Betapace (Français)
pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
Sotalol a le blocage de Beta-adrenoreceptor (Classe II de Vaughan Williams) et la prolongation de durée d’actionpotential cardiaque (classe III de Vaughan Williams) antiarythmicproperties. Les deux isomères du sotalol ont des effets antiarythmiques similaires de classe III, tandis que l’isomère l est responsable de la quasi-totalité de l’activité de blocage des bêta., L’effet bêta-bloquant du sotalol estnon-cardiosélectif, demi maximal à environ 80 mg/jour et maximal à des dosesentre 320 et 640 mg / jour. Sotalol n’a pas d’activité agoniste partielle ou membranestabilisante. Bien qu’un blocage bêta significatif se produise à des doses oralescomme faibles à 25 mg, des effets significatifs de classe III ne sont observés qu’à des doses quotidiennes DE160 mg et plus.
chez les enfants, un effet électrophysiologique de classe III Peut être observé à des doses quotidiennes de 210 mg/m2 de surface corporelle (BSA)., Une réduction de la fréquence cardiaque d’essai due à l’effet bêta-bloquant de sotalol est observée àdoses quotidiennes ≥ 90 mg/m2 chez les enfants.
pharmacodynamique
effets électrophysiologiques cardiaques
Le chlorhydrate de Sotalol prolonge la phase de plateau du potentiel d’action cardiaque dans le myocyte isolé, ainsi que dans le tissu isolépréparations du muscle ventriculaire ou auriculaire (activité de classe III). Dans intactanimals il ralentit la fréquence cardiaque, diminue la conduction nodale AV et augmente les périodes réfractaires du muscle auriculaire et ventriculaire et du tissu de conduction.,
chez l’homme, la classe II (bêta-blocage) électrophysiologiqueles effets de sotalol se manifestent par une augmentation de la longueur du cycle sinusal (rythme cardiaque ralenti), une diminution de la conduction nodale AV et une augmentation de la réfractarité nodale AV. Les effets électrophysiologiques de la classe III chez l’homme comprennent l’allongement des potentiels d’action monophasique théatriale et ventriculaire et l’allongement de la période réfractaire efficace du muscle auriculaire, du muscle ventriculaire et des voies accessoires auriculo-ventriculaires (le cas échéant) dans les directions antérograde et rétrogradée., Avec des doses orales de 160 à 640 mg / jour, L’ECG de surface montre des augmentations moyennes liées au dosage de 40-100 msec dans le QT et de 10-40 msec dans le QTc . Aucune modification significative de L’intervalle QRS n’est observée.
dans une petite étude (n=25) de patients avec des défibrillateurs implantés traités simultanément avec Betapace, le seuil moyen de défibrillation était de 6 joules (plage de 2 à 15 joules) par rapport à une moyenne de 16 joules pour un groupe comparatif non randomisé recevant principalement de l’amiodarone.,
vingt-cinq enfants dans un essai multicentrique non aveugle avec SVT et/ou tachyarythmies ventriculaires, âgés de 3 jours à 12 ans(principalement des nouveau-nés et des nourrissons), ont reçu un schéma de titration ascendant avec des doses quotidiennes de 30, 90 et 210 mg / m2 avec une dose toutes les 8 heures pour un total de 9 doses. À l’état d’équilibre, les augmentations moyennes respectives par rapport à la valeur initiale de l’intervalle QTc ont été de 2, 14 et 29 msec aux 3 doses. Les augmentations maximales respectives par rapport aux valeurs initiales de l’intervalle QTc ont été de 23, 36 et 55 msec aux 3 doses., Les augmentations en pourcentage à l’état d’équilibre de la RRinterval ont été de 3, 9 et 12%. Les enfants les plus petits (BSA < 0,33 m2) ont montré une tendance à des effets de classe III plus importants (ΔQTc) et une fréquence accrue de prolongations de l’intervalle QTc par rapport aux enfants plus grands (BSA ≥ 0,33 m2). Les effets bêta-bloquants avaient également tendance à être plus importants chez les enfants plus petits (BSA < 0,33 m2). Les effets bêta-bloquants et de classe III du sotalol étaient linéairement liés aux concentrations plasmatiques.,
hémodynamique
dans une étude sur la mesure de la fonction hémodynamique systémique chez 12 patients présentant une fraction moyenne D’éjection du VG de 37% et une tachycardie ventriculaire (9 soutenues et 3 non soutenues), une dose médiane de 160 mg deux fois par jour de Betapace a entraîné une réduction de 28% de la fréquence cardiaque et une diminution de 24% de l’index cardiaque 2 heures après l’administration à l’état d’équilibre. Simultanément, la résistance vasculaire systémique et le volume d’AVC ont montré des augmentations non significatives de 25% et 8%, respectivement. Un patient a été arrêté en raison de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive., La pression du coin capillaire pulmonaire a augmenté de manière significative de 6,4 mmHg à 11,8 mmHg chez les 11 patients ayant terminé l’étude. Pression artérielle moyenne, pression artérielle pulmonaire moyenne et travail d’AVC l’index n’a pas changé de manière significative. L’exercice et la tachycardie induite par l’isoprotérénol sont antagonisés par la Bétapace, et la résistance périphérique totale augmente d’une petite quantité.
