antibiotiques: de la préhistoire à nos jours

résumé

Les antimicrobiens sont utilisés depuis des milliers d’années dans une variété de formats. Dans cet article, je trace comment nous sommes passés d’une utilisation ingénieuse des agents dans l’environnement chimiquement modifiés agents.,

Introduction

dans une génération élevée à l’ère des antibiotiques largement disponibles, il est facile de supposer que, dans les jours précédant leur introduction, toute personne infectée a fini par succomber à ses effets.

ce n’est clairement pas le cas, car il y avait toujours des survivants des infections les plus mortelles, telles que la peste bubonique, la diphtérie et la tuberculose, grâce à l’efficacité de la réponse immunitaire innée. Cependant, il est juste de dire que les taux de mortalité étaient autrefois beaucoup plus élevés qu’ils ne le sont aujourd’hui.,

histoire ancienne

Il existe également de bonnes preuves historiques que les civilisations anciennes utilisaient une variété de traitements naturellement disponibles pour les infections, par exemple des herbes, du miel et même des excréments d’animaux.1 L’un des traitements les plus réussis a été l’application topique du pain moisi, avec de nombreuses références à ses effets bénéfiques de l’Egypte ancienne, de la Chine, de la Serbie, De La Grèce et de Rome. Ce thème du bénéfice des moules s’est poursuivi au fil des ans, avec des références par John Parkinson (1567-1640) (Figure 1) dans son livre Theatrum Botanicum, publié en 1640.

Même certains de la plus moderne des antibiotiques dans les temps anciens. Des Traces de tétracyclines ont été détectées dans des squelettes humains fouillés en Nubie et pendant l’occupation romaine de l’Égypte.2 L’origine de la tétracycline reste un mystère.,

Renaissance et lumières

La Découverte de petites créatures vivantes ou « animalcules » par Antonie van leeuwenhoek3 (1632-1723) en 1676—à l’aide d’un microscope qu’il a conçu—a commencé l’étude de la bactériologie après avoir communiqué ses résultats en 1665 à Robert Hooke (1635-1703), membre fondateur de la Royal Society. À la fin des années 1800, Robert Koch (1843-1910) et Louis Pasteur (1822-1895) ont pu établir l’association entre des espèces individuelles de bactéries et de maladies par propagation sur des milieux artificiels et chez les animaux.,

la propagation de la gonorrhée et de la syphilis4 a incité plus d’expérimentation de traitements possibles, en particulier parmi les classes supérieures. Les métaux lourds tels que l’arsenic, le bismuth et le mercure ont tous été essayés; ils ont été administrés soit par voie systémique, soit localement, au moyen de seringues spécialement conçues. Bien que les symptômes aient été améliorés, l’administration et les effets secondaires se sont souvent avérés pires que la maladie.

aube de l’ère moderne

La Pyocyanase a probablement été le premier antibiotique utilisé pour traiter les infections humaines., Rudolf Emmerich (1856-1914) et Oscar Löw (1844-1941) ont découvert que les bactéries vertes isolées des bandages de patients blessés inhibaient la croissance d’autres microbes.5 ils ont cultivé l’organisme (Pseudomonas aeruginosa) par lots et ont utilisé le surnageant comme médicament, avec un succès mitigé.

Ce n’est que lorsque Paul Ehrlich (1854-1915) (Figure 2) a commencé à travailler sur les effets antibactériens des colorants que l’ère moderne de la chimiothérapie antimicrobienne a vraiment commencé., L »intérêt précoce d »Ehrlich a été de développer des taches pour l » examen histologique des tissus, en particulier la base de la tache Ziehl–Neelson pour la tuberculose et la tache de Gram. Il a noté que certaines taches étaient toxiques pour les bactéries et a commencé à chercher la « Balle magique » du folklore allemand (conçu à l’origine pour tuer les loups-garous).6 Salvarsan, un produit chimique à base d’arsenic découvert par Ehrlich et son équipe en 1909, s’est avéré un traitement efficace contre la syphilis et a probablement été le premier agent antimicrobien vraiment moderne, bien qu’il ne s’agisse pas d’un antibiotique au sens strict du terme.,

