terveysjärjestön arvion mukaan maailmassa on 15 miljoonaa ennenaikaista synnytystä ja miljoona suoraa kuolonuhria vuosittain .
tiedot Yhdysvalloista osoittavat , että keskosten vastasyntyneiden hoidon vuosikustannukset ovat ~6 miljardia dollaria vuodessa, kun taas arvioitu yhteiskunnallinen taloudellinen vaikutus on ~26,6 miljardia dollaria ., Hoidon kustannusten yksittäisille imeväisten vaihtelee niiden gestaatioikään , varoen äärimmäisen ennenaikaisen vauvan päästä ~250 000 dollaria .
1.1. Etiologia Ennenaikaisen Synnytyksen
Kohdunsisäinen tulehdus yleisimmin lahjoja kuin korionamnioniitin, joka on määritelty tulehdus (johtuu yleensä bakteeri-infektio) suonikalvon, vesikalvon ja istukan. Kohdunsisäinen tulehdus on yksi yleisimmistä ennenaikaisen synnytyksen edeltäjistä .,
esiintyvyys kohdunsisäinen tulehdus on kääntäen verrannollinen gestaatioikään, niin, että se on osallistunut suurin osa erittäin keskosten syntymät ja 16% ennenaikaisen syntymät 34 viikkoa . Mikrobiologiset tutkimukset osoittavat, että kohdunsisäiseen tulehdukseen liittyy noin 25-40% kaikista ennenaikaisista synnytyksistä . Tämä on todennäköisesti konservatiivinen arvio, koska vaikeus liittyy havaita korionamnioniitin käyttäen tavanomaisia kulttuurin tekniikoita .
1, 2., Korionamnioniitin
Korionamnioniitin voi ilmetä kliininen tila on määritelty äidin kuume, leukosytoosi, takykardia, kohdun aristus ja ennenaikaisen repeäminen kalvot . Diagnoosi kliinisen chorioamnionitis on yleisimmin tehty työn aikana lähellä tai aikavälillä. Erittäin virulentit organismit todennäköisesti aiheuttavat kliinistä chorioamnioniittia . Ennen 30 raskausviikkoa, kliininen korionamnioniitin on yleensä diagnosoitu, kun se yrittää viivyttää ennenaikaisen synnytyksen tai ennenaikaisen pitkäaikainen repeämä sikiön kalvoja .,
Vaihtoehtoisesti, korionamnioniitin voi olla piilevä, joka pidetään yleisin ilmentymä ja määritellään histologisesti tulehdus suonikalvon, vesikalvon ja istukan . Histologinen chorioamnioniitti liittyy eliöihin, joiden virulenssi on alhainen. Synnytykset ennen 30 raskausviikkoa liittyvät tyypillisesti histologiseen chorioamnioniittiin . Histologinen diagnoosi tapahtuu toimituksen jälkeen ja perustuu semiquantitative arviointi tulehduksellisten solujen chorioamniotic kalvoja, napanuoran (poikkileikkaus), ja istukan levy., Kirjallisuudessa esiintyy kuitenkin vaihtelua histologisen chorioamnioniitin diagnosoinnin arviointikriteereissä . Tämä voi vaikuttaa histologisen chorioamnioniitin, ennenaikaisen synnytyksen ja tulosten tutkimustuloksiin.
suurin osa sikiöistä altistuu korionamnioniitin kehittää systeeminen tulehdusreaktio, joka tunnetaan nimellä sikiön tulehdusreaktio-oireyhtymä (FIRS) . Tämä johtuu sikiön ollessa suoraan kosketuksissa tartunnan lapsiveden ja/tai tulehduksellisten solujen siirto heikentää kohdun ja istukan verenkiertoa., Kuuset voidaan itse luokitella kliinisiksi tai subkliinisiksi. Kliininen KUUSIEN on määritelty sikiön plasman >11 pg/mL , kun taas piilevä KUUSIEN määritellään histologisesti, jonka funisitis ja sikiön vaskuliitti .