chez les patients hypertendus, le sotalol produit des réductions significatives de la pression artérielle systolique et diastolique., Bien que sotalol est généralement bien toléré hémodynamiquement, la détérioration de la performance cardiaquepeut se produire chez les patients présentant une compensation cardiaque marginale .
pharmacocinétique
la pharmacocinétique des énantiomères d et l du sotalol est essentiellement identique.
Absorption
Chez les sujets sains, la biodisponibilité orale de sotalolis 90-100%. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2,5 à 4 heures et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 2 à 3 jours (c’est-à–dire après 5 à 6 doses administrées deux fois par jour)., Au-dessus de la gamme de dosage 160-640 mg/jour sotalol montre la proportionnalité de dose par rapport aux concentrations plasmatiques. Lorsqu’il est administré avec un repas standard, l’absorption de sotalol a été réduite d’environ 20% par rapport à l’administration à jeun.
Distribution
le Sotalol ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Distributionse produit à un central (plasma) et à un compartiment périphérique. Sotalol traverse mal La barrière hémato-encéphalique.
métabolisme
le Sotalol n’est pas métabolisé et ne devrait pas induire d’inhibiteur des enzymes du CYP450.,
excrétion
L’excrétion de sotalol se fait principalement par le rein sous forme inchangée, et des doses plus faibles sont donc nécessaires dans des conditions d’insuffisance rénale . L’élimination moyennela demi-vie de sotalol est de 12 heures. Le dosage toutes les 12 heures a comme conséquence des concentrations de troughplasma qui sont approximativement la moitié de celles au pic.
Populations spécifiques
pédiatrie: l’analyse combinée d’une étude à dose unique et d’une étude à doses multiples avec 59 enfants, âgés de 3 jours à 12 ans,a montré que la pharmacocinétique du sotalol était de premier ordre., Une dose quotidienne de 30 mg/m2 de sotalol a été administrée dans l’étude à dose unique et des doses quotidiennes de 30, 90 et 210 mg/m2 ont été administrées toutes les 8 heures dans l’étude à doses multiples.Après absorption rapide avec des niveaux de pointe se produisant en moyenne entre 2-3 hoursfollowing administration, sotalol a été éliminé avec une demi-vie moyenne de 9,5 heures. L’état d’équilibre a été atteint après 1-2 jours. Le rapport de concentration moyen entre le pic et la troughconcentration était de 2. BSA était la covariable la plus importante et la plus élevée que l’âge pour la pharmacocinétique du sotalol. Les plus petits enfants(BSA < 0.,33m2) présentaient une plus grande exposition aux médicaments (+59%) que les enfants plus grands qui présentaient un profil de concentration uniforme de médicaments. La variation intersubjectale pour la clairance orale était de 22%.
gériatrique: l’âge ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique de Betapace / Betapace AF, mais une altération de la fonction rénale ingériatrique peut augmenter la demi-vie d’élimination terminale, ce qui entraîne une accumulation accrue de médicaments.
insuffisance rénale: le Sotalol est principalement éliminé via les reins par filtration glomérulaire et dans une faible mesure par sécrétion tubulaire., Il existe une relation directe entre la fonction rénale, mesurée par la créatinine sérique ou la clairance de la créatinine, et le taux d’élimination du sotalol. La demi-vie de sotalol est prolongée (jusqu’à 69 heures) chez anuricpatients. Les Doses ou les intervalles de dosage doivent être ajustés en fonction de l’apparence de la créatinine .
insuffisance hépatique: les Patients atteints d’insuffisance hépatique ne présentent aucune altération de la clairance du sotalol.,
Interactions médicament-médicament
antiacides: L’Administration de sotalol par voie orale dans les 2 heures suivant l’administration d’antiacides peut entraîner une réduction de la Cmax et de L’ASC de 26% et 20%,respectivement, et par conséquent une réduction de 25% de l’effet bradycardique atrest. L’Administration de l’antiacide deux heures après sotalol oral n’a aucun effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de sotalol.
aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée avec l’hydrochlorothiazide ou la warfarine.,
études cliniques
arythmies ventriculaires
La Bétapace (chlorhydrate de sotalol) a été étudiée dans les arythmies menaçant la vie et moins graves. Chez les patients présentant des complexes ventriculaires prématurés fréquents (VPC), Betapace (chlorhydrate de sotalol) était significativement supérieur au placebo dans la réduction des VPC, des VPC appariés et de la tachycardie ventriculaire non soutenue (NSVT); la réponse était liée à la dose à travers 640 mg/jour avec 80-85% des patients ayant au moins une réduction de 75% des VPC., Betapace était également supérieur, aux doses évaluées, au propranolol (40-80mg TID) et similaire à la quinidine (200-400 mg QID) dans la réduction des VPCs. Chez les patientsavec des arythmies potentiellement mortelles , Betapace a été étudié de manière aiguë et, chez les répondeurs aigus, chronique.
dans une comparaison randomisée en double aveugle de Betapace et de procaïnamide administrés par voie intraveineuse (total de 2 mg/kg de Betapace contre 19 mg/kg de procaïnamide sur 90 minutes), Betapace a supprimé l’induction du SPE chez 30% des patients contre 20% pour le procaïnamide (p=0,2).,
dans un essai clinique randomisé comparant le choix d’un traitement antiarythmique par suppression du SPE à la sélection du moniteur Holter (dans chaque cas suivi d’un test d’effort sur tapis roulant) chez des patients ayant des antécédents de SPT/FV sous tension qui étaient également induits par le SPE, L’efficacité aiguë etchronique de Betapace a été comparée à celle de 6 autres médicaments (procaïnamide,quinidine, mexilétine, propafénone, imipramine et pirménol). La réponse globale, limitée au premier médicament randomisé, était de 39% pour Betapace et de 30% pour les autres médicaments mis en commun., Le taux de réponse aiguë pour le premier médicament randomisé à l’aide de l’induction de la suppression de l’ofPES était de 36% pour Betapace contre une moyenne de 13% pour les autres médicaments. En utilisant le paramètre de surveillance Holter (suppression complète de la VT prolongée, suppression de 90% de la NSVT, suppression de 80% des paires de VPC et suppression d’au moins 70% des VPC), Betapace a donné une réponse de 41% contre 45% pour les autres médicaments combinés.Parmi les répondeurs placés sous traitement à long terme identifiés de manière aiguë comme efficaces(par PES ou Holter), Betapace, comparé au pool d’autres médicaments,présentait la mortalité la plus faible sur deux ans (13% vs., 22%), le plus faible taux de VTrecurrence à deux ans (30% contre 60%) et le plus faible taux de retrait (38% contre 75-80% environ). Les doses les plus couramment utilisées de Betapace dans cet essai étaient de 320 à 480 mg/jour (66% des patients), 16% recevant 240 mg/jour ou moins et 18% recevant 640 mg ou plus.
Il n’est cependant pas possible de déterminer, en l’absence d’une comparaison contrôlée entre Betapace et aucun traitement pharmacologique (par exemple, chez les patients avec défibrillateurs implantés) si la réponse Betapace entraîne une amélioration de la survie ou identifie une population avec un bon pronostic.,
Il n’a pas été démontré que Betapace améliore la survie des patients hospitalisés présentant des arythmies ventriculaires.
études cliniques sur les arythmies Supra-ventriculaires
Betapace AF a été étudié chez des patients présentant un symptomaticAFIB/AFL dans le cadre de deux études principales, l’une chez des patients présentant principalement un PAROXYSMALAFIB / AFL, l’autre chez des patients présentant principalement un AFIB chronique.