Ehrlich ne se borne pas à des produits chimiques. Il était également très intéressé par l’immunologie, et il a travaillé avec Robert Koch (1843-1910) et Emil von Behring (1854-1917) pour améliorer une antitoxine diphtérique. Les antitoxines sont alors devenues la base de la thérapie antibactérienne., William Osler (1849-1919) a décrit l’utilisation du « sérum anti-streptococcique » comme traitement de l’endocardite par lequel la bactérie isolée des hémocultures était injectée dans les chevaux et le sérum de cheval était ensuite administré aux patients.7

pénicilline

Tout le monde connaît L’histoire de la découverte de la pénicilline par Alexander Fleming (1881-1955) en 19288, mais d’autres y sont probablement arrivés avant lui. En 1870, Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) décrit comment le fluide de culture recouvert de moisissures inhibe la croissance des bactéries., L’année suivante, Joseph Lister (1827-1912) expérimenta avec « Penicillium glaucium » (sic), démontrant qu’il avait un effet antibactérien sur les tissus humains, et en 1875, le Dr John Tyndall (1820-1893) présenta ses expériences avec Penicillium notatum à la Royal Society. Enfin, en 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) a observé des garçons D’écurie Arabes traiter des plaies de selle avec des moisissures propagées sur leurs selles. Il a pris ce moule, confirmé comme Penicillium notatum, et l’a utilisé pour traiter avec succès la typhoïde induite chez les cobayes.,3

Fleming s’est rendu compte qu’il y avait un grand potentiel dans la pénicilline, mais il y avait des défis importants à traduire ce qui pourrait être démontré en laboratoire en un médicament qui pourrait être rendu largement disponible. Il a essayé d’attirer l’intérêt des chimistes sur un certain nombre d’années, mais finalement abandonné en 1940 pour poursuivre d’autres intérêts. Heureusement, Howard Florey (1898-1968), pharmacologue et pathologiste, et Ernst Chain (1906-1979), biochimiste travaillant à Oxford, ont publié la même année un article décrivant une technique de purification., Cette percée a finalement conduit à ce que la pénicilline devienne disponible pour une utilisation limitée en 1945.9 sans aucun doute une bouée de sauvetage, la pénicilline avait encore des problèmes. Il avait un t1/2 très court et une biodisponibilité médiocre, des problèmes qui persistent lorsqu’il est administré aujourd’hui.

alors que Fleming essayait de purifier la pénicilline, en Allemagne, les scientifiques de Bayer suivaient le fil D’Ehrlich et exploraient les effets antibactériens des colorants. Le Sulfanilamide avait été synthétisé en 1908 et, en le combinant avec un colorant, en 1931, le Prontosil a été produit; Cette combinaison s’est avérée efficace dans le traitement des infections streptococciques chez la souris., En 1933, un garçon mourant de septicémie staphylococcique a reçu le médicament avec un succès miraculeux. En 1935, les chercheurs ont réalisé que le composant colorant était inutile, car le Prontosil était métabolisé en sulfanilamide, et donc l’ère du sulfonamide10 avait commencé. Les sulfamides auraient sauvé la vie de Winston Churchill et du Fils de Franklin D. Roosevelt.

L’Âge d’Or

Après ce lancer, 20 ans, est devenu le « Âge d’Or » de l’antibiotique découverte., Initialement, la meilleure source de nouveaux agents provenait d’autres micro-organismes naturels et après l’isolement de la streptomycine 11 en 1944 à partir de Streptomyces griseus (un organisme présent dans le sol), une recherche mondiale a commencé. Tous les efforts ont été faits pour atteindre tous les coins du globe, mais les ressources étaient limitées. Eli Lilly a eu la brillante idée de demander aux missionnaires chrétiens de renvoyer un échantillon de sol de chaque endroit exotique qu’ils ont visité. Un échantillon de Bornéo envoyé en 1952 a poussé Streptomyces orientalis, d’où la vancomycine a finalement été extraite; la vancomycine est devenue disponible pour un usage patient en 1958.,12

