des taux élevés de céruloplasmine sérique sont associés à une impulsivité plus élevée chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson
résumé
contexte. Une impulsivité accrue a été rapportée chez un sous-ensemble de personnes atteintes de la maladie de Parkinson (PwP) et est considérée comme un facteur de risque de développement de troubles du contrôle des impulsions (CIM). Cependant, à l’heure actuelle, il n’y a pas de marqueurs biochimiques reconnus d’impulsivité accrue. Objectifs. Déterminer si la céruloplasmine, un marqueur sérique impliqué dans la régulation de l’homéostasie du fer et du cuivre, est associée à l’impulsivité du trait dans le PwP. Méthode., L’étude a mesuré la céruloplasmine sérique et l’impulsivité en utilisant L’échelle D’impulsivité de Barratt (BIS-11) dans une cohorte australienne de 214 PwP. Des modèles linéaires généraux multivariés ont été utilisés pour déterminer si des taux de céruloplasmine sérique plus élevés (>75e percentile) étaient significativement prédictifs des scores BIS-11. Résultat. La céruloplasmine sérique était plus élevée chez les femmes atteintes de MP () et associée aux scores MDS-UPDRS III, Hoehn et Yahr et ACE-R ()., Lors de la correction des covariables, des concentrations sériques plus élevées de céruloplasmine ont été associées aux domaines de l’impulsivité non planifiée du 2e ordre et de l’impulsivité de la complexité cognitive et de la maîtrise de soi du 1er ordre. Conclusion. Des taux sériques plus élevés de céruloplasmine sont indépendamment associés à une impulsivité non planifiée accrue dans le PwP. Ainsi, les taux sériques de céruloplasmine peuvent avoir une utilité clinique en tant que marqueur d’impulsivité accrue dans la MP.
1., Introduction
les comportements impulsifs chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MP) sont de plus en plus reconnus comme une manifestation neuropsychiatrique lourde de la MP. L’impulsivité est connue pour être une construction multidimensionnelle par nature, probablement en raison de la complexité des constructions de la personnalité . Auparavant , il a été démontré que le PwP présente des comportements plus impulsifs, parfois appelés impulsivité accrue. PwP ont également été trouvés pour effectuer mal sur une gamme de mesures de l’inhibition de la réponse , qui est un élément intégral de l’impulsivité., Identifiée dans un sous-ensemble de PwP, l’impulsivité accrue représente un facteur de risque pour une variété de troubles du contrôle des impulsions (CIM) . On pense qu’un certain nombre de CIM sont le résultat de thérapies dopaminergiques principalement administrées pour atténuer les déficits moteurs de la MP, tels que les agonistes de la dopamine (DAs) . Malgré la forte association entre l’impulsivité et la CIM , le PwP peut manifester une impulsivité accrue même en l’absence d’une CIM . Ces observations représentent l’impulsivité dans le PwP sur un spectre de gravité et introduisent un facteur de détérioration possible tout au long de l’évolution de la maladie., PwP affichera souvent des symptômes de désinhibition cognitive et motrice légère, se manifestant finalement comme une CIM pathologique au fil du temps .
alors que plusieurs études se sont concentrées sur l’identification des facteurs de risque démographiques pour l’apparition de l’impulsivité et des CIM dans la MP , à ce jour, aucune n’a étudié les marqueurs sériques en tant que facteurs prédictifs ou associés de l’impulsivité dans la MP., Des recherches antérieures ont suggéré une relation entre la MP et les niveaux sériques de céruloplasmine, une enzyme ferroxidase multicouche requise pour l’efflux cellulaire du fer du système nerveux central (SNC) , mais n’ont pas étudié la relation avec l’impulsivité. Dans une étude utilisant l’imagerie de phase pondérée par sensibilité à la résonance magnétique, une corrélation étroite a été trouvée entre la teneur en fer nigral et les niveaux de céruloplasmine sérique, les sujets de PD ayant des niveaux de céruloplasmine sérique réduits ayant une teneur en fer significativement plus élevée que ceux ayant des niveaux de céruloplasmine normaux et des témoins sains ., Ainsi, de faibles niveaux de céruloplasmine peuvent être associés à une augmentation du dépôt cérébral de fer dans la MP, bien qu’il ne soit pas clair si cela joue un rôle dans l’aggravation du processus neurodégénératif. Au contraire, des niveaux élevés de céruloplasmine ont été associés à un certain nombre de troubles psychiatriques, tels que la schizophrénie et le trouble obsessionnel-compulsif (toc), dans lesquels des comportements impulsifs peuvent également survenir ., En outre, des symptômes de psychose et de comportement de type schizophrénique ont également été rapportés dans certains cas d’acéruloplasminémie, une affection caractérisée par une absence totale de céruloplasmine fonctionnelle . Bien qu’il ne soit pas clair s’il existe une relation causale entre les niveaux de céruloplasmine et les troubles psychiatriques, on pense que le dysfonctionnement de la céruloplasmine perturbe l’homéostasie du cuivre . Cette perturbation peut contribuer à la dérégulation de la dopamine, une caractéristique importante de ces troubles psychiatriques et de ces comportements impulsifs ., On ne sait pas si les niveaux de céruloplasmine ont un effet sur la progression des troubles cognitifs.
