Yhdistetty hoito vastasyntyneiden hypoksinen-iskeeminen enkefalopatia | Anales de Pediatría (englanti Painos)

Johdanto

ilmaantuvuus 1-3 tapausta 1000 täysi-termi syntymät,1 hypoksinen-iskeeminen enkefalopatia (HIE) on yksi yleisimmistä aiheuttaa aivovaurioita vastasyntyneillä. Ottaen huomioon kasvava määrä korkean riskin synnytyksiä, koska kasvava suuntauksia äidin ikä ja taajuus monisikiöraskauksien muun muassa HIE edelleen relevantti ongelma sairaalassa, joille ei vielä ole lopullinen ratkaisu.,

Tutkimus patofysiologia perinataalisen asfyksian on antanut meille mahdollisuuden ymmärtää monimutkainen prosessi, joka tapahtuu solujen ja kudosten tasolla kuin aivovaurio kehittyy johtuu hapen puutteesta. Monet mukana mekanismeja vamma on ryhmitelty perustuu ajoitus kulunut niiden kehitystä, ja 4 tärkeimmät vaiheet on kuvattu (Kuva. 1): primaarinen vaihe tai akuutti hypoksinen iskemia (HI), piilevä vaihe, toissijainen vaihe ja tertiäärinen vaihe., Vuonna ensisijainen vaiheessa, vahinko johtuu vähentäminen toimituksen happea soluihin ja kudoksiin, mikä johtaa primäärienergian vika. Tämän jälkeen näennäinen elpyminen taso korkea-energia fosforyloitu yhdisteitä, tunnetaan nimellä piilevä vaihe., Kuitenkin, tämä parannus on vain väliaikainen ja väistyy toisen vaiheen, kun monet patofysiologisia mekanismeja mukana kehittämässä aivovaurioita vastasyntyneillä kuvaan, päällikkö, jotka ovat eksitotoksisuuteen, massiivinen tulva -, kalsium-ioneja soluihin, oksidatiivista stressiä, tulehdusta ja, useimmissa tapauksissa, solun kuolemaan, koska kuolio tai apoptoosin. Lopuksi, kolmas vaihe on ominaista pysyvyys aivovaurioita viikkoja, kuukausia tai jopa vuosia sen jälkeen, kun alkuperäinen hypoksinen-iskeeminen loukkaus.,

ymmärtäminen patofysiologia HIE on voitu ennakoida mahdollisia terapeuttisia tavoitteita, jotka voisivat auttaa vähentää aivovaurion aiheuttama tukahduttaminen ja kehitystä lukuisia hoito strategioita. Jotkut näistä hoidoista, tällä hetkellä tutkimuksissa, ovat suunniteltu toimimaan synergisesti terapeuttinen hypotermia, ainoa hoito vastaan HIE, joka on ollut yleisesti hyväksytty vastasyntyneiden tehohoidon ympäristössä.,

Hypotermia

Hypotermia alettiin käyttää neurosuojaavan strategia vauvoilla havaitsemisen jälkeen endogeeninen jäähdytys mekanismi, joka ilmenee lapsilla, jotka olivat kärsineet jonkinlaisen loukkaantumisen synnytyksen aikana.2 Sen neuroprotektiivisia vaikutukset liittyvät pääasiassa lasku aineenvaihdunnan toimintaa aivoissa, 5% kunkin 1°C lämpötilan laskiessa,3, joka säätelee joitakin haitallisia aineenvaihdunnan polkuja laukaisi asfyksia, joka on esitetty Kuviossa. 2.

yhdistelmähoitoa

Koska todisteet viittaavat siihen, että nykyinen hypotermia protokollat ovat optimal4 vielä on vain rajallista tehokkuutta kliinisessä käytännössä,5 meidän täytyy laajentaa ovat terapeuttinen armamentarium hallintaan HIE.,6 Viimeaikainen tutkimus on keskittynyt kehittämiseen ja toteuttamiseen hoitoja, joita voidaan käyttää yhdessä hypotermia, jotka on suunniteltu toimimaan eri tasoilla pathophysiologic cascade ja edistää synergiaa sekä hoitoja (Fig. 3).

