A Comparison of Biochemical Tests for Pheochromocytoma: Measurement of Fractionated Plasma Metanephrines Compared with the Combination of 24-h Urinary Metanephrines and Catecholamines

We compared the diagnostic effectiveness of fractionated plasma metanephrine measurements to measurements of 24-h urinary total metanephrines and catecholamines in outpatients tested for phéochromocytome à Mayo Clinic Rochester du 1er janvier 1999 au 27 novembre 2000., Les tumeurs catécholaminesecreting ont été histologiquement prouvées. La sensibilité des métanéphrines plasmatiques fractionnées était de 97% (30 patients sur 31), comparativement à une sensibilité de 90% (28 sur 31) pour les métanéphrines urinaires totales et les catécholamines (P = 0,63). La spécificité des métanéphrines plasmatiques fractionnées était de 85% (221 sur 261), contre 98% (257 sur 261; p < 0,001) pour les mesures urinaires. Les rapports de probabilité pour les tests positifs étaient de 6,3 (intervalle de confiance à 95%, 4,7 à 8,5) pour les métanéphrines plasmatiques fractionnées et de 58,9 (intervalle de confiance à 95%, 22,1 à 156.,9) pour les métanéphrines urinaires totales et les catécholamines. Un phéochromocytome surrénalien a été omis par les tests urinaires chez deux patients atteints de syndromes familiaux et un patient asymptomatique avec une masse surrénale découverte incidemment. Un paragangliome extra-surrénalien a été omis par les tests plasmatiques chez un patient. En conclusion, les mesures des métanéphrines urinaires totales et des catécholamines sur 24 h donnent moins de résultats faussement positifs, un attribut préféré pour tester les patients à faible risque, mais les mesures de métanéphrine plasmatique fractionnée peuvent être préférées chez les patients à haut risque atteints de syndromes endocriniens familiaux.,

Les tumeurs sécrétant des catécholamines sont des néoplasmes rares de cellules chromaffines qui proviennent de la médullosurrénale (phéochromocytome) ou du paraganglia (paragangliome). Les tests biochimiques pour une tumeur sécrétant des catécholamines sont généralement effectués dans le cadre d’une évaluation des causes secondaires de l’hypertension, des sorts inexpliqués, des masses surrénales accidentelles ou, moins souvent, des patients ayant des antécédents familiaux de phéochromocytome.,

Les tests biochimiques pour une tumeur sécrétant des catécholamines ont généralement inclus des mesures de l’excrétion urinaire de 24 h de métanéphrines et de catécholamines totales (1, 2). Récemment, des mesures de métanéphrines plasmatiques fractionnées ont montré des sensibilités et des spécificités élevées pour détecter le phéochromocytome et ont été recommandées comme test biochimique unique de choix (3-7)., Notre objectif était de déterminer l’efficacité diagnostique des mesures de métanéphrine plasmatique fractionnée par rapport à celles des métanéphrines totales urinaires et des catécholamines Urinaires dans la détection de tumeurs sécrétant des catécholamines surrénales et extra-surrénales dans un cadre de soins tertiaires ambulatoires.,

sujets et méthodes

sujets expérimentaux

une recherche informatisée a permis d’identifier tous les patients de la Mayo Clinic Rochester chez qui les métanéphrines plasmatiques fractionnées et les métanéphrines urinaires totales sur 24 h ont été mesurées du 1er janvier 1999 au 27 novembre 2000, et leurs dossiers médicaux ont été examinés. Les patients hospitalisés ont été exclus à la suite d’élévations physiologiquement appropriées potentielles des catécholamines et de leurs métabolites., Nous avons identifié 349 patients ambulatoires consécutifs (dont 33 patients atteints d’un phéochromocytome ou d’un paragangliome confirmé histologiquement) chez lesquels des métanéphrines plasmatiques fractionnées et des métanéphrines urinaires totales de 24 h, avec ou sans catécholamines urinaires, ont été ordonnées et mesurées simultanément (des mesures de catécholamines urinaires de 24 h étaient disponibles chez 292 patients).,