1, 3. Eläinten Malleja Korionamnioniitin/Kohdunsisäinen Tulehdus,
Kohdunsisäinen tulehdus voi olla tuotettu koe-eläimet altistaa sikiön lipopolysakkaridin (LPS), joka on johdettu ulomman soluseinän gram-negatiiviset bakteerit., LPS pystyy asiakkuutta tulehduksellinen cascade (joka on hallitseva piirre kliinisen ja subkliinisen korionamnioniitin), koska bakteeri-infektio.
Intracervical LPS anto tiineille rotille ja kaneille on käytetty malli kliinisen korionamnioniitin . Injektio LPS osaksi kohdunkaula aiheuttaa korkea-asteen istukan tulehdus liittyy äidin systeeminen tulehdusreaktio, joka ulottuu sikiölle ja aiheuttaa kohtalaisen korkea sikiön menetys ., Tämän kokeellisen väliintulon seuraukset jäljittelevät kliinisen korioamnioniitin vakavimpia muotoja.
muita kliinisen chorioamnioniitin malleja ovat laskimonsisäinen ja Intraperitoneaalinen anto tiineille eläimille. Laskimoon LPS raskaana oleville lampaita aiheuttaa äidin kuume, sepsis, ja lisääntynyt kohdun supistumista . Sikiöön kohdistuvia vaikutuksia ovat systeeminen tulehdus, seerumin kortisolitason nousu, ennenaikainen synnytys ja kuolema ., LPS: n suora laskimonsisäinen anto sikiön lampaille aiheuttaa korkean asteen kuusen, joka johtaa lähes 50% ennenaikaiseen kuolemaan . Hiirillä äidin laskimonsisäinen LPS-altistus aiheuttaa systeemisen ja istukan tulehduksen ja muuttaa istukan verisuonten toimintaa . Sikiön kuolema, joka johtuu LPS: n antamisesta tiineille hiirille, on annoksesta riippuvainen .
Vatsaonteloon injektio LPS raskaana jyrsijät herättää äidin systeeminen tulehdusreaktio, joka aiheuttaa istukan tulehdus, KUUSIEN , ja, joissakin tapauksissa, sikiön kuolema ., Mielenkiintoista on, että rotat näyttävät olevan vastustuskykyisempiä tulehduksen aiheuttamalle ennenaikaiselle syntymälle kuin hiiret .
lampailla, kaneilla ja jyrsijöillä subkliininen korioamnioniitti / kohdunsisäinen tulehdus voidaan indusoida pistämällä LPS lapsivesionteloon . Tämä ei aiheuta kliinisiä oireita raskaana olevalle eläimelle ja aiheuttaa heikkolaatuisia kuusia, joita yleensä siedetään ilman sikiön kuolemaa .
1, 4. Mikrobien Hyökkäys amniononteloon
Pieneliöstö voi hyökätä amniononteloon kautta useita reitit, kuvattu aiemmin ., Yleisin tila hyökkäys liittyy mikrobien nouseva päässä emättimen ja/tai kohdunkaula, jolloin alustava rajoitettu hyökkäys amniononteloon. Mikrobit lisääntyvät lapsivedessä ja tunkeutuvat sen jälkeen muistinmenetykseen. Vaikeissa tapauksissa voi esiintyä choriodekiduaalista hyökkäystä . Näin ollen mikrobien tunkeutuminen lapsivesionteloon edeltää chorioamnioottisten kalvojen laajaa infektiota., Muiden liikennemuotojen mikrobien hyökkäys amniononteloon ovat saastumisen aikana invasiivisia synnytykseen menettelyjä, kuten lapsivesipunktio tai chorionic villous näytteenotto; haematogenous levittäminen istukan kautta; ja taaksepäin invaasion vatsakalvon onteloon munanjohtimet.