à ce moment-là, la résistance aux antibiotiques devenait évidente et les scientifiques ont cherché de nouvelles façons d’améliorer les agents existants pour lutter contre cet obstacle. Beecham a développé la méthicilline en 1959 en tant que premier antibiotique β-lactame résistant à la pénicillinase, et le spectre d’activité et la pharmacocinétique de la pénicilline ont été améliorés par l’introduction de l’ampicilline en 1961.,

les céphalosporines ont commencé à émerger dans les années 1960 et leur évolution les a divisées en trois générations selon leur spectre d’activité, l’agent antipseudomonal de troisième génération ceftazidime apparaissant à la fin des années 1970. par hasard, en 1975, la première édition de cette revue comprenait un article décrivant l’activité antimicrobienne du céfamandole.13

Les inhibiteurs bactériens de la β-lactamase 14 ont été identifiés pour la première fois comme un sous-produit des cultures de Streptomyces clavuligerus en 1976., De ceux-ci ont été dérivés de l’acide clavulanique, qui a été combiné avec l’amoxicilline pour devenir co-amoxiclav, et de la thiénamycine, qui est devenue le précurseur des carbapénèmes.

La Thiénamycine a évolué en imipénème, qui s’est révélé très efficace in vitro et dans des modèles animaux, mais a malheureusement eu un t1 / 2 très court dans les essais humains. Des recherches plus poussées ont permis d’identifier une nouvelle enzyme dans le rein humain, la dihydropépidase I, qui métabolisait rapidement l’imipénème. En ajoutant de la cilastatine à l’imipénème, le t1/2 a été augmenté, et cette combinaison a été rendue disponible pour une utilisation au Royaume-Uni à la fin des années 1980., Meropenem a été autorisé en 1995 et avait un spectre d’activité similaire, mais était associé à moins d’effets indésirables.15

deux inhibiteurs de la β-lactamase, le Tazobactam et le sulbactam, ont été associés à d’autres agents pour étendre leur gamme d’activité.14 pipéracilline / tazobactam a été autorisé pour la première fois aux États-Unis en 1993 et a fait l’objet d’un supplément dans cette revue la même année. La combinaison est maintenant largement utilisée au Royaume-Uni comme substitut de clostridiumdifficile-épargnant pour les céphalosporines qui avaient été auparavant le choix populaire pour la thérapie empirique.,

comme un certain nombre d’antibiotiques à large spectre sont devenus disponibles, l’incidence des infections causées par des bactéries résistantes a augmenté avec la pression de sélection. Jusqu’au début des années 1980, le traitement des infections pseudomonales nécessitait l’utilisation d’antibiotiques intraveineux et l’admission à l’hôpital.

l’acide nalidixique était disponible pour une utilisation clinique en 196716, bien que son utilisation ait été limitée au traitement des infections urinaires non compliquées., Le développement des fluoroquinolones a déplacé ce groupe d’antibiotiques dans la premier league, d’autant plus qu’ils étaient tous disponibles par voie orale. La ciprofloxacine a été introduite au milieu des années 1980, lorsque j’étais microbiologiste stagiaire, et j’ai suivi les oscillations de fortune de cet agent au fil des ans. Beaucoup d’autres nouvelles quinolones n’ont pas réussi à devenir cliniquement disponibles ou ont été retirées en raison d’effets indésirables après leur lancement., Il est intéressant de réfléchir à cela: de nombreux antibiotiques antérieurs, tels que les macrolides et les tétracyclines, provoquent des effets indésirables similaires (voire pire), mais sont encore largement utilisés.

Au fil du temps, les infections Gram-positives résistantes telles que le SARM et les entérocoques se révélaient de plus en plus difficiles pour les cliniciens, de sorte que le développement d’antibiotiques a déplacé l’attention vers ces bactéries.

la vancomycine était toujours utilisée comme agent de première intention pour ces infections, mais elle n’était pas facile à administrer, elle était faiblement bactéricide et une résistance émergeait pour les entérocoques., La teicoplanine, qui a été isolée à partir D’Actinoplanes teichomyceticus, a été le premier des nouveaux glycopeptides, et elle est devenue disponible en Europe dans les années 199017.bien qu’elle soit plus facile à administrer, son activité contre les staphylocoques était décevante et son utilisation pour les entérocoques résistants aux glycopeptides (GRE) limitée. Néanmoins, il est encore largement utilisé aujourd’hui.