les critères pour effectuer les mesures plasmatiques et urinaires étaient: hypertension seule (réfractaire, nouvelle apparition, exacerbation grave ou inexpliquée récente), épisodes (céphalées, palpitations, étourdissements, transpiration excessive, pâleur ou bouffées vasomotrices) avec ou sans hypertension prolongée ou paroxystique, anomalie surrénale (masse surrénale) à l’imagerie, et patients à haut risque (syndromes familiaux à haut risque, phéochromocytomes ou paragangliomes guéris chirurgicalement). Tous les patients atteints de tumeurs productrices de catécholamines ont eu une confirmation histologique., Tous les patients sans phéochromocytome ont reçu un diagnostic clinique différent de leur médecin traitant à la fin de leur évaluation.

Le Conseil D’examen institutionnel de la Fondation Mayo a approuvé l’étude et l’autorisation de recherche signée a été vérifiée pour tous les dossiers médicaux utilisés. Il n’y a pas eu de participation du promoteur ou de financement pour l’étude.,

essais biochimiques

Les métanéphrines plasmatiques fractionnées ont été mesurées par le laboratoire endocrinien du Mayo Medical Center par chromatographie liquide avec détection électrochimique et rapportées sous forme de fractions de métanéphrine et de normétanéphrine (8). Le sang a été prélevé dans le centre de test endocrinien de la Clinique Mayo sur les 349 patients pour mesurer les métanéphrines plasmatiques fractionnées. Des mesures plasmatiques de la normétanéphrine étaient disponibles pour les 349 patients, mais la fraction plasmatique de métanéphrine n’a pas été rapportée par le laboratoire pour 6 patients en raison de substances interférantes., L’acétaminophène est une substance pouvant interférer, et le test a été retardé jusqu’à ce que l’acétaminophène soit retiré, si possible, ou indiqué dans le dossier du patient s’il était utilisé au cours des 48 heures précédentes. aucun autre médicament n’a été retiré régulièrement dans le cadre de ce protocole d’essai. Si des substances interférantes ont été relevées par le laboratoire lors de la mesure des valeurs plasmatiques ou urinaires, aucun test spécifique n’a été effectué pour identifier ces substances.,

les catécholamines urinaires pendant vingt-quatre heures ont également été mesurées par chromatographie liquide et détection électrochimique (chez 292 patients), tandis que les métanéphrines urinaires totales ont été mesurées par spectrophotométrie (chez tous les patients), les deux dans les Laboratoires médicaux Mayo (9-11). Pour six patients qui avaient des catécholamines urinaires mesurées, une fraction d’épinéphrine n’était pas disponible en raison de substances interférantes, bien que des mesures de noradrénaline et de dopamine soient disponibles dans ces cas et incluses dans les analyses., Pour les métanéphrines urinaires totales, une courbe spectrale normale en forme de cloche a son absorption maximale à 347 nm, et l’absorption maximale à une longueur d’onde différente pourrait être compatible avec l’interférence médicamenteuse. La courbe spectrale était anormale dans les échantillons de 27 patients; par conséquent, les mesures de la métanéphrine totale urinaire n’étaient pas disponibles pour ces patients.

analyse des mesures

pour les métanéphrines plasmatiques fractionnées, une valeur plasmatique de métanéphrine d’au moins 0,5 nmol / litre ou une valeur plasmatique de normétanéphrine d’au moins 0.,9 nmol/litre ont été considérés comme positifs, sur la base d’une fourchette de référence établie par les Laboratoires médicaux Mayo. De même, une teneur urinaire totale en métanéphrine d’au moins 6,6 µmol/24 H (≥1,3 mg/24 h) a été considérée comme positive, d’après notre expérience institutionnelle (12)., Pour les catécholamines urinaires, une teneur urinaire de 24 h en noradrénaline supérieure à 1005 nmol (>170 µg), en épinéphrine supérieure à 191 nmol (>35 µg) ou en dopamine supérieure à 4571 nmol (>700 µg) a été considéré comme positif, également sur la base de notre expérience institutionnelle (12). Un résultat positif aux tests urinaires de métanéphrine totale et de catécholamines sur 24 h a été défini par l’augmentation de la métanéphrine totale urinaire ou de l’une quelconque des fractions urinaires de catécholamines au-dessus des seuils fixés.,