Perinteisesti, mikro-organismeja, yleisimmin liittyvät infektio amniononteloon olivat lajien Ureaplasma ja Mycoplasma kuten Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, ja Mycoplasma hominis ., Koska viimeaikaiset edistysaskeleet mikrobien tunnistus, erilaisia mikrobi-pesäkkeiden vuonna amniononteloon pidetään nyt monipuolisempaa. Fusobacterium, Sneathia, ja Leptotrichia ovat kukin tunnistettu uusi ja erittäin yleisiä bakteeri-isiä korionamnioniitin . Lisäksi selvä ero esiintyvyys/jakelu bakteeri-taksonien välillä naisten että antaa ennenaikaisen ehjä kalvoja vs. naiset, joka antaa ennenaikaisen ennenaikainen repeäminen kalvot .,
Vaikka on olemassa monenlaisia kuvaavia tietoja rooli bakteeri-invaasio kohdunsisäinen tilaa ennenaikaisen työvoimaa kuvaavat tiedot rooli virusten ja sienten ennenaikaista työmarkkinoille ovat rajalliset. On olemassa joitakin todisteita siitä, että virus-ja sieni-invaasio lapsiveden onteloon kohdunsisäisen tulehduksen patogeneesissä. Erityisesti, sytomegalovirus -, parvo -, adenovirus -, ja sieni-fenotyyppi Candida albicans on havaittu lapsivesi näytteitä . On olemassa tietoja, joiden mukaan raskaana olevilla hepatiitti B-virusta sairastavilla naisilla on lisääntynyt ennenaikaisen synnytyksen riski ., Lisäksi kohdunsisäinen injektio polyinosinic-cytidylic happo (Poly I:C), virus-mimeettistä, aiheuttaa ennenaikaisen synnytyksen jyrsijöillä , kun taas effects of intra-amniotic Poly-en:C havaittiin lampaita .
1, 5. Korionamnioniitin Aiheuttaa tulehdusreaktion, Joka Johtaa Ennenaikaisen Synnytyksen
Ennenaikaisen synnytyksen voi aiheuttaa sikiön ja/tai äidin vastaus korionamnioniitin. Bakteerit tunkeutuvat choriodecidual tilaa julkaisu endotoksiinit ja eksotoksiinit, joka on tunnustanut Toll kaltaiset reseptorit (TLRs) pinnalla leukosyyttien, ja dendritic, epiteelin, ja trofoblastisolut ., Tämä aktivoi transkriptio tekijät NF-kB, AP-1, ja STAT, joka tuottaa sytokiineja ja chemokines, kuten interleukiini (IL)-6, IL-1α, IL-1β, IL-8, ja tuumorinekroositekijä-α (TNF-α) sisällä decidua ja sikiön kalvoja . Tulehduksellisten sytokiinien edistää prostaglandiinien tuotantoa ja aloittaa neutrofiilien kemotaksista, soluttautuminen, ja aktivointi, jolloin synteesiä ja vapautumista metalloproteases . Prostaglandiinit stimuloivat kohdun supistuksia, kun taas metalloproteaasit aiheuttavat kohdunkaulan kypsymistä ja heikentävät korioamnioottisia kalvoja aiheuttaen niiden repeämisen .,
Prostaglandiinien tuotetaan amnion ovat yleensä inaktivoituu prostaglandiini-dehydrogenaasi julkaissut chorionic kudos, mikä estää prostaglandiinien saavuttaa myometrium ja aiheuttaa kohdun supistelua . Infektio suonikalvon inhiboi prostaglandiinin dehydrogenaasi, jolloin prostaglandiinien päästä myometrium ja aiheuttaa ennenaikaista supistukset .
ihmisen raskaudet vaikuttaa korionamnioniitin, KUUSIEN lisää tuotantoa kortikotropiinia vapauttava hormoni (CRH) sekä sikiön hypotalamus ja istukan ., Lisääntynyt CRH aiheuttaa sikiön lisämunuaisten lisätä kortisolin tuotantoa, joka stimuloi istukan prostaglandiinisynteesiä ja myometrisia supistumista . Kuitenkin tutkimuksissa käyttäen lampaan malli histologinen chorioamnionitis, joka näyttää monia ominaisuuksia ihmisen kunnossa, Nitsos et al. osoitti, että sikiön kortisolitasojen nousu on vähäistä eikä todennäköisesti vaikuta sikiön kehitykseen.
1, 6., Korionamnioniitin Vaikuttaa Useiden elinjärjestelmien
Korionamnioniitin, yhdessä niihin liittyvien KUUSIEN, on jokin ennenaikaisen työ-ja merkittävä tekijä vastasyntyneiden sairastuvuuteen . Seuraukset kohdunsisäinen tulehdus, sikiön ja vastasyntyneen keuhkojen, aivojen ja munuaisten järjestelmiä on kuvattu seuraavissa kohdissa.
