Anastrozole 1mg comprimés pelliculés
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs enzymatiques, code ATC: L02B G03
mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’Anastrozole est un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien puissant et hautement sélectif. Chez les femmes ménopausées, l’estradiol est produit principalement à partir de la conversion de l’androstènedione en estrone par l’intermédiaire du complexe enzymatique aromatase dans les tissus périphériques. L’Estrone est ensuite convertie en estradiol., Il a été démontré que la réduction des niveaux circulants d’estradiol produisait un effet bénéfique chez les femmes atteintes d’un cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, L’Anastrozole à une dose quotidienne de 1 mg a produit une suppression de l’estradiol supérieure à 80% en utilisant un dosage très sensible.
L’Anastrozole ne possède aucune activité progestative, androgène ou œstrogénique.
Les doses quotidiennes d’Anastrozole jusqu’à 10 mg n’ont aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d’aldostérone, mesurée avant ou après les tests de défi standard de l’hormone adrénocorticotrophique (ACTH). Les suppléments de corticoïdes ne sont donc pas nécessaires.,
efficacité clinique et innocuité
cancer du sein avancé
Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé
Deux études cliniques contrôlées en double aveugle de conception similaire (étude 1033il/0030 et étude 1033il/0027) ont été menées pour évaluer l’efficacité de L’Anastrozole par rapport au tamoxifène femmes ménopausées., Au total, 1 021 patients ont été randomisés pour recevoir 1 mg d’Anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Les principaux critères d’évaluation des deux essais étaient le délai avant la progression tumorale, le taux de réponse tumorale objectif et l’innocuité.
pour les critères d’évaluation primaires, L’étude 1033IL/0030 a montré que L’Anastrozole avait un avantage statistiquement significatif par rapport au tamoxifène pour le temps de progression tumorale (rapport de risque (HR) 1,42, Intervalle de confiance (IC) à 95%, Temps médian de progression 11,1 et 5,6 mois pour L’Anastrozole et le tamoxifène respectivement, p=0.,006); les taux de réponse tumorale objectifs étaient similaires pour L’Anastrozole et le tamoxifène. L’étude 1033IL / 0027 a montré que L’Anastrozole et le tamoxifène avaient des taux de réponse tumorale objectifs similaires et le temps nécessaire à la progression tumorale. Les résultats des paramètres secondaires étaient favorables aux résultats des principaux paramètres d’efficacité. Il y a eu trop peu de décès dans les groupes de traitement des deux essais pour tirer des conclusions sur les différences de survie globale.,
Traitement de deuxième intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé
L’Anastrozole a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés (étude 0004 et étude 0005) chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé et qui avaient une progression de la maladie après le traitement par le tamoxifène pour un cancer du sein avancé ou précoce. Au total, 764 patients ont été randomisés pour recevoir une dose quotidienne unique de 1 mg ou 10 mg d’Anastrozole ou d’acétate de mégestrol 40 mg quatre fois par jour. Le temps de progression et les taux de réponse objective étaient les principales variables d’efficacité., Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études, il n’y avait pas de différences significatives entre les bras de traitement en ce qui concerne l’un des paramètres d’efficacité.
Traitement Adjuvant du cancer du sein invasif précoce chez les patientes ayant des récepteurs hormonaux positifs
dans une vaste étude de phase III menée chez 9 366 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable traité pendant 5 ans (voir ci-dessous), L’Anastrozole s’est révélé statistiquement supérieur au tamoxifène pour la survie sans maladie., Un bénéfice plus important a été observé pour la survie sans maladie en faveur de L’Anastrozole par rapport au tamoxifène pour la population positive aux récepteurs hormonaux définie de manière prospective.
tableau 3 Résumé du critère D’évaluation ATAC: analyse d’achèvement du traitement à 5 ans
une survie sans maladie comprend tous les événements de récidive et est définie comme la première occurrence de récidive loco-régionale, de nouveau cancer du sein controlatéral, de récidive à distance ou de décès (pour une raison quelconque).
b la survie sans maladie à distance est définie comme la première occurrence de récidive à distance ou de décès (pour quelque raison que ce soit).,
C le temps avant la récidive est défini comme la première occurrence de récidive loco-régionale, de nouveau cancer du sein controlatéral, de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein.
d le temps de récidive à distance est défini comme la première occurrence de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein.
e Nombre (%) de patients qui avaient trouvé la mort.
la combinaison de L’Anastrozole et du tamoxifène n’a démontré aucun avantage d’efficacité par rapport au tamoxifène chez tous les patients ainsi que dans la population à récepteurs hormonaux positifs. Ce bras de traitement a été arrêté de l’étude.,
avec un suivi mis à jour à une médiane de 10 ans, la comparaison à long terme des effets thérapeutiques de L’Anastrozole par rapport au tamoxifène s’est avérée cohérente avec les analyses précédentes.,
Traitement Adjuvant du cancer du sein précoce invasif chez les patientes ayant reçu un traitement adjuvant au tamoxifène
Dans un essai de phase III (groupe D’étude autrichien sur le cancer du sein et le cancer Colorectal 8) mené auprès de 2 579 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce ayant reçu un traitement chirurgical avec ou sans radiothérapie et sans chimiothérapie (voir ci-dessous), tamoxifène, après un suivi médian de 24 mois.,
Tableau 4 critère D’évaluation de L’essai ABCSG 8 et résumé des résultats
deux autres essais similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dans l’un desquels des patients avaient reçu une intervention chirurgicale et une chimiothérapie, ainsi qu’une analyse combinée de ABCSG 8 et GABG / ARNO 95, ont corroboré ces résultats.