analyse statistique

les sensibilités et spécificités des mesures plasmatiques et urinaires (en utilisant les seuils de positivité décrits ci-dessus) ont été comparées à L’aide du test de McNemar (SPSS 10, SPSS, Inc., Chicago, Illinois; Réf. 13). Les comparaisons des sensibilités et des spécificités n’ont été effectuées que chez les patients ayant subi une mesure des métanéphrines plasmatiques fractionnées ainsi que des mesures urinaires sur 24 h des métanéphrines totales et des catécholamines. Pour les sensibilités et les spécificités, des intervalles de confiance (IC) de 95% ont été calculés à l’aide de la méthode de Wilson (14)., L’association des variables continues avec les résultats a été évaluée à l’aide de la régression logistique, et l’association des variables nominales avec les résultats a été évaluée à l’aide du test exact de Fisher pour tous les patients ayant subi une mesure de métanéphrines plasmatiques fractionnées (JMP version 4, SAS Institute, Inc., Cary, NC). Les corrélations de rang de Spearman ont été utilisées pour identifier les associations entre les variables pour tous les sujets qui avaient des mesures de métanéphrine plasmatique fractionnée (JMP version 4)., Les rapports de probabilité pour les tests positifs (et leur IC de 95%), représentant la probabilité d’un résultat positif chez les patients atteints de maladie divisée par la probabilité d’un résultat positif chez les patients sans maladie, ont été calculés à l’aide de la méthode log (pour les patients ayant subi une mesure du plasma et des deux paramètres urinaires; Refs. 14–16)., La probabilité post-test (pourcentage de chance qu’un patient avec un test positif ait la maladie) a ensuite été calculée pour plusieurs scénarios cliniques, en utilisant les estimations de prévalence (Probabilité de pré-test) de la littérature et les rapports de probabilité calculés (15, 16)., Des courbes de caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) ont été construites pour les mesures plasmatiques et urinaires individuelles ainsi que des scores dérivés de la régression logistique multiple, incorporant respectivement la combinaison des mesures plasmatiques et de la combinaison des mesures urinaires, et les zones sous la courbe (ASC) ont été calculées (SPSS 10, SPSS, Inc. Réf. 17). Seuls les patients pour lesquels des mesures de toutes les variables plasmatiques et urinaires étaient disponibles ont été inclus dans le modèle de régression logistique (24 patients atteints de phéochromocytome et 234 patients sans phéochromocytome)., Toutes les valeurs de P déclarées étaient recto-verso.

résultats

le groupe d’étude était composé de 349 patients externes, dont 33 patients atteints de tumeurs sécrétant des catécholamines histologiquement prouvées. Chez les patients sans tumeurs sécrétant des catécholamines, un diagnostic clinique alternatif a été noté. L’âge médian des patients étudiés était de 52 ans (intervalle, 10-83 ans), dont 159 femmes et 190 hommes. Sur les 33 patients atteints de tumeurs sécrétant des catécholamines, 16 étaient extra-surrénaliens et 17 étaient malins; 8 étaient associés à des syndromes familiaux ., Les Distributions de toutes les mesures plasmatiques et urinaires chez les patients avec ou sans tumeurs sécrétant des catécholamines surrénales ou extra-surrénales sont montrées dans les Figs. 1 et 22. Les patients atteints de tumeurs sécrétant des catécholamines surrénales ou extra-surrénales ont été combinés dans la catégorie des phéochromocytomes dans le reste de l’étude.