1, 6, 1. Sydän
Näyttöä ihmisillä ja koe-malleja korionamnioniitin ehdottaa kohdunsisäinen tulehdus aiheuttaa epänormaalia sikiön sydämen toimintaa., Ihmisillä, kohdunsisäinen tulehdus on liittynyt lisääntynyt sydämen vasemman kammion noudattaminen/laajentuma ; tämän on ajateltu olevan kompensoiva mekanismi säilyttää vasemman kammion lähtö ja on yleisesti aikuispotilailla, jotka kokevat sepsis . Ihmisen vastasyntyneillä altistumisen jälkeen tulehdus/infektio kohdussa näyttely vähennetty keskiarvo ja diastolinen verenpaine, vaikutuksia, jotka voivat edistää lisääntynyt esiintyvyys periventrikulaarinen leukomalasia ja cerebral palsy altistuneille vastasyntyneille korionamnioniitin kohdussa .,
Nämä kliiniset havainnot tukevat eläinten tutkimukset ovat osoittaneet, vähentää aortan veren virtausnopeudet sikiön rotat seuraavat intracervical hallinnon LPS raskaana oleville padoille . Sikiöhiirillä intra-lapsivesialtistus aiheutti tulehduksen ja heikentyneen supistumiskyvyn ja sydänlihaksen kudoksen rentoutumisen . Myös sikiön hiirillä on havaittu lisääntynyttä sydämen jälkikuormitusta ja sydämen tuotannon vähenemistä emon LPS-annostelun jälkeen . Abdulkadir ym., osoittanut, että korionamnioniitin aiheuttama intracervical LPS-altistuksen aiheuttama vähennys syke vastasyntyneen rotan poikasilla. In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että hoito epäkypsä sydänlihassolujen kanssa LPS 72 tuntia kannustanut inflammatoristen molekyylien sydänlihassolujen ja aiheutti cardiomyocyte tappio, joka oli palautuva NF-kB-eston takia . Yhdessä nämä tutkimukset osoittavat, että altistuminen tulehdus kohdussa ei vain heikentää sydämen toimintaa, mutta voi myös heikentää kehitystä sydänlihaksen, jossa todennäköisesti pitkällä aikavälillä haitallisia seurauksia., Koska näyttö ihmisen ja eläinten tutkimukset, tutkimuksen pitkän aikavälin sydän-seuraukset altistuminen kohdunsisäinen tulehdus on perusteltua.
1, 6, 2. Keuhkot
vuonna 1996, watterberg ym. osoittaneet, että imeväisten alttiina korionamnioniitin oli pienentynyt riski sairastua hengitysvaikeusoireyhtymä (RDS) ja lisääntynyt riski bronkopulmonaalinen dysplasia (BPD). RDS johtuu ensisijaisesti keuhkojen pinta-aktiivisen aineen puutteesta ja sen ilmaantuvuus liittyy kääntäen raskausikään synnytyksessä ., Sille on tyypillistä takypnoea, rintakehän sisäänvetäytyminen, syanoosi ja rintakehän pohjalasin ulkonäkö röntgenkuvassa .
BPD on määritelty tarvitaan lisähappea yli yksi kuukausi synnytyksen jälkeinen ikä ja on yleisimmin havaittu erittäin keskosilla . BPD on ominaista heikentynyt vascularisation ja alveolarization kehittää keuhkosairaus, jossa keuhkojen mikrovaskulaarinen angiogeneesiä häiriintyy ja keuhkorakkuloihin ovat vähemmän määrä ja kooltaan suurempia ., Lisääntynyt riski BPD ennenaikaisilla vastasyntyneillä alttiina korionamnioniitin voi välittää muiden synnytyksen jälkeinen tapahtumia, kuten koneellinen ilmanvaihto ja hapen altistuminen .