à la lumière de la relation entre la céruloplasmine, la MP et les troubles psychiatriques associés à la dérégulation de la dopamine, la présente étude visait à déterminer s’il existait une association entre les taux sériques de céruloplasmine et l’impulsivité. L’impulsivité et les comportements impulsifs ont été évalués dans une cohorte de PwP en utilisant L’échelle D’impulsivité de Barratt 11 (BIS-11), qui a été largement utilisée et validée dans la PD .
2. Méthodes
2.1., Participants
un total de 214 personnes atteintes de MP idiopathique (IPD) ont été recrutées séquentiellement dans trois cliniques de troubles du mouvement à travers L’Australie, dans le cadre du registre Australien De La Maladie de Parkinson (APDR). Tous étaient ambulants et indépendants avec des activités de la vie quotidienne, et aucun n « était connu pour avoir d » autres troubles neurologiques ou psychiatriques. En outre, les personnes atteintes de toute affection inflammatoire active ont pu être déterminées par des tests sanguins standard et pourraient être exclues., Tous les participants ont été examinés et évalués cognitivement par un neurologue des troubles du mouvement avant d’être inclus dans l’étude pour vérification du diagnostic conformément aux critères de la Banque de cerveaux du Royaume-Uni pour la dpi . L’étude a été approuvée par le Comité de recherche et D’éthique humaine de L’hôpital Sir Charles Gairdner (numéro D’approbation 2006/073), et le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants, conformément aux directives du Conseil national de la santé et de la recherche médicale D’Australie.
2.2., Évaluations cliniques
Les symptômes moteurs et la gravité de la maladie ont été évalués dans l’état « activé” à l’aide de L’échelle D’évaluation unifiée de la maladie de Parkinson MDS (MDS-UPDRS) Partie III et de L’échelle de Hoehn et Yahr . De plus, chaque participant a été évalué par un psychologue clinicien et a effectué une série d’évaluations neuropsychologiques. La Cognition a été évaluée à l’aide de L’examen cognitif révisé D’Addenbrooke (ACE-R), tel que décrit précédemment , un test sensible de la cognition qui peut être appliqué efficacement dans un contexte clinique ou de recherche ., Il a été noté si les patients prenaient de la lévodopa et/ou des agonistes de la dopamine. La classe de médicaments contre la MP (carbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entacapone, sélégiline et rasagiline) et la posologie ont été enregistrées; tous les médicaments contre la MP ont ensuite été convertis en une dose quotidienne totale équivalente à la lévodopa. Les Participants prenant des agonistes dopaminergiques D2 (pramipexole, rotigotine ou apomorphine) ont été enregistrés et considérés comme une covariable en raison de leur association connue avec le risque de CIM.
2.3., Évaluation de l’impulsivité
Le BIS-11 a été utilisé comme questionnaire d’auto-évaluation validé pour le dépistage de l’impulsivité . Le BIS – 11 se compose de 30 questions notées sur une échelle de quatre points, chaque élément correspondant à l’un des trois domaines de 2e ordre BIS-11. Les scores globaux BIS – 11 ont été calculés comme la somme de ces 30 scores (donnant un score total de 120), avec des scores plus élevés indiquant une plus grande impulsivité. La somme des domaines attentionnels, moteurs et non planifiants de 2e ordre BIS-11 a été utilisée pour calculer les scores de domaine de 2e ordre BIS-11 des participants., Les scores attentionnels du 2e ordre BIS-11 ont été notés sur un maximum de 32, et les scores moteurs et non planifiés ont tous deux été notés sur un maximum de 44.