Melatoniini

Melatoniini (N-asetyyli-5-metoxitriptamina) on neurohormoni syntetisoida käpylisäke, joiden eritys seuraa yö/päivä sykli ja jonka tärkein tehtävä on säännellä vuorokausirytmin. Keskeisiä näkökohtia, jotka mahdollistavat sen käytön hallinta HIE ovat sen voimakas antioksidantti ja anti-inflammatorisia activity7 ja sen kyky ylittää veri–aivoesteen ja saavuttaa keskushermoston.,8

Ennen kuin on kokeillut vastasyntyneille, melatoniini on osoittautunut lisätä suojelun tason hypotermia läpi optimointi aivojen energia-aineenvaihduntaa porsas malli asfyksia.9 in the clinical setting, a study published by Aly et al.10 varattu puoli tukehtui vastasyntyneiden hypotermia ja 5 annosta 10 mg/kg/vrk-melatoniini toimitetaan suun kautta., Kirjoittajat totesi, vähentää seerumin superoksididismutaasi ja typpioksidia saaneilla yhdistelmähoitoa verrattuna niihin, joita hoidettiin jäähdytys yksin, mikä osoittaa myönteisiä vaikutuksia molempia strategioita vastaan oksidatiivisen stressin.

Balduini et al., arvioida turvallisuutta, farmakokinetiikkaa, annostelu-ja tehokkuutta melatoniinin käytetään yhdessä hypotermia todettiin, että jäähdytys ei vaikuta farmakokinetiikkaan melatonin11 ja että se oli mahdollista saada korkea seerumin hormonin hallinnoinnista annoksilla, jotka olivat alhaisemmat verrattuna käytetään koe-eläinmalleissa. Tällä hetkellä MELPRON (NCT03806816) kliinisessä tutkimuksessa rekrytoidaan potilaita, joiden tavoitteena on 100 vastasyntyneen näyte., Tämä ja muut vastaavat tutkimukset ovat välttämättömiä faasin III kliinisten tutkimusten ja melatoniinin myöhemmän käytön kannalta päivittäisessä kliinisessä käytössä.

Allopurinoli

perustelut allopurinolihoitoa hallintaan HIE on sen estävää vaikutusta ksantiinioksidaasi, entsyymi, joka osallistuu oksidatiivista stressiä. Lisäksi tämä lääke toimii vapaan raudan kelaattorina ja sitoo hydroksyyliradikaaleja.,12,13 prekliiniset tutkimukset rotilla pennut, joissa eläimet jaettiin 1 5 ryhmää (kontrolliryhmä, HI ryhmään, joita hoidettiin hypotermia, ryhmässä käsiteltiin allopurinoli ja ryhmä käsitelty yhdistelmähoito) todettiin, että 72h jälkeen HI loukkaus, yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä näytteillä alin infarktin tilavuus.,14

Kun se tulee sen farmakologiset ominaisuudet, allopurinoli voi nopeasti läpäisee istukan ja saavuttaa terapeuttiset pitoisuudet vastasyntyneille, kuten on osoitettu tässä tutkimuksessa raskaana olevilla naisilla, jotka saivat 500 mg allopurinoli laskimoon, näyttöä optimaalisen allopurinoli 5min myöhemmin napanuoran verestä näytteitä.15 van Bel et alin tekemä tutkimus., vuonna 1998, että analysoitava sen mahdolliset antioksidantti vaikutus asphyxiated vastasyntyneille, joilla on vaikea HIE todettiin, että laskimoon 40mg/kg allopurinoli saavuttaa vähentää vapaiden radikaalien muodostumista.13 kuitenkin tutkimus suoritetaan myöhemmin Benders et al. vuonna 2006 ei löytänyt eroja ryhmässä käsiteltiin allopurinoli ja kontrolliryhmään.16 johtopäätöksissä nämä kirjoittajat tunnistivat otokseen sisällytettyjen vastasyntyneiden HIE: n äärimmäisen vakavuuden mahdollisena selityksenä merkittävien erojen puuttumiselle., He myös oletettu, että kuluneen ajanjakson hallinnon allopurinoli (3–4h jälkeen reperfusion) olisi ollut liian pitkä saavuttamaan myönteisiä tuloksia. Viimeksi mainitun kohdan osalta Gunes et al. annetaan sama annos allopurinoli annettu 2 aiemmat tutkimukset, mutta 2h sisällä syntymästä, ja havaitsi parannuksia hermoston tuloksia hoitoryhmässä.,17 samoilla linjoilla, laskimonsisäisesti allopurinoli äideille synnytyksen aikana sikiöiden kanssa hypoksia tai alkavaa hypoksia lisännyt hoidon tehokkuutta, vähentää napanuoran veren proteiini S-100β, joka on merkki aivovaurio.18 kliinisen lääketutkimuksen nimellä Vaikutus Allopurinoli varten Hypoksinen-iskeeminen aivovaurio on Neurokognitiivisia Tulos (NCT03162653) on tällä hetkellä käynnissä arvioimaan mahdollisia terapeuttisia vaikutuksia hallinnon tämän entsyymin estäjä ensimmäisen minuutin kuluttua syntymästä.,