watterbergin et al. kliinistä dataa on kertynyt osoittamaan, että suhde korionamnioniitin, RDS-ja BPD-on monimutkaisempi kuin alun perin on kuvattu. En ole., osoitti, että lapsilla, joilla on diagnosoitu korionamnioniitin ja KUUSIEN oli lisääntynyt riski sairastua RDS ja olivat vähemmän reagoiva pinta-aktiivinen aine hoito suhteellinen lapsille diagnosoitu korionamnioniitin, mutta ilman KUUSIEN. Sen sijaan pikkulapsille diagnosoitu korionamnioniitin, mutta ilman mukana KUUSIEN oli vähemmän vakavia RDS-kuin pikkulapset, jotka eivät ole alttiina korionamnioniitin., Viimeaikaiset tutkimukset ovat pystyneet osoittamaan, riippumattoman yhdistyksen välillä korionamnioniitin ja kehittäminen BPD keskosilla , johtuu todennäköisesti monimutkainen useita synnytystä tulehduksellinen ärsykkeitä ja niiden vuorovaikutus hengitystä hallinta vastasyntyneille .
eläinkokeet osoittavat selvästi, että sikiön keuhkojen kehitystä muuttaa kohdunsisäinen tulehdus. Rotilla, intra-amniotic hallinto tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-6 ja IL-8 lisää ilmentyminen lähetti-RNA: ta varten pinta-aktiivinen aine proteiineja (SP) A -, B -, ja C sikiön keuhkojen ., Kasvu pinta-proteiinin tuotanto on ajateltu liittyvän lisääntyminen tyypin 2 epiteelisoluissa, koska in vivo-ja in vitro-tutkimukset, sikiön hiirillä osoittavat, että intra-amniotic LPS altistuminen lisää tyypin 2 keuhkorakkuloiden epiteelin solujen määrä . Johdonmukaisia havaintoja on tehty kanit ja lampaat, jossa intra-amniotic tai intratracheal injektio IL-1α tai LPS johti lisääntynyt mRNA: n ilmentymistä SP-A-ja -B-sikiön keuhkot ., Olemme hiljattain osoittaneet, että sikiön keuhkovaste kohdunsisäiseen tulehdukseen välittyy ainakin osittain prostaglandiineilla .
lampaiden, kohdunsisäinen tulehdus aiheuttaa keuhkojen tulehdus lisääntynyt mRNA tasot inflammatoristen sytokiinien IL-1β, IL-6 ja IL-8 ja chemokines IP-10-ja MIG 24 tunnin kuluessa ., Vähentää ilmaus mikrovaskulaarinen markkereita (verisuonen endoteelin kasvutekijä (VEGF), VEGF-reseptori 2, endoteelin typpioksidisyntaasia (eNOS), proteiini tyrosiini kinaasi-reseptorin (Tie-2), ja verihiutaleiden endoteelin solujen kiinnittyminen molekyyli (PECAM)) esiintyy välillä 1 ja 4 päivän kuluttua LPS-altistuksen .
Tulehduksen aiheuttama muutoksia sikiön keuhkojen verisuonten kehitykseen kuuluu sileän lihaksen hypertrofia ja laskeuman kollageenin adventitial kerros keuhkojen vastus valtimoissa ., Meillä on viime aikoina havaittu, että nämä muutokset keuhkojen verisuonistoon liittyvät kasvuun keuhkojen verisuonten vastus ja myöhemmin vähentää keuhkojen veren virtausta sikiölle 2 ja 4 päivää, vastaavasti, kun intra-amniotic LPS-altistuksen .