la sensibilité des mesures de métanéphrine plasmatique fractionnée était de 97% (30 patients sur 31; IC à 95%, 84-99%), comparativement à une sensibilité de 90% (28 patients sur 31; IC à 95%, 75-97%) pour les mesures des métanéphrines urinaires totales en association avec des catécholamines urinaires (P = 0,63)., Il est à noter que dans un sous-groupe de patients présentant des tumeurs sporadiques sécrétant des catécholamines, la sensibilité des mesures des métanéphrines plasmatiques fractionnées était identique à celle de l’association de métanéphrines urinaires totales de 24 h et de catécholamines à 96% (23 patients sur 24). Les mesures des métanéphrines plasmatiques fractionnées étaient cependant significativement moins spécifiques à 85% (221 patients sur 261; IC à 95%, 80-89%), par rapport aux mesures des métanéphrines totales urinaires et des catécholamines, qui avaient une spécificité de 98% (257 patients sur 261; IC à 95%, 96-99%; p < 0,001)., Le rapport de probabilité pour un test positif était de 6,3 (IC à 95%, 4,7–8,5) pour les mesures de métanéphrine plasmatique fractionnée et de 58,9 (IC à 95%, 22,1–156,9) pour la combinaison de mesures de métanéphrine totale urinaire et de catécholamines (Tableau 1). En revanche, le rapport de probabilité pour un test négatif était de 0,04 (IC à 95%, 0,006–0,26) pour les mesures de métanéphrine plasmatique fractionnée et de 0,10 (IC à 95%, 0,03–0,29) pour la combinaison de mesures de métanéphrine totale urinaire et de catécholamines.,

parmi les 316 patients sans phéochromocytome, 47 ont présenté des mesures faussement positives de métanéphrines plasmatiques fractionnées (la fraction de normétanéphrine a augmenté chez 40 des 47 patients). Chez les patients sans phéochromocytome, l’augmentation de l’âge a été associée à des mesures de métanéphrine plasmatique fractionnée faussement positives (P = 0,008) et corrélée à l’augmentation des taux de normétanéphrine plasmatique (r = 0,249; p < 0,001) et de métanéphrine plasmatique (r = 0,126; P = 0,03; Fig. 3)., Les caractéristiques des 47 patients présentant des mesures faussement positives de métanéphrines plasmatiques fractionnées sont présentées dans le tableau 2.

un paragangliome extra-surrénalien a été omis par Le dépistage plasmatique chez un patient qui présentait un paragangliome du cou sécrétant de la dopamine et une mesure de dopamine urinaire élevée sur 24 heures. Parmi les patients présentant des valeurs urinaires faussement négatives de métanéphrine totale et de catécholamine, tous les trois présentaient des phéochromocytomes surrénaliens . Il était peu probable que les échantillons urinaires prélevés en 24 heures soient prélevés sous la pression urinaire, car les mesures de la créatinine urinaire recueillies simultanément étaient appropriées pour le poids dans ces cas., Les deux patients avec des hommes avaient des tumeurs relativement petites, inférieures ou égales à 2 cm de diamètre, et le patient avec la masse surrénalienne trouvée incidemment avait une tumeur de 4,5 × 2,2 × 2,2 cm. Aucun de ces trois patients ne prenait d’antihypertenseur. La pression artérielle systolique du sujet avec MEN 2A était de 94/52 mm Hg, celle du sujet avec MEN 2B était de 136/90 mm Hg et celle du patient avec un incidentalome était de 148/90 mm Hg au moment de l’évaluation initiale. Les mesures plasmatiques de métanéphrine étaient de 0,74, moins de 0,2 et 0,5 nmol/litre avec des mesures de normétanéphrine de 0.,76, 1,76 et 0,9 nmol/litre, respectivement, chez les sujets avec MEN 2A, MEN 2b et l’incidentalome.