Erytropoietiini

Erytropoietiini (EPO) on sytokiini mittaus 30.4 kDa syntetisoida maksassa sikiön elämän ja syntymän jälkeen munuaisten ja kehittyviin aivoihin, jossa se toimii kasvutekijänä, ja neuroprotektiivisia agentti.19 käyttö sekä EPO ja rekombinantti ihmisen EPO (rhEPO) vuonna HIE perustuu sen toiminnan kautta sitoutumista EPO-reseptoreihin läsnä neuronien ja glia,20 voimakas antiapoptotic agentti (stimuloiva transkriptio antiapoptotic geenit BCL-2 ja BCL-XL), ja kuten anti-inflammatoriset ja antioksidantti.,19,21 lisäksi sen hermosoluja suojaava vaikutus, EPO voi edistää pitkän aikavälin korjaus-prosesseja, kuten angiogeneesiä, oligodendrogenesis ja neurogenesis.22,23

Prekliiniset tutkimukset, jotka ovat arvioineet synerginen vaikutus yhdistämällä hallinto EPO tai rhEPO hypotermia ovat tuottaneet ristiriitaisia tuloksia. Samanlaisessa rotan mallissa hypoksis-iskeeminen aivovaurio päivänä 7 syntymän jälkeen, Fang et al. niiden yhteiskäytössä ei havaittu merkittäviä neuroprotektiivisia vaikutuksia.24 kuitenkin toisessa tutkimuksessa, jonka Fan et al.,,25 kirjoittajat tekivät tarkkailla lievä suotuisa vaikutus sensomotorinen toiminta rotta pups, vaikka tämä ero ei heijastu histologisia piirteitä aivojen kudosten näytteitä.

Tutkimukset vastasyntyneillä HIE ovat osoittaneet, että käyttö rhEPO on turvallinen annoksilla 300–2500IU/kg. Pieniä annoksia rhEPO on todettu tehokkaaksi potilailla, joilla on kohtalainen vahinko, ja näyttävät liittyvän vähentynyt riski vamman tai kuoleman.26 suuremmat annokset (enintään 2500iu/kg) voivat vähentää kohtausten ja neurologisten poikkeavuuksien ilmaantuvuutta 6 kuukauden kuluttua.,27

Tänään, kolme vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa ovat käynnissä suunniteltu rekrytointi yhteensä 840 vastasyntyneiden arvioida turvallisuutta ja tehoa suuria annoksia EPO (1000IU/kg) yhdistettynä hypotermia (Erytropoietiinilla Hypoksinen Iskeeminen Enkefalopatia Vastasyntyneille, NCT03079167; Korkea-annos Erytropoietiinin varten Asfyksia ja Enkefalopatia, NCT02811263; Erytropoietiini hoidossa Vastasyntyneiden Hypoksinen Iskeeminen Enkefalopatia, NCT03163589). Ensimmäisen 2: n päätavoitteena on vähentää 2 vuoden kuolleisuutta tai työkyvyttömyyttä, kun taas kolmas arvioi näitä kahta tulosta 1 vuoden kuluttua., Odotamme tulokset ja muut tutkimukset määrittääkseen, onko EPO tai sen johdannaiset ovat tehokkaita ja miten niitä tulisi käyttää kliinisessä käytännössä, arvioida tekijät, kuten pienin tehokas annos, antotapa, hoidon kesto, jne.