Rakenne-remontin ilmatilan tapahtuu 7 päivän jälkeen intra-amniotic injektio LPS lampaiden, jolloin läsnä vähemmän ja suurempia keuhkorakkuloihin (20% lasku keuhkorakkuloiden määrä ja 30% kasvu alveolaarinen tilavuus), ja harvennus keuhkorakkuloiden epiteelin kerros .,
yksi sikiön keuhkojen tulehduksen aiheuttaman verisuonten uudelleenmuodostumisen postnataalisista seurauksista on vastasyntyneen jatkuva keuhkoverenpainetauti (PPHN). Tämä ehto on ominaista lisääntynyt vastus keuhkojen verenkiertoa ja oikealta vasemmalle vaihtotyö koko foramen ovale (FO) ja valtimotiehyen (DA), mikä laski vasemman kammion lähtö . PPHN lisää BPD: n ja hypoksemian riskiä, mutta sitä lisää myös BPD ., Ennenaikaisen karitsat altistuvat kertainjektiona intra-amniotic LPS 7 päivää ennen toimitusta osoitti lisääntynyt keuhkojen verisuonten vastus ja oikealta vasemmalle vaihtotyö veren kautta DA 30 minuutin kuluessa synnytyksen jälkeen . LPS-altistuksen 2 tai 4 päivää ennen toimitusta ei ole niin syvällisiä vaikutuksia keuhkojen hemodynamiikka ennenaikaisen karitsat, mikä viittaa siihen, että koko laajuus verisuoniston uudelleen muotoutumista ollut tapahtunut siihen mennessä ., Ottaen huomioon, keuhkojen verisuonten ja keuhkorakkuloiden remodelling osoitettu sikiön karitsat altistuvat intra-amniotic LPS , on kausaalinen yhteys korionamnioniitin, BPD, ja PPHN tulee yhä ilmeisemmäksi.
1, 6, 3. Aivot
keskosilla, perinataalisen aivovaurio on merkittävä syy kehityksen viivästymiseen ja elinikäisen neurologiset häiriöt, kuten kehitysvammaisuus, cp-vamma, ja oppimisen, ja käyttäytymishäiriöt . Yhdysvalloissa kehitysvammaisille syntyneille elinkaarikustannukset ovat 51,2 miljardia dollaria ja CP-vammaisille 11,5 miljardia dollaria ., On olemassa luotettavaa epidemiologista näyttöä yhdistää perinataalinen aivovamma, erityisesti cp-vamma, periventrikulaarinen leukomalasia, ja intraventrikulaarisen verenvuoto, kohdunsisäinen tulehdus . Altistuminen histologinen korionamnioniitin yhdistettynä heikentynyt istukan perfuusiota on osoitettu lisäävän riskiä huono neurologisia ja neurokognitiivisia tuloksia 2 vuotta korjattu ikä lapset ovat syntyneet hyvin ennenaikaisesti . Vastaavia havaintoja tehtiin 8-vuotiaat lapset altistuvat vakavia histologinen korionamnioniitin ., Histologinen korionamnioniitin on myös liittyy lisääntynyt esiintyvyys puheen viive ja kuulon 18 kuukauden korjattu ikä vauvoille, jotka ovat syntyneet hyvin ennenaikaisesti . Lisäksi histologinen korionamnioniitin aiheuttanut bakteeri-ja virusinfektio on liittynyt lisääntynyt riski autismin kirjon häiriöt ja skitsofrenia . Viimeaikaiset työnsä viittaa siihen, että jatkuva tulehdus on vastuussa fenotyypin poikkeavuuksia havaittu autismin, kun taas piilevä tulehduksellinen prosessi kohdussa näkyy vastuussa skitsofrenia-erityisiä aivojen ja käyttäytymisen poikkeavuuksia .,
useissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu mahdollisia mekanismeja chorioamnioniitin ja haittavaikutusten välillä. Suora vaikutus immuunijärjestelmän aktivointi on osoituksena tutkimukset osoittavat, että kohdunsisäinen tulehdus liittyy diffuusi valkoinen asia vahinkoa aivoissa ennenaikaisilla vastasyntyneillä, koska aktivointi systeeminen tulehduksellinen cascade .
Korionamnioniitin on liittynyt heikentynyt sikiön ja vastasyntyneen sydämen toimintaa , mikä voi heikentää aivojen verenkiertoa., Alentaa veren paineet ja korkeampia pitoisuuksia tulehdusvälittäjäaineiden on osoitettu systeemiseen verenkiertoon hyvin alhainen syntymäpaino pikkulasten alttiina korionamnioniitin . Yanowitz ym. osoitettu, että aivojen hapensaanti muuttuu keskosina syntyneillä lapsilla, jotka altistuvat korioamnioniitille. Nämä havainnot viittaavat siihen, että aivojen verenvirtausta ja/tai autoregulaatio aivojen verenkierto on heikentynyt vauvoilla syntynyt altistuksen korionamnioniitin.,
Heikentynyt aivojen autoregulaatio pidetään yhtenä tärkeimmistä tekijöistä aivojen vahinkoa ennenaikaisen vastasyntyneen ja on aiemmin osoitettu keskosilla ensimmäisen 120 tuntia syntymän jälkeen . Heikentynyt aivojen autoregulaatio voi olla enemmän yleisiä vastasyntyneillä, altistumisen jälkeen kohdunsisäinen tulehdus ; on kuitenkin olemassa rajallisesti tietoja, jotka suoraan tukevat tätä väitettä.