2.4. Prélèvement sanguin et analyse sérique
des échantillons de sang à jeun ont été prélevés sur les participants avant les évaluations cliniques. Pour la collecte de sang, 10 ml de sang total ont été prélevés par ponction veineuse cubitale médiane et stockés dans un BD EDTA vacutainer® standard (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Les concentrations sériques de céruloplasmine ont été quantifiées à l’aide de tests immunoturbidimétriques standardisés par les services de pathologie de l’état, tous enregistrés auprès de L’Association Nationale des Autorités de contrôle (NATA) pour les tests médicaux.
2.5. Analyse des données
Les données rassemblées ont été analysées à L’aide D’IBM-SPSS (v. 26, IBM Corporation). Une valeur nominale significative ≤0,05 a été utilisée pour tous les tests statistiques. Les Variables ont été décrites en utilisant la moyenne et l’écart-type (entre parenthèses, écart-type) ou la fréquence et le pourcentage (entre parenthèses, %), selon le cas., La normalité a été évaluée à l’aide du test de Shapiro–Wilk, et les caractéristiques cliniques subséquentes ont été analysées à l’aide d’échantillons indépendants T-Test, Mann–Whitney U ou chi-carré, selon le cas. Les taux sanguins de céruloplasmine ont été dichotomisés en groupes normaux (0–75e percentile) et élevés (>75e percentile). Les scores du total, du 2e ordre et du 1er ordre BIS-11 ont été utilisés comme mesures des résultats des participants. Le cas échéant, une analyse univariée ou un test U de Mann-Whitney a été effectué pour identifier les différences entre les groupes de céruloplasmine., Les Es De Cohen ont été calculées pour les différences moyennes, avec un ES de 0,20 considéré comme petit, 0,50 moyen et 0,80 grand. Des modèles linéaires généralisés (GLMs) ont été menés afin d’analyser la relation entre la céruloplasmine sérique et l’impulsivité, les modèles corrigés contrôlant les variables confusionnelles. Les scores totaux des domaines BIS-11 et BIS-11 de 1er et 2e ordres ont été considérés comme des mesures de résultats distinctes. Les parcelles résiduelles ont été examinées pour tous les modèles, et aucune violation n’a été notée.
3. Les résultats
3.1., Les concentrations sériques de céruloplasmine et les caractéristiques cliniques de la cohorte de PD
Les évaluations cliniques, les données démographiques, les médicaments, les fonctions motrices et cognitives sont présentées dans le tableau 1. La cohorte était dominée par les hommes, avec un âge moyen à l’évaluation de 64,4 ans et une durée de la maladie de 8,9 ans. Au moment de l’évaluation, 46,3% des personnes prenaient un DAs et présentaient une DDL moyenne de 884,93 mg/jour. Dans l’ensemble, la cohorte a présenté un score moteur total moyen (MDS-UPDRS III) de 19,81 (±14,03), soit une moyenne de 1,69 (±0.,96) sur L’échelle H&Y, et un ACE-R moyen de 88,55 (±10,57) (Tableau 1). Les concentrations sériques de céruloplasmine variaient de 0,10 g/L à 0,49 g/l; les femelles semblaient présenter une plus grande variabilité de distribution que les mâles. De plus, les niveaux moyens étaient significativement plus élevés chez les femmes (0,29 ± 0,07) que chez les hommes (0,24 ± 0,05; ). Pour une analyse ultérieure, les niveaux de céruloplasmine ont été dichotomisés en groupes normaux (0–75e percentile) et élevés (>75e percentile).
3.2., L’impulsivité non planifiée est associée à des niveaux élevés de céruloplasmine
Les Analyses des relations entre les niveaux de céruloplasmine et l’impulsivité ont donc inclus des covariables identifiées dans le tableau 3. Les Patients présentant un taux élevé de céruloplasmine présentaient une impulsivité () de 2e ordre non liée à la planification significativement plus élevée et des éléments de maîtrise de soi () et de complexité cognitive () de 1er ordre associés au BIS-11 (Tableau 3). Dans les modèles corrigeant les covariables, des différences significatives sont restées dans la non-planification du 2e ordre (), la complexité cognitive du 1er ordre () et la maîtrise de soi du 1er ordre ()., Ainsi, ces différences étaient indépendantes du sexe et d’autres variables confondantes. Aucune association significative n’a été identifiée entre les niveaux de céruloplasmine et les domaines de l’attention ou de l’impulsivité motrice (Tableau 3). Les scores totaux de BIS-11 étaient plus élevés dans le groupe à haute teneur en céruloplasmine, mais n’atteignaient pas de signification statistique.
