Inhibiteur de la COX-2
Histoire de la Recherchemodifier
L’enzyme COX-2 a été découverte en 1988 par Daniel Simmons, chercheur à L’université Brigham Young. Le gène COX-2 de la souris a été cloné par le scientifique de L’UCLA Harvey Herschman, une découverte publiée en 1991.
la recherche fondamentale menant à la découverte des inhibiteurs de la COX-2 a fait l’objet d’au moins deux procès., Brigham Young University a poursuivi Pfizer, alléguant rupture de contrat des relations BYU avait avec la société au moment du travail de Simmons. Un règlement a été conclu en avril 2012 dans lequel Pfizer a accepté de payer 450 millions de dollars. L’autre litige est basé sur le Pat des États-Unis. No. 6,048,850 appartenant à L’Université de Rochester, qui a revendiqué une méthode pour traiter la douleur sans causer de détresse gastro-intestinale en inhibant sélectivement la COX-2. Lorsque le brevet a été délivré, L’université a poursuivi Searle (plus tard Pfizer)dans une affaire appelée, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (Fed. Cir. 2004). Le tribunal a statué en faveur de Searle en 2004, estimant en substance que l’université avait revendiqué une méthode exigeant, mais n’a fourni aucune description écrite, un composé pouvant inhiber la COX-2 et que le brevet était donc invalide.,
au cours de la recherche d’un inhibiteur spécifique des effets négatifs des prostaglandines qui épargnait les effets positifs, il a été découvert que les prostaglandines pouvaient en effet être séparées en deux classes générales qui pourraient être considérées vaguement comme de « bonnes prostaglandines » et de « mauvaises prostaglandines », selon la structure d’une enzyme particulière impliquée dans leur biosynthèse, la cyclooxygénase.,
les prostaglandines dont la synthèse implique l’enzyme cyclooxygénase-I, ou COX-1, sont responsables du maintien et de la protection du tractus gastro-intestinal, tandis que les prostaglandines dont la synthèse implique l’enzyme cyclooxygénase-II, ou COX-2, sont responsables de l’inflammation et de la douleur.
les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) existants diffèrent par leurs spécificités relatives pour la COX-2 et la COX-1; alors que l’aspirine et l’ibuprofène inhibent les enzymes COX-2 et COX-1, d’autres AINS semblent avoir une spécificité partielle de la COX-2, en particulier le méloxicam (Mobic)., L’aspirine est ≈170 fois plus puissante pour inhiber la COX – 1 que la COX-2. Des études sur le méloxicam 7,5 mg par jour pendant 23 jours ont révélé un niveau de lésion gastrique similaire à celui d’un placebo et, pour le méloxicam 15 mg par jour, un niveau de lésion inférieur à celui des autres AINS; cependant, dans la pratique clinique, le méloxicam peut encore causer des complications ulcéreuses.,
Le Valdécoxib et le rofécoxib étaient environ 300 fois plus puissants pour inhiber la COX-2 que la COX-1, mais trop toxiques pour le cœur, suggérant la possibilité d’un soulagement de la douleur et de l’inflammation sans irritation gastro-intestinale, et promettant d’être une aubaine pour ceux qui avaient déjà eu des effets indésirables ou des comorbidités pouvant Le célécoxib est environ 30 fois plus puissant pour inhiber la COX-2 que la COX-1, l’étoricoxib étant 106 fois plus puissant.,
recherche fraudEdit