Tietoja eläinkokeet ovat sopusoinnussa ihmisen tutkimukset osoittavat vaikutuksia kohdunsisäinen tulehdus kehittyville aivoille., Kanin poikaset altistuvat yhden intra-amniotic injektio E. coli osoitti, periventrikulaarinen vauriot dokumentoitu muodossa karyorrhexis (nuclear pirstoutuminen) glial soluja ja vähentää tiheys ja epäjärjestyksestä valkoinen asia . Sikiön lampaita, krooninen anto intra-amniotic LPS peräisin E. coli aiheutti vahinkoa toistuvia valkean aineen muodossa astrocytosis ja vähentää oligodendrocyte numero . Laskimoon LPS sikiön karitsat aiheutti hajanainen vaurioita ja polttoväli PVL-valkoinen asia ., Jälkeläisillä raskaana oleville rotille altistuu yhden vatsaonteloon injektio LPS, lasku myeliinin havaittiin, mahdollisesti alentuneen numeroita ja/tai toiminta oligodendrosyytti .
Viime kokeissa tutkitaan vaikutus kohdunsisäinen tulehdus aivojen hemodynamiikka ovat osoittaneet, että 15 minuutin kuluessa sen jälkeen, kun toimitus kaulavaltimon valtimoiden veren virtausta ja painetta on lisääntynyt ennenaikaisen karitsat 2 päivää sen jälkeen, kun LPS-altistuksen . Lisäksi kaulavaltimon valtimopaineen osoitettiin kasvavan 1 tunnin kuluttua karitsojen ennenaikaisesta synnytyksestä 7 päivää LPS-altistuksen jälkeen ., Tällaiset aivohemodynamiikan häiriöt voivat lisätä alttiutta aivovammalle keskosena.
– Olemme osoittaneet kasvua inflammatorinen sytokiini mRNA ilmaisun periventrikulaarinen ja toistuvia valkean aineen ja periventrikulaarinen verisuonten vaurioita ja verenvuotoa, 48-96 tunnin altistamisen jälkeen intra-amniotic LPS , ja lisääntynyt aivojen perfuusion jälkeen 4 ja 5 päivää ennenaikaisen sikiön lampaita ., Tämä havainto on sopusoinnussa sen havainnon, että aivojen DO2 on lisääntynyt ennenaikaisen sikiön lampaat altistuvat intra-amniotic LPS, mikä osoittaa, lisääntynyt aivojen aineenvaihdunnan kysyntä ennen syntymää .
– Inflammatorisia sytokiineja vapautuu aikana kohdunsisäinen tulehdus on ehdotettu mahdollinen syy cp-vamma havaittu eläinkokeissa ., Mahdollisia mekanismeja tulehduksellisten sytokiinien aiheuttama aivovamma ovat seuraavat:(1)suora vaikutus aivojen verisuonistossa aiheuttaen aivojen hypoperfuusiosta ja iskemia , (2)aktivointi verta coagulators jolloin kapillaari verisuonitukoksen ja kuolion valkoinen asia ,(3)aktivointi microglia, jolloin välitön myrkyllinen vaikutus oligodendrosyytti ja myeliinin kautta mikrogliasolujen tuotanto proinfammatory sytokiinien, hermosolujen menetys ja heikentynyt hermoston ohjausta ., Mikrogliasolujen aktivointi tuottaa myös vapaita radikaaleja, jotka aiheuttavat kuoleman epäkypsä oligodendrosyytti , (4)lisääntynyt läpäisevyys veri-aivoesteen, jolloin suora kulku mikrobien tuotteita ja sytokiinien osaksi aivojen kudosten .