Kantasolujen

kantasolujen käyttö hoitoon kaikenlaisia sairauksia, mukaan lukien HIE, on tutkimusala, joka jatkaa kasvuaan., Tämä terapeuttinen lähestymistapa voisi auttaa korjata ja uudistaa vaurioituneen aivokudoksen jälkeen hypoksinen-iskeeminen loukkaus vuorovaikutuksen kautta kantasolujen immuunijärjestelmän solujen elinten kaukana aivot, kuten pernaan, mikä muuttaa immuunijärjestelmän/tulehdusreaktio. Samoin toiminnallinen elpyminen saavuttaa niiden käyttö saattaa olla osittain selittää vuorovaikutuksen siirrettyjen solujen ja aivojen kudos, kanssa seurannut tuotannon kasvu tekijöitä, joiden lopullinen vaikutus olisi otettava huomioon lisääntynyt neurogenesis ja solujen proliferaation.,

Vaikka emme vielä syventää tietoa voi käyttää kantasoluja tehokas hoito, kokeelliset tutkimukset eläimillä ovat osoittaneet, että eri kantasolut pystyvät selviytymään vaurioitunut aivojen, erilaistua neuroneiksi tai glia, integroida kohdekudokseen ja myönteisesti muuttaa käyttäytymisen tuloksia (tarkistetaan Bennet et al.28)., Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että hallinto mesenkymaaliset kantasolut yhdistettynä 24h jäähdytys rotan pennut 7 päivää post syntymä saavuttaa parempia tuloksia kuin kumpikaan hoito yksinään,29 ja on myös todettu, että hypotermia laajentaa terapeuttista aikaikkuna hallinto mesenkymaalisten kantasolujen jopa 2 päivää sen jälkeen, hypoksinen-iskeeminen tapahtuma.,30 lisäksi kantasoluja voidaan säädellä immuunivasteen kautta niiden vuorovaikutusta efektori immuunijärjestelmän solut sijaitsevat elimet kaukana aivot, kuten perna, joiden mobilisointi on tiedossa on potentiaalia pahentaa tulehdusreaktiota ja iskeemisiä vaurioita kehittymätön aivot, ja parantaa näin niiden hermosoluja suojaava vaikutus.,31,32

Kantasolujen hoito, yksin tai yhdessä terapeuttinen hypotermia, on lupaava tutkimusala, joka vaatii vielä kliinisiä tutkimuksia selvittää, keskuudessa muut näkökohdat, tehokkain tyyppi kantasolujen ja optimaalinen annostus ja hoidon kesto saada parasta mahdollista hoitoa tuloksia.,28 Yksi hankkeista tällä hetkellä käynnissä rekrytointi vaiheessa (Tutkimus hCT-MSC Vastasyntyneillä, Joilla on Kohtalainen tai Vaikea HIE, NCT03635450) sisältää 6 imeväisten syntynyt klo gestaatioikä 36 tai enemmän viikkoa kohtalainen tai vaikea HIE käsiteltävä hypotermia ja 2 laskimoon mesenkymaaliset strooman solut peräisin napanuoran (hCT-MSC). Päätavoitteet tämän vaiheen I tutkimuksessa on tarkoitus arvioida turvallisuutta hCT-MSC ja analysoida selviytymisen ja hermoston tuloksia osallistujat klo 6 ja 16 kuukautta, vastaavasti., Toinen faasin I tutkimuksessa (NCT00593242) on saatu lupaavia tuloksia autologinen siirto napanuoran verisoluja, jossa 74% vastasyntyneistä, että sai kantasoluja elossa pistein 85 tai korkeampi Bayley scales verrattuna 41 prosenttia vastasyntyneiden käsitelty jäähdytys yksin.33

N-asetyylikysteiini

N-asetyylikysteiini (NAC) on esiaste kysteiini, joka scavenges vapaita radikaaleja ja mukana glutationi huolto,34 jolloin sääntely oksidatiivista stressiä., Todisteita eläinten mallit osoittivat suurempaa vähentäminen leukosytoosin määrä eläimiä kohdellaan yhdistelmä NAC ja hypotermia verrattuna eläimiä kohdellaan vain yksi nämä toimet. Lisäksi yhdistelmähoidolla hoidetuilla eläimillä havaittiin samanlaisia refleksien ja valkoisen aineen vaurioita kuin verrokkiryhmässä.35 Koska sen hallinnon raskauden aikana ei ole havaittu teratogeenisia vaikutuksia, ja se voi läpäistä istukan,36 NAC on tullut olla pidetään yhtenä lupaavimmista terapeuttisia aineita tulevaa käyttöä vastasyntyneiden tehohoidossa., Kuitenkin, meidän tietoon ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia, joiden tarkoituksena päivämäärä arvioida sen käytön hallinta HIE, ja saatavilla oleva näyttö ei rajoitu tutkimuksissa, jotka liittyvät intra-amniotic tulehdus, korionamnioniitin tai hengitysvaikeusoireyhtymä.