entre 1996 et 2009, Scott Reuben aurait mené des recherches cliniques sur l’utilisation d’inhibiteurs de la COX-2, souvent en association avec la gabapentine ou la prégabaline, pour la prévention et le traitement de la douleur post-chirurgicale, recherche qui a été révélée en 2009 avoir été falsifiée. Reuben a plaidé coupable, a payé des amendes et a purgé six mois de prison, et a perdu son permis médical., Une revue de 2009 des méta-articles utilisés en médecine fondée sur des données probantes a révélé que même si certaines revues n’étaient plus valides lorsque les études Reuben ont été supprimées, les conclusions de la majorité d’entre elles sont restées inchangées., L’examen a révélé que les principales affirmations de Reuben qui devaient être réexaminées étaient « l’absence d’effets néfastes des coxibs sur la guérison osseuse après une chirurgie de la colonne vertébrale, le résultat bénéfique à long terme après l’administration préventive de coxibs, y compris une prétendue diminution de l’incidence de la douleur chronique après une chirurgie, et l’efficacité analgésique, »
premiers médicaments inhibant la COX-2Modifier
Celebrex (et d’autres noms de marque pour le célécoxib) a été introduit en 1999 et est rapidement devenu le nouveau médicament le plus fréquemment prescrit aux États-Unis. En octobre 2000, ses ventes aux États-Unis dépassaient les 100 millions d’ordonnances par an pour 3 milliards de dollars, et continuaient d’augmenter. Les ventes de Celebrex à elles seules ont atteint 3,1 milliards de dollars en 2001. Une étude espagnole a révélé qu’entre janvier 2000 et juin 2001, 7% des prescriptions d’AINS et 29% des dépenses d’AINS concernaient des inhibiteurs de la COX-2. Au cours de la période de l’étude, les inhibiteurs de la COX-2 sont passés de 10.,03% du total des AINS prescrits par les médecins spécialisés à 29,79%, et de 1,52% à 10,78% des AINS prescrits par les médecins de soins primaires (98,23% des AINS et 94,61% des inhibiteurs de la COX-2 ont été prescrits par les médecins de soins primaires). Pour les médecins spécialisés, le rofécoxib et le célécoxib étaient respectivement les troisième et cinquième AINS les plus fréquemment prescrits, mais les premier et deuxième en termes de coût; pour les médecins de soins primaires, ils étaient les neuvième et douzième AINS les plus fréquemment prescrits et les premier et quatrième en termes de coût.,
la cause de l’acceptation rapide et généralisée de Celebrex et Vioxx par les médecins a été la publication de deux grands essais, L’étude de sécurité à long terme de L’arthrite Celecoxib (CLASS) dans JAMA, et le Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). L’essai VIGOR s’est avéré plus tard avoir été basé sur des données erronées, et Vioxx a finalement été retiré du marché.,
étude VIGOR et controverse de publiationmodifier
L’essai VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), « qui était la fabrication du médicament rofécoxib (Vioxx) de Merck », était au centre d’un différend sur l’éthique des revues médicales. VIGOR trial, 1 était un essai dans lequel plus de 8000 patients ont été randomisés pour recevoir du naproxène ou du rofécoxib (Vioxx), un inhibiteur de la Cox-2 qui, selon Merck, aurait moins d’effets secondaires gastro-intestinaux. »Les deux publications ont conclu que les AINS spécifiques à la COX-2 étaient associés à beaucoup moins d’effets gastro-intestinaux indésirables., Dans l’étude de classe comparant Celebrex 800 mg/jour à l’ibuprofène 2400 mg/jour et au diclofénac 150 mg/jour pour l’arthrose ou la polyarthrite rhumatoïde pendant six mois, Celebrex a été associé à beaucoup moins de complications gastro-intestinales supérieures (0,44% contre 1,27%, p = 0,04), sans différence significative dans l’incidence des événements cardiovasculaires chez les patients ne prenant pas d’aspirine pour la prophylaxie cardiovasculaire.,
Les résultats de L’essai VIGOR ont été publiés en 2000 dans le New England Journal of Medicine Bombardier et son équipe de recherche ont affirmé qu’il y avait « une augmentation du nombre d’infarctus du myocarde chez les patients ayant reçu du rofécoxib (0,4%) par rapport à ceux ayant reçu du naproxène (0,1%) » et que « les patients ayant reçu du naproxène ont présenté 121 effets secondaires par rapport à 56 chez les patients ayant pris du rofécoxib », un « résultat merveilleux pour Merck » qui « a contribué à d’énormes ventes de rofécoxib., »Les scientifiques de Merck ont incorrectement interprété la découverte comme un effet protecteur du naproxène, disant À LA FDA que la différence dans les crises cardiaques » est principalement due à » cet effet protecteur. En septembre 2001, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a envoyé une lettre d’avertissement au PDG de Merck, déclarant: « votre campagne promotionnelle réduit le fait que dans L’étude VIGOR, les patients sous Vioxx ont été observés pour avoir une augmentation de quatre à cinq fois des infarctus du myocarde (MIs) par rapport aux patients sous le médicament anti-inflammatoire non stéroïdien, »Cela a conduit à l’introduction, en avril 2002, d’avertissements sur L’étiquetage Vioxx concernant le risque accru d’événements cardiovasculaires (crise cardiaque et accident vasculaire cérébral). En 2005, le New England Journal of Medicine a publié un éditorial accusant Bombardier et al. de retenir délibérément des données.,
Claire Bombardier, rhumatologue à L’Université de Toronto, avait affirmé que L’essai VIGOR avait donné lieu à du Vioxx 50 mg / jour par rapport au naproxène pour la polyarthrite rhumatoïde, le Vioxx a réduit le risque d’ulcères symptomatiques et d’événements cliniques gastro-intestinaux supérieurs (perforations, obstructions et saignements) de 54%, passant de 3% à 1,4%, le risque d’événements gastro-intestinaux supérieurs compliqués (perforations, obstructions et saignements compliqués dans le tractus gastro-intestinal supérieur) de 57% et le risque de saignement de n’importe où dans le tractus gastro-intestinal de 62%., Un énorme effort de marketing a capitalisé sur ces publications; Vioxx était le médicament d’ordonnance le plus annoncé en 2000, et Celebrex le septième, selon IMS Health.
NeuroblastomasEdit
Les petites tumeurs du système nerveux sympathique (neuroblastome) semblent avoir des niveaux anormaux de COX-2 exprimés. Ces études rapportent que la surexpression de L’enzyme COX-2 a un effet néfaste sur le suppresseur de tumeur, p53. p53 est un facteur de transcription de l’apoptose normalement présent dans le cytosol., Lorsque L’ADN cellulaire est endommagé irréparable, p53 est transporté vers le noyau où il favorise l’apoptose médiée par p53. Deux des métabolites de la COX-2, la prostaglandine A2 (PGA2) et A1 (PGA1), lorsqu’elles sont présentes en grande quantité, se lient à p53 dans le cytosol et inhibent sa capacité à traverser dans le noyau. Cela séquestre essentiellement p53 dans le cytosol et prévient l’apoptose. Les Coxibs tels que Celebrex (célécoxib), en inhibant sélectivement la COX-2 surexprimée, permettent au p53 de fonctionner correctement., Le p53 fonctionnel permet aux cellules de neuroblastome endommagées par L’ADN de se suicider par apoptose, stoppant ainsi la croissance tumorale.
la régulation ascendante de la COX-2 a également été liée à la phosphorylation et à l’activation de L’ubiquitine ligase E3 HDM2, une protéine qui Médie la ligature p53 et la destruction marquée, par ubiquitination. Le mécanisme de cette hyperactivité du neuroblastome HDM2 est inconnu. Des études ont montré que les inhibiteurs de la COX – 2 bloquent la phosphorylation du HDM2 empêchant son activation. In vitro, l’utilisation d’inhibiteurs de la COX-2 abaisse le niveau de HDM2 actif présent dans les cellules du neuroblastome., Le processus exact de la façon dont les inhibiteurs de la COX-2 bloquent la phosphorylation de HDM2 est inconnu, mais cette réduction médiée du niveau de concentration actif de HDM2 restaure les niveaux de p53 cellulaires. Après traitement avec un inhibiteur de la COX-2, la fonction p53 restaurée permet aux cellules de neuroblastome endommagées par L’ADN de se suicider par apoptose réduisant la taille de la croissance de la tumeur.