L’utilisation de glycopeptides en ambulatoire a conduit à la recherche d’agents à action plus longue., Dalbavancin a d’abord subi des essais cliniques en 2007, mais il n’est devenu disponible qu’en 2014, à peu près au même moment que oritavancin, qui a été autorisé aux États-Unis en tant que traitement unique pour les infections de la peau et des tissus mous.

Les Oxazolidinones ont été étudiées à l’origine pour les maladies des plantes. Le premier antibiotique de cette classe était la cyclosérine, qui a été utilisée pour la première fois en 1956 pour traiter la tuberculose. L’utilisation du linézolide a été approuvée en 2000 et s’est avérée une alternative utile aux glycopeptides en raison de sa bonne disponibilité orale et de son activité contre le GRE., Cette utilisation est malgré son association avec une gamme d’effets indésirables et les interactions médicamenteuses.18 faisant écho à ses débuts, le linézolide s’avère également un agent utile dans le traitement des mycobactéries pharmacorésistantes. De nouveaux antibiotiques de la même classe, tels que le tédizolide, sont récemment devenus disponibles, et jusqu’à présent, les données des essais cliniques sont encourageantes en ce qui concerne les événements indésirables.

la daptomycine,19 Comme beaucoup d’autres antibiotiques décrits dans cette revue, provient d’un organisme du sol, Streptomyces roseosporus, qui a été obtenu à partir du Mont Ararat en Turquie., La daptomycine a été évaluée pour la première fois à la fin des années 1980; cependant, les essais ont été interrompus en raison d’effets musculo-squelettiques indésirables, mais l’agent a été réanimé et lancé aux États-Unis en 2003.

la fin de l’âge d’or

pendant ce temps, après avoir reconnu que l’introduction de mesures de contrôle des infections pourrait réduire l’incidence du SARM et du GRE, l’attention est revenue sur le problème de la résistance chez les bactéries à Gram négatif., Le traitement des infections causées par Acinetobacter, Enterobacteriaceae et Pseudomonas pan-résistants s’avérait un défi pour les cliniciens, en particulier dans le scénario des soins intensifs. Des médicaments plus anciens tels que la colistine, le chloramphénicol, la minocycline et la fosfomycine ont été reconsidérés, seuls ou en association avec des agents plus récents.

la tigécycline 20,un dérivé de la tétracycline, a été introduite en 2005 et a été le premier agent à large spectre à être autorisé depuis la moxifloxacine en 2000.,

à la suite de la tigécycline, dans les années 2010 sont apparus le ceftobiprole et la ceftaroline, des céphalosporines actives contre le SARM. Plus récemment, des combinaisons céphalosporine/β-lactamase telles que ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/avibactam et ceftazidime/sulbactam21 ont été développées, avec une activité contre les souches résistantes de Pseudomonas et D’entérobactéries productrices de carbapénémase.

Conclusions

Le Journal of Antimicrobial Chemotherapy a joué son rôle dans l’histoire des antibiotiques, publiant des recherches, des articles de premier plan et des suppléments (Tableau 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., L’utilisation plus large de combinaisons d’antibiotiques pourrait aider à combler l’écart, mais, bien que des données in vitro soient disponibles, davantage de résultats cliniques sont nécessaires pour la validation.

l’un des thèmes récurrents de cette revue est que bon nombre des grandes avancées dans la découverte des antibiotiques ont été le résultat de l’isolement de nouvelles bactéries environnementales. Ce travail exige beaucoup de temps. De nombreuses souches doivent être testées pour leurs produits avant même qu’un agent potentiel puisse être identifié., La recherche sur de nouvelles cibles bactériennes liées aux GT pourrait éventuellement faciliter ce travail, mais entre-temps, les habitats naturels où ces micro-organismes se trouvent sont érodés par la déforestation et le réchauffement climatique. Il ne reste peut-être pas beaucoup de temps!

déclarations de transparence

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