4. Discussion
les comportements impulsifs sont bien reconnus dans un sous-ensemble de PwP et sont considérés comme sous-jacents au développement de Cim plus envahissants , qui peuvent se manifester par le jeu pathologique et les comportements hypersexuels et autres ., Bien que des lignes directrices et des échelles cliniques aient été développées pour l’identification et le diagnostic des CIM , l’impulsivité subclinique dans le PwP est beaucoup moins bien définie et difficile à identifier et à catégoriser. En outre, l’identification de l’impulsivité accrue repose fortement sur l’auto-déclaration, les patients étant souvent réticents à signaler des comportements impulsifs en raison de l’embarras et ignorant souvent leur existence., En tant que tel, l’identification d’un marqueur sérique serait un outil clinique utile pour identifier objectivement les personnes qui sont plus à risque de développer des CIM, en particulier celles qui sont traitées avec un DA. Ici, nous montrons que les niveaux élevés de céruloplasmine sérique sont significativement liés à une impulsivité non planifiée élevée dans la PwP, suggérant que la céruloplasmine sérique peut servir de marqueur pratique pour l’impulsivité dans la PD.,
synthétisée dans le foie, la céruloplasmine est impliquée dans le transport du cuivre plasmatique et est également considérée comme une enzyme ferroxidase, métabolisant le fer ferreux hautement toxique dans sa forme ferrique non toxique . Dans le SNC, la céruloplasmine est exprimée à la surface des astrocytes et fait partie intégrante de la mobilisation et de l’efflux du fer dans des états normaux et sains, empêchant l’accumulation de fer ferreux toxique dans le cerveau . Il a été rapporté que la céruloplasmine sérique était réduite dans le PwP par rapport aux sujets témoins sains, bien que les preuves soient quelque peu incohérentes., Cette réduction de la céruloplasmine peut refléter des altérations de l’activité ferroxidase de la céruloplasmine, qui est postulée pour favoriser une accumulation de fer toxique dans la substantia nigra de PwP, et à son tour, accélérer le processus neurodégénératif . Cependant, d’autres études ont rapporté que la céruloplasmine élevée est une caractéristique généralement associée aux conditions inflammatoires et à l’inflammation chronique de bas grade, sa synthèse étant induite par les cytokines inflammatoires et le lipopolysaccharide ., Une telle littérature s’aligne avec l’idée de plus en plus acceptée que la neuroinflammation chronique joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson .
Une augmentation de la céruloplasmine sérique a été rapportée chez des patients souffrant de troubles psychiatriques, notamment de schizophrénie et de TOC . Une présentation commune dans ces troubles neuropsychiatriques est l’impulsivité . Plusieurs études ont révélé que les patients atteints de schizophrénie rapportent des niveaux plus élevés d’impulsivité , tels qu’évalués par le BIS-11 et les tâches d’actualisation du signal d’arrêt et du retard ., Bien que les résultats concernant la question de savoir si l’impulsivité sous-tend le TOC soient divergents, certaines études ont rapporté que les patients atteints de TOC obtiennent également des scores plus élevés sur les mesures d’auto-déclaration de l’impulsivité, y compris BIS-11 . Par conséquent, il n’est pas surprenant que l’augmentation de la céruloplasmine ait été associée à une impulsivité plus élevée dans la cohorte actuelle de PD.