Les courbes ROC pour les mesures des fractions plasmatiques de métanéphrine et de normétanéphrine ainsi que les mesures urinaires sur 24 h des métanéphrines totales, de la noradrénaline, de l’épinéphrine et de la dopamine sont illustrées à la Fig. 4A. la courbe ROC générée par régression logistique pour les fractions plasmatiques de métanéphrine (ASC, 0,965; IC à 95%, 0,918–1,013), comparée à la combinaison de mesures urinaires de métanéphrine et de catécholamine sur 24 h (ASC, 0,979; IC à 95%, 0,953-1,005), est illustrée à la Fig. 4B., À noter, lorsque le score plasmatique combiné et le score urinaire combiné générés par régression logistique ont été comparés à la même sensibilité de 92% (IC à 95%, 74-98%; 22 patients sur 24) en utilisant la courbe ROC, la spécificité des métanéphrines plasmatiques fractionnées était de 94% (IC à 95%, 90-96%; 213 patients sur 234) et n’était pas significativement différente de celle des mesures urinaires combinées à 96% (IC à 95%, 92-98%; 224 sur 234; P = 0,302).,

Discussion

Les tumeurs sécrétant des catécholamines libèrent des quantités variables de norépinéphrine, d’épinéphrine et de dopamine, avec une conversion ultérieure de la norépinéphrine et de l’épinéphrine en normétanéphrine et en métanéphrine par la catéchol-O-méthyl-transférase (18). Les phéochromocytomes sécrètent des schémas hétérogènes de catécholamines et de leurs métabolites, de sorte qu’il a été traditionnellement recommandé de mesurer plus d’un analyte simultanément (19)., Pourtant, il a été récemment suggéré qu’une seule mesure des métanéphrines plasmatiques fractionnées pourrait être supérieure à des combinaisons d’autres tests biochimiques pour détecter ou exclure le phéochromocytome (7). La mesure des métanéphrines plasmatiques fractionnées est intéressante, compte tenu de la grande sensibilité et de la commodité de ce test par rapport aux mesures urinaires combinées sur 24 h. De plus, si l’on considère le coût direct des tests biochimiques, la mesure des métanéphrines plasmatiques fractionnées est moins coûteuse que les combinaisons d’autres tests biochimiques (20)., Cependant, en choisissant une stratégie de test biochimique, il faut tenir compte non seulement des coûts directs des tests, mais aussi des coûts d’imagerie résultante, de l’anxiété des patients face aux tests faussement positifs, du temps perdu au travail, des coûts chirurgicaux pour une chirurgie potentiellement inutile, des déplacements, des coûts de consultation et, bien sûr, des vies potentielles sauvées. Ainsi, l’estimation des coûts d’une stratégie d’essai biochimique peut être plus complexe qu’une simple estimation des coûts d’essai, en particulier avec des stratégies d’essai qui manquent de spécificité.,

Il est cliniquement pertinent de considérer la probabilité de phéochromocytome post-test de chaque patient, compte tenu d’un test biochimique positif, dans différents scénarios cliniques. On peut estimer la probabilité de maladie après le test en incorporant les rapports de probabilité positifs de 6,3 pour les métanéphrines plasmatiques fractionnées et de 58,9 pour les métanéphrines urinaires totales avec des catécholamines, respectivement, comme prévalence du phéochromocytome cité dans la littérature ., Pour un patient avec des métanéphrines plasmatiques fractionnées positives, le risque post-test de phéochromocytome serait le suivant: 3% chez le patient avec hypertension, 25% chez le patient avec un incidentalome surrénalien, ou 82% chez le patient avec des hommes 2A. de même, pour un patient avec des métanéphrines urinaires totales positives ou des catécholamines fractionnées, le risque post-test de phéochromocytome serait le suivant: 23% chez le patient avec hypertension, 76% chez le patient avec incidence surrénalienne, ou 98% chez le patient avec des hommes 2A., Les exemples ci-dessus illustrent la conclusion qu’une mesure urinaire combinée positive (soit une valeur de métanéphrine totale urinaire fractionnée positive ou de catécholamine) est plus significative dans le diagnostic du phéochromocytome qu’une mesure de métanéphrine plasmatique fractionnée positive, étant donné la spécificité élevée des tests urinaires.