1, 6, 4. Retina
Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen yhdistyksen välillä korionamnioniitin ja keskosten retinopatia (ROP). Korkeampia ROP on osoitettu vauvojen äitien kanssa histologinen ja kliininen korionamnioniitin suhteessa äidit ilman korionamnioniitin ., Korionamnioniitin ja mukana sikiön tulehdusreaktio-oireyhtymä saattaa lisätä riskiä ROP suoraan herkistävä kehittyvän verkkokalvon hapen aiheuttama muutokset VEGF saatavuus ja myöhemmin verisuonten kehitystä ja/tai aiheuttamalla systeemistä hypotensiota johtaa verkkokalvon hypoperfuusiosta/iskemia . Usein esiintyviin, ajoittaisiin hypoksisiin tapahtumiin liittyy vaikea ROP . Nämä kliiniset tiedot osoittavat, että tarvitaan kokeellisia tutkimuksia valaista patofysiologisia mekanismeja taustalla lisääntynyt riski ROP vauvoilla alttiina korionamnioniitin.
1, 6, 5., Munuaiset
kliiniset tiedot chorioamnioniitin vaikutuksesta kehittyvään munuaiseen ovat vähäisiä. Tutkimuksessa naisilla, joilla kalvojen ennenaikainen ennenaikainen repeäminen oli ennenaikaista, kuusiin liittyi oligohydramnioita . Koska sikiön virtsan tuotanto on merkittävä osa lapsiveden määrä, tämä viittaa siihen, vähentää sikiön munuaisten toiminta, ehkä seurauksena uudelleen veren virtausta pois sikiön munuaiset . Samanlaisia havaintoja on tehty aikuisilla potilailla, jotka kärsivät verenmyrkytyksen, jos oliguria on ajateltu olevan osoitus munuaisten tulehdus ., Korionamnioniitin on liittynyt munuaisten ja elektrolyyttitasapainon häiriöt keskosuus vastasyntyneillä käsitelty indometasiini, mikä viittaa siihen, korionamnioniitin voi vaikuttaa haitallisesti munuaisten kehittymiseen .
Kokeellista näyttöä meidän laboratorio on osoittanut, että ennenaikaisen sikiön lampaat altistuvat kohdunsisäinen tulehdus on vähentää nephron numero ~20% ., Tämä voi altistaa ennenaikaisen lapsen alttiina korionamnioniitin heikentynyt munuaisten toiminta vastasyntyneisyyskaudella ja kohonnut verenpaine ja munuaisten vajaatoiminta myöhemmin elämässä mukaisesti Brenner hypoteesi . Tässä vaiheessa vaikutukset kohdunsisäinen tulehdus, munuaisten kehitystä ja toimintaa ja miten se johtaa vähenemiseen määrä nephrons muodostuu munuaisissa ovat suurelta osin tuntemattomia., Lisätutkimuksia tarvitaan määrittämään mekanismeja taustalla tulehduksen aiheuttama vähennys nephron numero ja laajuus munuaisten ja sydän-ja vaikutuksia vastasyntyneen ja aikuisen.
2. Yhteenveto
Saatavilla olevat kliiniset, epidemiologiset ja kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että korionamnioniitin on merkittävä rooli altistavia ennenaikaisen vauvan useiden elinten sairaus., Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta ymmärtäisimme paremmin mekanismi(t), taustalla muutoksia kehityksen ja toiminnan ennenaikaisen hengitys-ja verenkiertoelimistön, keskushermoston, visuaalinen, ja munuaisten. Parannettu raskaudenaikainen seulonta korionamnioniitin ja tunnistaminen sekä tehokas hoito strategioita keskosten alttiina kohdunsisäinen tulehdus todennäköisesti antaa paremman ennusteen imeväisten riski useiden elinten sairaus altistumisen seurauksena tulehdus ennen syntymää.,
Kiitokset
kirjoittajat kiitollisena rahoituksen tuella National Health and Medical Research Council ja Victorian Hallitus on Toiminnallisen Infrastruktuurin Tuki Ohjelma.