lorsque les différents domaines d’impulsivité ont été analysés pour une association avec les niveaux de céruloplasmine, l’analyse GLM a révélé une relation significative entre les niveaux de céruloplasmine sérique et les domaines BIS-11 de 1er et 2e ordre relatifs à l’impulsivité non planifiée., L’impulsivité non planifiée fait référence à un manque de planification future et de prise en compte des conséquences à long terme associées aux choix alternatifs et se traduit par un biais vers l’orientation actuelle . En général, une impulsivité non planifiée élevée est associée à une anticipation des récompenses émoussée et à une tolérance réduite pour les récompenses retardées (« actualisation accrue des retards”) . Les sujets affichant une impulsivité non planifiée peuvent favoriser des récompenses immédiates, souvent monétaires, et en tant que tel, l’impulsivité non planifiée a été associée au jeu compulsif ., Une tendance similaire a été affichée dans PwP avec le jeu pathologique, qui obtiennent également un score plus élevé sur les mesures de l’impulsivité non planifiée que PwP sans jeu pathologique . Par conséquent, la céruloplasmine sérique peut servir de marqueur spécifique pour l’impulsivité non planifiée dans le PwP et peut aider à l’identification des comportements associés au traitement aberrant de la récompense. Fait important, il peut donc signaler des comportements nocifs tels que le jeu pathologique, qui est l’une des formes les plus répandues de CIM dans le PwP .,
D’autres recherches sont nécessaires pour élucider un mécanisme potentiel qui pourrait sous-tendre la relation entre la céruloplasmine et l’impulsivité dans la MP. Cependant, nous supposons que la céruloplasmine peut interférer avec la régulation physiologique de la dopamine, d’une manière similaire à celle observée chez les patients schizophrènes, entraînant la génération d’un État hyperdopaminergique. En effet, le dysfonctionnement dopaminergique semble jouer un rôle central dans le développement de l’impulsivité dans la MP ., Par exemple, des études TEP dans un sous-ensemble de PwP présentant des comportements impulsifs-compulsifs ont montré qu’il existe une hypersensibilité à la dopamine dans les zones mésolimbiques, accompagnée d’une augmentation de la densité des récepteurs de la dopamine . Il faut cependant noter que ces neuroadaptations pourraient être secondaires à l’administration à long terme de médicaments dopaminergiques tels que le DAs et la lévodopa . Néanmoins, la LEDD n’était pas associée à des mesures d’impulsivité dans la cohorte actuelle, ce qui indique que la céruloplasmine peut être associée à l’impulsivité indépendamment des effets des médicaments dopaminergiques.
5., Limites
un certain nombre de limites de la présente étude doivent être notées. Premièrement, étant une mesure validée de la construction de l’impulsivité, la nature autodéclarée du BIS-11 peut introduire un certain biais dans les réponses recueillies en raison du fait que les patients ont tendance à fournir ce qu’ils considèrent comme des réponses plus socialement souhaitables et sont moins enclins à admettre des comportements impulsifs., En outre, bien que l’absence d’un groupe témoin sain pour les études neuropsychologiques puisse être considérée comme une limitation, cela n’enlève rien à l’objectif principal et au résultat de notre étude, qui était de déterminer s’il existait une association entre les taux sériques de céruloplasmine et les mesures de l’impulsivité dans une cohorte de PD soigneusement étudiée. Enfin, une élévation de la céruloplasmine peut être le résultat de conditions infectieuses et inflammatoires; cependant, de telles informations n’ont pas été recueillies dans cette cohorte rétrospective car elles ont été jugées en dehors du champ d’application des objectifs., Bien qu’une limitation, l’association entre l’impulsivité accrue et la céruloplasmine sérique reste, quelle que soit la cause des niveaux élevés de céruloplasmine sérique.
6. Conclusion
à ce jour, il s’agit de la première étude à explorer la relation entre les taux sériques de céruloplasmine et l’impulsivité dans le PwP. Nos résultats dans cette cohorte de PD ont montré que les participants ayant des niveaux élevés de céruloplasmine avaient des scores d’impulsivité plus élevés mesurés sur l’échelle BIS-11, en particulier par rapport à l’impulsivité non planifiée, et non dans les domaines de l’impulsivité motrice ou attentionnelle., Bien que les femelles présentaient des niveaux plus élevés de céruloplasmine et étaient prédominantes dans le groupe à forte céruloplasmine, l’association avec l’impulsivité était indépendante du sexe. La nature de cette association reste incertaine, mais il est proposé que des changements dans l’homéostasie du fer et du cuivre et la régulation de la dopamine dans les ganglions de la base et le système limbique puissent jouer un rôle. À la lumière de ces résultats, une enquête plus approfondie est justifiée dans d’autres cohortes de PD en utilisant L’échelle BIS-11, ainsi que des mesures objectives de l’impulsivité et de l’inhibition de la réponse.,
la Disponibilité des Données
Les données qui appuient les conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant, sur demande raisonnable.
les Conflits d’Intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt concernant la publication de ce papier.
Remerciements
l’étude a été financée par une subvention / un appui à la recherche du Centre fédéral coopératif de recherche en santé mentale, de L’Institut Perron pour les sciences neurologiques et translationnelles et de L’Université de Notre Dame en Australie., Cette recherche a été réalisée alors que MCB recevait une bourse de recherche médicale Richard Walter Gibbon et une bourse du programme de formation en recherche du gouvernement australien à l’Université D’Australie Occidentale.