jalokaasut

Jalo kaasuja, kuten ksenon ja radon ovat esillä neuroprotektiivisia vaikutuksia eläinmalleissa vastasyntyneiden HEI. Useissa tutkimuksissa on analysoitu mahdollisuutta käyttää ksenonia terapeuttisena aineena (todistusaineiston tarkastelua varten katso Lobo et alin artikkeli.,37) johtuen sen kyvystä vähentää eksitotoksisuutta HI-loukkauksen jälkeen NMDA-glutamaattireseptorien modulaation kautta.38,39

monikeskustutkimuksessa kliinisessä tutkimuksessa Koko Kehon hypotermia Xenon plus (TOBY-Xe) käytetään xenon-kaasua yhdessä hypotermia näyte 92 syntyneiden lasten välillä 36 ja 43 viikkoa tiineyden., Vaikka se ei löytänyt merkittäviä eroja ryhmien välillä,40, jonka tavoitteena on saada yksityiskohtaisempaa tietoa joitakin muuttujia, joilla voi olla vaikutusta tulosten käsittely tämän jalokaasu, kuten sen annosta tai kesto, vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa on tällä hetkellä käynnissä (CoolXenon3 Tutkimus, NCT02071394).,

toisaalta, ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia, argonin tasalla, mutta argon on osoitettu parantavan tuloksia jäähdytyksen kannalta tasoilla N-asetyyli-aspartaatti/laktaatti merkki, joka on liittynyt lisää keskimäärin solukuoleman arvot ja kehitystä neurologisia jälkitauteja kärsivillä vastasyntyneillä.41 nämä lupaavat tulokset sekä sen suurempi hyötyosuus ja pienemmät kustannukset verrattuna ksenoniin tekevät argonista molekyylin, jolla on suuri potentiaali penkki sängyn kääntämiseen HIE: n hoidossa.,

päätelmät

tehokkaan hoidon aikaansaaminen HIE: lle on yksi modernin lääketieteen suurista haasteista. Tästä syystä merkittäviä ponnisteluja on tehty vuosia analysoimaan mekanismeja, jotka johtavat aivojen soluvaurioita jälkeen perinataaliasfyksiassa, jonka tavoitteena on kehittää tehokkaita hoitoja estää niitä. Tällä hetkellä Lastenlääkärit ja neurotieteilijät yrittävät kehittää uusia yhdisteitä, jotka voisivat toimia synergiassa hypotermian kanssa tavoitteena vähentää mahdollisimman vähän HIE: n neurologisia jälkiseurauksia., Toisaalta, viimeaikaiset tutkimukset ovat alkaneet myös sukupuolen keskuudessa muuttujat ottaa huomioon johdon HIE, kuten dimorfisia seksuaalinen eroja on löydetty sekä mekanismeja vahinkoa (kokeellisilla malleilla, naaras eläimet ovat esillä enemmän muistihäiriöt, kun mies eläimet ovat osoitti suurempi alttius oksidatiivista stressiä), ja reittejä eri hoitoja harkitaan., Huolimatta lupaava edistysaskeleet käyttää melatoniinia tai yhdisteitä, kuten EPO, prekliiniset tutkimukset ovat kuitenkin tarpeen edelleen selvittää vaikutusmekanismit näistä molekyyleistä, ja kliinisissä tutkimuksissa suurempia näytteitä ovat tarpeen määrittää optimaalinen annostus ja antotapa nämä ja muita hoitoja.

Rahoitus

tutkimus tukivat avustusta antama UPV/EHU osana tutkimusryhmää rahoitusta ohjelmasta yliopiston (GIU 17/018).

eturistiriidat

tekijöillä ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

---