La génétique de l’autisme
L’autisme est un trouble statique complexe, défini par le comportement, du cerveau immature qui préoccupe grandement le pédiatre pratiquant en raison d’une augmentation étonnante de 556% de la prévalence pédiatrique entre 1991 et 1997, à une prévalence supérieure à celle du spina bifida, du cancer ou du syndrome de Down. Ce Bond est probablement attribuable à une sensibilisation accrue et à l’évolution des critères de diagnostic plutôt qu’à de nouvelles influences environnementales. L’autisme n’est pas une maladie mais un syndrome avec de multiples causes non génétiques et génétiques., Par autisme (troubles du spectre autistique ), nous entendons le large spectre de troubles du développement caractérisés par des déficiences dans 3 domaines comportementaux: 1) interaction sociale; 2) langage, communication et jeu imaginatif; et 3) gamme d’intérêts et d’activités. L’autisme correspond dans cet article au trouble envahissant du développement (PDD) du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition et Classification internationale des maladies, dixième révision., À l’exception du syndrome de Rett-attribuable chez la plupart des personnes touchées à des mutations du gène de la protéine de liaison au méthyle-CpG 2 (MeCP2) – les autres sous-types de PDD (trouble autistique, trouble D’Asperger, trouble désintégratif et PDD non spécifié ailleurs ) ne sont pas liés à une cause génétique ou non génétique particulière. L’examen de 2 principaux manuels sur l’autisme et d’articles publiés entre 1961 et 2003 fournit des preuves convaincantes de l’interaction de plusieurs facteurs génétiques comme principaux déterminants de l’autisme., Les études épidémiologiques indiquent que les facteurs environnementaux tels que les expositions toxiques, les tératogènes, les insultes périnatales et les infections prénatales telles que la rubéole et le cytomégalovirus représentent peu de cas. Ces études ne parviennent pas à confirmer que les vaccinations par le vaccin rougeole-oreillons-rubéole sont responsables de l’augmentation de l’autisme. L’épilepsie, la condition médicale la plus fortement associée à l’autisme, a des causes génétiques/non génétiques tout aussi complexes (mais la plupart du temps inconnues). L’autisme est fréquent dans la sclérose tubéreuse complexe et le syndrome de l’X fragile, mais ces 2 troubles ne représentent qu’une petite minorité de cas., Actuellement, les conditions médicales diagnostiquables, les anomalies cytogénétiques et les défauts à gène unique (par exemple, le complexe de sclérose tubéreuse, le syndrome de l’X fragile et d’autres maladies rares) représentent ensemble <10% des cas. Il existe des preuves convaincantes que l’autisme » idiopathique » est un trouble héréditaire. Les études épidémiologiques font état d’une prévalence des TSA d’environ 3 à 6/1000, avec un ratio hommes / femmes de 3:1., Ce rapport biaisé reste inexpliqué: malgré la contribution de quelques troubles liés à L’X bien caractérisés, la transmission d’homme à homme dans un certain nombre de familles exclut la liaison X comme mode d’hérédité dominant. Le taux de récidive chez les frères et sœurs des enfants atteints est d’environ 2% à 8%, beaucoup plus élevé que le taux de prévalence dans la population générale, mais beaucoup plus faible que dans les maladies à gène unique., Les études sur les jumeaux ont rapporté une concordance de 60% pour l’autisme classique chez les jumeaux monozygotes (MZ) par rapport à 0 chez les jumeaux dizygotes (DZ), la concordance MZ plus élevée attestant de l’héritage génétique comme agent causal prédominant. La réévaluation d’un phénotype autistique plus large qui comprenait des troubles de la communication et des troubles sociaux a augmenté la concordance remarquablement de 60% à 92% chez les jumeaux MZ et de 0% à 10% chez les couples DZ., Cela suggère que les interactions entre plusieurs gènes causent l’autisme « idiopathique », mais que les facteurs épigénétiques et l’exposition à des modificateurs environnementaux peuvent contribuer à l’expression variable des traits liés à l’autisme. L’identité et le nombre de gènes impliqués restent inconnus. La grande variabilité phénotypique des TSA reflète probablement l »interaction de plusieurs gènes dans le génome d » un individu et l » existence de gènes distincts et de combinaisons de gènes parmi les personnes touchées.,des analyses du génome entier, à la recherche de liens entre l’autisme et des marqueurs génétiques partagés dans des populations de familles multiplexées (familles avec >1 membre de la famille affecté; 2) des études cytogénétiques qui peuvent guider les études moléculaires en mettant en évidence des anomalies chromosomiques héréditaires ou de novo pertinentes chez les individus affectés et leurs familles; et 3) l’évaluation de gènes candidats connus pour affecter le développement du cerveau dans ces régions significativement liées ou, alternativement, la liaison de gènes candidats sélectionnés a priori en raison de leur contribution présumée à la pathogenèse de l’autisme., Les données des écrans de génome entier dans les familles multiplexes suggèrent des interactions d’au moins 10 gènes dans la causalité de l’autisme. Jusqu’à présent, une région putative de la parole et du langage à 7q31-q33 semble la plus fortement liée à l’autisme, avec des liens avec plusieurs autres locus à l’étude. Les anomalies cytogénétiques au locus 15q11-q13 sont assez fréquentes chez les personnes autistes, et un « phénotype du chromosome 15 » a été décrit chez les individus avec des duplications du chromosome 15., Parmi les autres gènes candidats figurent les gènes FOXP2, RAY1/ST7, IMMP2L et RELN à 7q22-q33 et la sous-unité du récepteur GABA(A) et les gènes UBE3A sur le chromosome 15q11-q13. Les allèles variants du gène du transporteur de la sérotonine (5-HTT) sur 17q11-q12 sont plus fréquents chez les personnes autistes que chez les populations non autistes. En outre, les modèles animaux et les données de liaison provenant des écrans génomiques impliquent le récepteur de l’ocytocine à 3p25-p26. La plupart des pédiatres auront 1 ou plusieurs enfants atteints de ce trouble dans leurs pratiques. Ils doivent diagnostiquer les TSA rapidement parce qu’une intervention précoce augmente son efficacité., Les enfants présentant des caractéristiques dysmorphiques, des anomalies congénitales, un retard mental ou des membres de la famille présentant des troubles du développement sont les plus susceptibles de bénéficier de tests médicaux approfondis et de consultations génétiques. Le rendement des tests est beaucoup moins élevé chez les enfants à haut fonctionnement avec une apparence normale et un QI et des troubles sociaux et linguistiques modérés. Le conseil génétique justifie les tests, mais jusqu’à ce que les gènes de l’autisme soient identifiés et que leurs fonctions soient comprises, le diagnostic prénatal n’existera que pour les rares cas attribuables à des défauts d’un seul gène ou à des anomalies chromosomiques manifestes., Les Parents qui souhaitent avoir plus d’enfants doivent être informés de leur risque statistique accru. Il est crucial pour les pédiatres d’essayer d’impliquer les familles avec plusieurs membres affectés dans des projets de recherche formels, car les études familiales sont essentielles pour démêler les causes et la pathogenèse de l’autisme. Les Parents doivent comprendre qu’eux et leurs enfants affectés sont les seules sources disponibles pour identifier et étudier les gènes insaisissables responsables de l’autisme., Les futures connaissances cliniquement utiles et les médicaments potentiels dépendent de l’identification de ces gènes et de l’élucidation des influences de leurs produits sur le développement et la physiologie du cerveau.