le profil d’innocuité de L’Anastrozole dans ces 3 études était compatible avec le profil d’innocuité connu établi chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux.,
densité minérale osseuse (DMO)
dans l’étude de phase III/IV (étude de L’Anastrozole avec le bisphosphonate risédronate ), 234 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux et devant recevoir un traitement par Anastrozole 1 mg / jour ont été stratifiées en groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque Le principal paramètre d’efficacité était l’analyse de la densité de la masse osseuse du rachis lombaire à L’aide du balayage DEXA. Tous les patients ont reçu un traitement avec de la vitamine D et du calcium., Les Patients du groupe à faible risque ont reçu de l’Anastrozole seul (N=42), ceux du groupe modéré ont été randomisés en Anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=77) ou Anastrozole plus placebo (N=77) et ceux du groupe à risque élevé ont reçu de l’Anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=38). Le critère d’évaluation principal était la variation de la densité de masse osseuse du rachis lombaire à 12 mois par rapport aux valeurs initiales.,
L’analyse principale de 12 mois a montré que les patients présentant déjà un risque modéré à élevé de fracture de fragilité n’ont montré aucune diminution de leur densité de masse osseuse (évaluée par la densité minérale osseuse du rachis lombaire par balayage DEXA) lorsqu’ils sont pris en charge par Anastrozole 1 mg/jour en association avec risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminution de la DMO qui n’était pas statistiquement significative a été observée dans le groupe à faible risque traité par Anastrozole 1 mg/jour seul. Ces résultats ont été reflétés dans la variable d’efficacité secondaire du changement par rapport à l’inclusion dans la DMO totale de la hanche à 12 mois.,
Cette étude fournit des preuves que l’utilisation de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la gestion de la perte minérale osseuse possible chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce devant être traitées par Anastrozole.
population Pédiatrique
l’Anastrozole n’est pas indiqué pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populations pédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur la sécurité., Aucune donnée n ‘est disponible sur les effets potentiels à long terme du traitement par l’ anastrozole chez l ‘enfant et l’ adolescent (voir également rubrique 5.3).
l’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de présenter les résultats des études menées avec l’anastrozole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique de petite taille en raison d’un déficit en hormone de croissance (GHD), d’une testotoxicose, d’une gynécomastie et d’un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).,
petite taille due à un déficit en Hormone de croissance
Une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique a évalué 52 garçons pubertaires (âgés de 11 à 16 ans inclus) avec GHD traités pendant 12 à 36 mois avec Anastrozole 1 mg/jour ou placebo en association avec l’hormone de croissance. Seulement 14 sujets sous anastrozole ont terminé 36 mois.
aucune différence statistiquement significative par rapport au placebo n’a été observée pour les paramètres liés à la croissance de la taille prévue de l’adulte, de la taille, du SDS (score d’écart type) de la hauteur et de la vitesse de la hauteur. Les données finales sur la hauteur n’étaient pas disponibles., Alors que le nombre d’enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur la sécurité, il y avait un taux de fracture accru et une tendance à la densité minérale osseuse réduite dans le bras anastrozole par rapport au placebo.
Testotoxicose
Une étude ouverte, non comparative, multicentrique a évalué 14 patients de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) atteints de puberté précoce limitée par l’homme, également appelée testotoxicose, traités par association d’anastrozole et de bicalutamide. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de cette association sur une période de 12 mois., Treize des 14 patients inscrits ont terminé 12 mois de traitement combiné (un patient a été perdu pour le suivi). Il n’y a pas eu de différence significative dans le taux de croissance après 12 mois de traitement, par rapport au taux de croissance pendant les 6 mois précédant le début de l’étude.
études sur la gynécomastie
L’essai 0006 était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, portant sur 82 garçons pubertaires (âgés de 11 à 18 ans inclus) présentant une gynécomastie d’une durée supérieure à 12 mois traités par Anastrozole 1 mg / jour ou placebo par jour pendant une période allant jusqu’à 6 mois., Aucune différence significative dans le nombre de patients qui avaient une réduction de 50% ou plus du volume total de sein après 6 mois de traitement n’a été observée entre le groupe traité par anastrozole 1 mg et le groupe placebo.
L’essai 0001 était une étude pharmacocinétique ouverte à doses multiples portant sur L’Anastrozole 1 mg / jour chez 36 garçons pubertaires atteints de gynécomastie de moins de 12 mois., Les objectifs secondaires étaient d’évaluer la proportion de patientes présentant une réduction du volume calculé de gynécomastie des deux seins combiné d’au moins 50% entre le jour 1 et après 6 mois de traitement à l’étude, ainsi que la tolérance et la sécurité des patientes. Une diminution de 50% ou plus du volume total des seins a été observée chez 56% (20/36) des garçons après 6 mois.
étude sur le Syndrome de McCune-Albright
L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique et ouvert, portant sur L’Anastrozole chez 28 filles (âgées de 2 à ≤ 10 ans) atteintes du Syndrome de McCune-Albright (MAS)., L’objectif principal était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’anastrozole 1 mg/jour chez les patients atteints de MAS. L’efficacité du traitement étudié était basée sur la proportion de patients répondant à des critères définis relatifs aux saignements vaginaux, à l’âge osseux et à la vitesse de croissance. Aucun changement statistiquement significatif dans la fréquence des jours de saignement vaginal Sous traitement n’a été observé. Il n’y a pas eu de changements cliniquement significatifs dans la stadification de Tanner, le volume ovarien moyen ou le volume utérin moyen., Aucun changement statistiquement significatif dans le taux d’augmentation de l’âge osseux pendant le traitement par rapport au taux au début du traitement n’a été observé. Le taux de croissance (en cm/an) a été significativement réduit (p<0,05) du prétraitement au mois 0 au mois 12, et du prétraitement aux 6 derniers mois (mois 7 au mois 12).