Dans une étude, un états-UNIS, essai dose-réponse multicentrique, randomisé,contrôlé par placebo, en double aveugle, chez des patients atteints d’AFIB/AFL symptomatique principalement paroxystique, trois doses fixes de BetapaceAF (80 mg, 120 mg et 160 mg) deux fois par jour et de placebo ont été comparées chez 253 patients. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine réduite (40-60 mL/min), Les samédoses ont été administrées une fois par jour.,ecfc338″> 450 msec; clairance de la créatinine < 40 mL/min; intolérance aux tobeta-bloquants; syndrome de bradycardie-tachycardie en l’absence de stimulateur cardiaque implanté; AFIB/AFL était asymptomatique ou était associé à une syncope, à un CVA embolique ou à un ait; infarctus aigu du myocarde au cours des 2 mois précédents;insuffisance cardiaque congestive; asthme bronchique ou recevoir des diurétiques de perte de potassium sans remplacement de potassium ou sans utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA; hypokaliémie non corrigée (potassium sérique < 3.,5 meq/L) ou hypomagnésémie (magnésium sérique < 1,5 meq/L); reçu un traitement à l’amiodarone orale chronique pour > 1 mois dans les 12 semaines précédentes; syndromes QT longs congénitaux ou acquis; antécédents de Pointes torsadées avec d’autres agents antiarythmiques qui augmentent la repolarisation ventriculaire taux < 50 BPM pendant les heures de veille; angine de poitrine instable; traitement avec d’autres médicaments qui prolongent le qtinterval; et AFib/AFL associé au syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW)., Si l’intervalle QT a augmenté à ≥ 520 msec (ou JT ≥ 430msec si QRS > 100 msec) le médicament a été arrêté. La population de patients dans cet essai était de 64% d’hommes et l’âge moyen était de 62 ans. Aucune maladie cardiaque structurelle n’était présente chez 43% des patients. Des Doses ont été administrées une fois par Jourdans 20% des patients en raison de la réduction de la clairance de la créatinine.
Betapace AF a été montré pour prolonger le délai jusqu’à la première récidive symptomatique, documentée par ECG de L’AFIB / AFL, ainsi que pour réduire le risque d’une telle récidive à 6 et 12 mois., La dose de 120 mg était plus efficace que 80 mg, mais 160 mg ne semblait pas avoir d’avantage supplémentaire. Notez que ces doses ont été administrées deux fois ou une fois par jour, en fonction de la fonction rénale.Les résultats sont présentés à la Figure 2, Au Tableau 7 et au Tableau 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
notez que les colonnes ne totalisent pas jusqu’à 100% en raison de discontinuations (D / C) pour « d’autres” raisons.
Tableau 8: Étude 1 – MedianTime à la récurrence de L’AFIB/AFL symptomatique et risque relatif (vs Placebo) à 12 mois
L’arrêt du traitement en raison d’événements indésirables était lié à la dose.
dans une deuxième étude multicentrique,randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle d’une durée de 6 mois chez 232 patients atteints d’AFIB chronique, Betapace AF a été titrée sur une plage de doses allant de 80 mg/jour à 320 mg/jour., La population de patients de cet essai était composée à 70% d’hommes âgés de 65 ans. Une maladie cardiaque structurelle était présente chez 49% des patients. Tous les patients ont eu un AFIB chronique pendant > 2 semaines mais < 1 an à l’entrée avec une durée moyenne de 4,1 mois.,EY avait un déséquilibre électrolytique significatif, QTc > 460 msec, QRS > 140 msec, tout degré de bloc AV ou de stimulateur cardiaque fonctionnel, insuffisance cardiaque non compensée,asthme, insuffisance rénale significative (clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min), Fréquence cardiaque < 50 BPM, infarctus du myocarde ou chirurgie à cœur ouvert au cours des 2 derniers mois, angor instable, endocardite infectieuse, péricardite active ou myocardite, ≥ 3 cardioversionsdans le passé, médicaments qui prolongent l’intervalle QT et amiodaronetraitement précédent., Après une cardioversion réussie, les patients ont été randomisés pour recevoirplacebo (n=114) ou Betapace AF (n=118), à une dose initiale de 80 mg deux fois par jour. Si la dose initiale n’était pas tolérée, elle était réduite à 80 mg une foistous les jours, mais si elle était tolérée, elle était augmentée à 160 mg deux fois par jour. Au cours de la période d’entretien, 67% des patients traités ont reçu une dose de 160 mg deux fois par jour, et les autres ont reçu des doses de 80 mg une fois par jour (17%) et de 80 mg deux fois par jour (16%).
Les tableaux 9 et 10 montrent les résultats de l’essai., Il y avait un délai plus long avant la récidive de l’ofAFIB documentée par ECG et un risque réduit de récidive à 6 mois par rapport au placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
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| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
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Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,
études cliniques chez des Patients présentant un infarctus du myocarde
Dans un deuxième petit essai (n=lorsque Betapace a été administré à des doses élevées (par exemple, 320 mg deux fois par jour) à des patients post-infarctus à haut risque (éjection <40% et>10 VPC/H ou VT sous Holter), il y a eu 4 décès et 3 événements indésirables hémodynamiques/électriques graves dans les deux semaines D’Initiation Betapace.,