on peut également estimer la probabilité de maladie après le test dans les circonstances cliniques ci-dessus en fonction d’un résultat de test négatif (en utilisant le rapport de probabilité négatif de 0,04 pour la mesure de la métanéphrine plasmatique fractionnée et 0.,10 pour la combinaison de mesures urinaires de métanéphrine et de catécholamines). Pour un patient avec des métanéphrines plasmatiques fractionnées négatives, le risque post-test de phéochromocytome serait estimé à 0,02% chez le patient souffrant d’hypertension, à 0,2% chez le patient souffrant d’un incidentalome surrénalien ou à 2,7% chez le patient ayant des hommes 2A. de même, pour un patient ayant des métanéphrines urinaires totales normales et des catécholamines fractionnées, le risque post-test le patient atteint d’un incidentalome surrénalien, ou 6.,6% chez le patient avec des hommes 2A. les exemples ci-dessus indiquent que les mesures négatives des métanéphrines plasmatiques fractionnées ou des métanéphrines urinaires de 24 h avec des catécholamines sont efficaces pour exclure le diagnostic de phéochromocytome.

notre étude comporte plusieurs limites. Nous avons effectué une étude rétrospective de la taille limitée de l’échantillon, qui peut avoir affecté le pouvoir de détecter une différence dans les sensibilités. De plus, les mesures urinaires des catécholamines n’étaient pas disponibles chez tous les patients., De plus, notre étude n’a été menée que dans un seul centre, de sorte que la généralisation peut être limitée, bien qu’il soit à noter que les mesures biochimiques ont été effectuées dans un laboratoire national de référence largement utilisé aux États-Unis. De plus, l’absence d’une tumeur sécrétant des catécholamines était basée sur des évaluations de cliniciens expérimentés et des diagnostics cliniques alternatifs, et non sur une confirmation histologique par des pathologistes aveugles. De plus, les patients présentant une courbe spectrale anormale ou une interférence médicamenteuse rapportée par le laboratoire ont été exclus des analyses., Le prélèvement d’échantillons urinaires sur 24 h pourrait avoir donné lieu à des mesures de métanéphrine et de catécholamines totales urinaires faussement basses sur 24 h. L’un des points forts de notre étude est que le dépistage a été effectué chez un large éventail de patients avec et sans le trouble, y compris ceux présentant des manifestations précliniques de la maladie (tumeurs précliniques sécrétant des catécholamines) et des patients présentant une variété de troubles différents pouvant être confondus avec le phéochromocytome (tels que l’hypertension essentielle réfractaire, le, De plus, une confirmation histologique a été obtenue dans tous les cas de tumeurs sécrétant des catécholamines.

En conclusion, nous avons montré que les mesures de métanéphrines plasmatiques fractionnées sont très sensibles mais manquent de spécificité par rapport à la combinaison de métanéphrines urinaires totales de 24 h et de catécholamines. Pourtant, nous avons observé que des mesures urinaires faussement négatives peuvent être observées chez des patients asymptomatiques présentant une masse surrénale vasculaire ou un syndrome familial à haut risque., En revanche, une mesure négative de la métanéphrine plasmatique fractionnée a effectivement exclu le diagnostic de phéochromocytome, même chez les personnes à haut risque, à l’exception possible d’une tumeur sécrétant de la dopamine. Ainsi, nous suggérons que la mesure des métanéphrines plasmatiques fractionnées peut être le test biochimique de choix chez les patients à haut risque (ceux qui ont un syndrome familial ou une masse surrénale vasculaire)., Cependant, dans le cadre clinique plus courant où le phéochromocytome sporadique est recherché, en particulier les patients hypertendus plus âgés, la mesure des métanéphrines urinaires 24-h et des catécholamines peut fournir une sensibilité adéquate, avec un taux plus faible de tests faussement positifs. D’autres recherches devraient porter sur les patients qui bénéficient le plus des tests (et chez qui les tests peuvent être reportés) ainsi que sur la performance de différents tests et de différents seuils de positivité dans différents groupes à risque.

Remerciements

Nous remercions le Dr Charlie Orfèvre et le Dr Douglas G., Altman pour des conseils sur le calcul des rapports de vraisemblance et des intervalles de confiance.

Abréviations: