les conséquences de la chorioamnionite: naissance prématurée et effets sur le développement
résumé
la naissance prématurée est une cause majeure de mortalité périnatale et de morbidité à long terme. La chorioamnionite est une cause fréquente d’accouchement prématuré. La chorioamnionite clinique, caractérisée par une fièvre maternelle, une leucocytose, une tachycardie, une sensibilité utérine et une rupture prématurée des membranes, est moins fréquente que la chorioamnionite sous-clinique/histologique, qui est asymptomatique et définie par une inflammation du chorion, de l’amnion et du placenta., La chorioamnionite est souvent associée à une réponse inflammatoire fœtale. Le syndrome de réponse inflammatoire fœtale (SAPR) est défini par une augmentation des concentrations systémiques de cytokines inflammatoires, une funisite et une vascularite fœtale. Des études cliniques et épidémiologiques ont démontré que le FIRS entraîne de mauvais résultats cardiorespiratoires, neurologiques et rénaux. Ces observations sont étayées par des études expérimentales qui ont amélioré notre compréhension des mécanismes responsables de ces résultats., Cet article décrit les études cliniques et expérimentales qui ont amélioré notre compréhension actuelle des mécanismes responsables des naissances prématurées induites par la chorioamnionite et explore les mécanismes cellulaires et physiologiques sous-jacents aux mauvais résultats cardiorespiratoires, neuronaux, rétiniens et rénaux observés chez les nourrissons prématurés exposés à la chorioamnionite.
1. Naissance prématurée
la naissance prématurée pose un défi majeur pour la médecine périnatale, contribuant à plus de 70% de la mortalité périnatale dans les pays développés (à l’exclusion des décès associés à des malformations congénitales) ., Les nourrissons qui survivent à la naissance prématurée sont plus susceptibles de souffrir de problèmes cardiorespiratoires, de retard mental, de paralysie cérébrale et de déficience visuelle et auditive, comparativement aux nourrissons nés à terme .
la naissance prématurée est sous-catégorisée en fonction de l’âge gestationnel à l’accouchement: les nourrissons nés prématurés sont livrés avant 37 semaines de gestation terminées. Les naissances prématurées tardives comprennent les nourrissons mis au monde entre 34 et 36 semaines et 6 jours de gestation. Les naissances prématurées modérées sont des nourrissons mis au monde entre 32 et 33 semaines et 6 jours de gestation ., Les bébés nés très prématurés sont livrés avant 32 semaines; et les enfants nés extrêmement prématurés sont livrés avant 28 semaines de gestation .
la survie des nourrissons extrêmement prématurés s’est améliorée au cours de la dernière décennie, le seuil de viabilité (défini comme l’âge gestationnel auquel 50% des nourrissons survivent) tombant à moins de 24 semaines ., L’amélioration de la survie est le résultat direct des progrès dans les soins périnataux qui comprennent l’utilisation de glucocorticoïdes prénatals pour la maturation précoce des organes fœtaux, la thérapie de surfactant postnatale pour optimiser la fonction pulmonaire et l’utilisation de stratégies de réanimation néonatale moins dommageables telles que la pression positive continue des voies respiratoires et la ventilation à pression positive non
l’incidence des naissances prématurées dans les pays développés varie de 7.,De 6 à 12% de toutes les naissances , tandis que dans beaucoup de faible pays à revenu intermédiaire, l’incidence des naissances prématurées est ≥15% de toutes les naissances : de façon alarmante, l’incidence continue d’augmenter . L’Organisation mondiale de la santé estime qu’il y a 15 millions de naissances prématurées dans le monde et 1 million de décès directs par an .
les données des États-Unis indiquent que le coût annuel des soins néonatals pour les bébés prématurés est d’environ 6 milliards de dollars américains par an , tandis que l’impact économique sociétal est estimé à environ 26,6 milliards de dollars américains ., Le coût des soins pour les nourrissons individuels varie en fonction de leur âge gestationnel , les soins pour un nourrisson extrêmement prématuré atteignant ~US 2 250,000 .
1.1. Étiologie de la naissance prématurée
l’inflammation intra-utérine se présente le plus souvent comme une chorioamnionite, qui est définie comme une inflammation (causée généralement par une infection bactérienne) du chorion, de l’amnion et du placenta. L’inflammation intra-utérine est l’un des antécédents les plus courants de naissance prématurée .,
l’incidence de l’inflammation intra-utérine est inversement liée à l’âge gestationnel, de sorte qu’elle est impliquée dans la majorité des naissances extrêmement prématurées et 16% des naissances prématurées à 34 semaines . Des études microbiologiques indiquent que l’inflammation intra-utérine est associée à environ 25 à 40% de toutes les naissances prématurées . Il s’agit probablement d’une estimation prudente en raison de la difficulté associée à la détection de la chorioamnionite à l’aide de techniques de culture conventionnelles .
1.2., Chorioamnionite
La chorioamnionite peut se manifester par une affection clinique définie par une fièvre maternelle, une leucocytose, une tachycardie, une sensibilité utérine et une rupture prématurée des membranes . Le diagnostic de chorioamnionite clinique est le plus souvent posé pendant le travail proche ou à terme. Les organismes très virulents provoquent probablement une chorioamnionite clinique . Avant 30 semaines de gestation, la chorioamnionite clinique est généralement diagnostiquée après avoir tenté de retarder l’accouchement prématuré ou avec une rupture prolongée prématurée des membranes fœtales .,
alternativement, la chorioamnionite peut être subclinique, qui est considérée comme la manifestation la plus courante et est définie histologiquement par une inflammation du chorion, de l’amnion et du placenta . La chorioamnionite histologique est associée à des organismes considérés comme de faible virulence. Les accouchements avant 30 semaines de gestation sont généralement associés à une chorioamnionite histologique . Le diagnostic histologique se produit après l’accouchement et est basé sur une évaluation semi-quantitative des cellules inflammatoires dans les membranes chorioamniotiques, le cordon ombilical (en coupe transversale) et le disque placentaire., Cependant, la variabilité des critères d’évaluation pour le diagnostic de la chorioamnionite histologique existe dans la littérature . Cela peut influencer les résultats des études sur la chorioamnionite histologique, l’accouchement prématuré et les résultats.
la majorité des fœtus exposés à la chorioamnionite développent une réponse inflammatoire systémique connue sous le nom de syndrome de réponse inflammatoire fœtale (SAPR) . Cela est dû au fait que le fœtus est en contact direct avec le liquide amniotique infecté et/ou le transfert de cellules inflammatoires de la circulation utéroplacentaire., Le FIRS peut lui-même être classé comme clinique ou subclinique. Clinical FIRS est défini par un plasma fœtal >11 pg/mL , tandis que subclinical FIRS est défini histologiquement par la funisite et la vascularite fœtale .
1.3. Des modèles animaux de chorioamnionite / Inflammation intra-utérine
l’inflammation intra-utérine peut être produite chez des animaux de laboratoire en exposant le fœtus à un lipopolysaccharide (LPS), dérivé de la paroi cellulaire externe des bactéries à gram négatif., LPS est capable d’induire une cascade inflammatoire (qui est la caractéristique dominante de cliniques et subcliniques chorioamniotite), en l’absence d’infection bactérienne.
L’administration Intracervicale de LPS à des rats et des lapins gravides a été utilisée pour modéliser la chorioamnionite clinique . L’Injection de LPS dans le col de l’utérus provoque une inflammation placentaire de haut grade associée à une réponse inflammatoire systémique maternelle qui s’étend au fœtus et provoque des taux modérés à élevés de perte fœtale ., Les conséquences de cette intervention expérimentale imitent les formes les plus sévères de chorioamnionite clinique.
D’autres modèles de chorioamnionite clinique comprennent l’administration intraveineuse et intrapéritonéale de LPS à des animaux gravides. L’administration Intra-veineuse de LPS à des brebis gravides provoque une pyrexie maternelle, une septicémie et une augmentation de la contractilité utérine . Les effets sur le fœtus comprennent une inflammation systémique, une augmentation des taux sériques de cortisol, un accouchement prématuré et la mort ., L’administration intraveineuse directe de LPS à des moutons fœtaux provoque un SAPI de haute qualité qui entraîne un taux de mortalité prématurée de près de 50%. Chez la souris, l’exposition intraveineuse maternelle au LPS provoque une inflammation systémique et placentaire et une altération de la fonction vasculaire placentaire . La mort fœtale due à l’administration de LPS à des souris gestantes dépend de la dose .
l’injection intrapéritonéale de LPS à des rongeurs gravides provoque une réponse inflammatoire systémique maternelle qui provoque une inflammation placentaire, des sapins et , dans certains cas, la mort fœtale ., Fait intéressant, les rats semblent être plus résistants à la naissance prématurée induite par l’inflammation que les souris .
chez les moutons, les lapins et les rongeurs, une chorioamnionite subclinique/inflammation intra-utérine peut être induite par l’injection de LPS dans la cavité amniotique . Cela ne présente pas de symptômes cliniques chez l’animal gestant et provoque un sapins de bas grade qui est généralement toléré sans disparition fœtale .
1.4. Invasion microbienne de la cavité amniotique
le microbiote peut envahir la cavité amniotique par plusieurs voies, décrites précédemment ., Le mode d’invasion le plus courant implique des microbes remontant du vagin et/ou du col de l’utérus, entraînant une invasion initiale restreinte de la cavité amniotique. Les Microbes prolifèrent dans le liquide amniotique et envahissent ensuite l’amnion. Dans les cas graves, une invasion choriodéciduelle peut survenir . Ainsi, l’invasion microbienne de la cavité amniotique précède l’infection généralisée des membranes chorioamniotiques., D’autres modes d’invasion microbienne de la cavité amniotique comprennent la contamination lors d’interventions obstétricales invasives telles que l’amniocentèse ou le prélèvement de villosités choriales; la dissémination hématogène à travers le placenta; et l’invasion rétrograde de la cavité péritonéale à travers les trompes de Fallope.
traditionnellement, les micro-organismes les plus couramment associés à l’infection de la cavité amniotique étaient des espèces D’Ureaplasma et de mycoplasmes tels que Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum et Mycoplasma hominis ., En raison des progrès récents dans la détection microbienne, la gamme des colonies microbiennes dans la cavité amniotique est maintenant considérée comme plus diversifiée. Fusobacterium, Sneathia et Leptotrichia ont été identifiés comme étant des antécédents bactériens nouveaux et très répandus de chorioamnionite . De plus, il existe une nette différence dans la prévalence/distribution des taxons bactériens entre les femmes qui accouchent prématurément avec des membranes intactes et les femmes qui accouchent prématurément avec une rupture prématurée des membranes .,
bien qu’il existe un large éventail de données décrivant le rôle de l’invasion bactérienne de l’espace intra-utérin dans le travail prématuré, les données décrivant le rôle des virus et des champignons dans le travail prématuré sont limitées. Il existe des preuves démontrant l’invasion virale et fongique de la cavité amniotique dans la pathogenèse de l’inflammation intra-utérine. Plus précisément, le cytomégalovirus, le parvovirus, l’adénovirus et le phénotype fongique Candida albicans ont été détectés dans des échantillons de liquide amniotique . Certaines données suggèrent que les femmes enceintes atteintes du virus de l’hépatite B courent un risque accru d’accouchement prématuré ., De plus, l’injection intra-utérine d’acide polyinosinique-cytidylique (Poly I:C), un mimétique viral , provoque des naissances prématurées chez les rongeurs, alors qu’aucun effet de Poly I:C intra-amniotique n’a été observé chez les moutons .
1.5. La chorioamnionite provoque une Cascade inflammatoire qui mène à la naissance prématurée
Le travail prématuré peut résulter d’une réponse fœtale et/ou maternelle à la chorioamnionite. Les bactéries qui envahissent l’espace choriodéciduel libèrent des endotoxines et des exotoxines, qui sont reconnues par les récepteurs Toll-like (TLRs) à la surface des leucocytes, ainsi que par les cellules dendritiques, épithéliales et trophoblastiques ., Cela active les facteurs de transcription NF-kB, AP-1 et STAT qui produisent des cytokines et des chimiokines telles que l’interleukine (il)-6, L’IL-1α, l’IL-1β, l’il-8 et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF α) dans la decidua et les membranes fœtales . Les cytokines inflammatoires stimulent la production de prostaglandines et initient la chimiotaxie, l’infiltration et l’activation des neutrophiles, ce qui entraîne la synthèse et la libération de métalloprotéases . Les prostaglandines stimulent les contractions utérines, tandis que les métalloprotéases provoquent une maturation cervicale et dégradent les membranes chorioamniotiques, provoquant leur rupture .,
les prostaglandines produites dans l’amnion sont normalement inactivées par la prostaglandine déshydrogénase libérée par le tissu chorionique, empêchant ainsi les prostaglandines d’atteindre le myomètre et de provoquer des contractions utérines . L’Infection du chorion inhibe l’activité de la prostaglandine déshydrogénase, permettant ainsi aux prostaglandines d’atteindre le myomètre et de provoquer des contractions prématurées .
dans les grossesses humaines touchées par la chorioamnionite, FIRS augmente la production de l’hormone de libération de la corticotrophine (CRH) à partir de l’hypothalamus fœtal et du placenta ., L’augmentation de la CRH provoque une augmentation de la production de cortisol par les glandes surrénales fœtales, ce qui stimule la synthèse des prostaglandines placentaires et la contractilité myométrique . Cependant, dans des études utilisant un modèle de chorioamnionite histologique de mouton qui présente de nombreuses caractéristiques de la condition humaine, Nitsos et al. a montré que les augmentations des niveaux de cortisol fœtal sont minimes et peu susceptibles d’avoir un impact sur le développement fœtal.
1.6., La chorioamnionite affecte plusieurs systèmes D’organes
La chorioamnionite, avec les SAPI associés, est un antécédent du travail prématuré et un contributeur majeur à la morbidité néonatale . Les conséquences de l’inflammation intra-utérine sur les systèmes cardio-pulmonaire, cérébral et rénal fœtal et néonatal sont décrites dans les sections suivantes.
1.6.1. Coeur
des données provenant d’humains et de modèles expérimentaux de chorioamnionite suggèrent que l’inflammation intra-utérine entraîne une fonction cardiaque fœtale anormale., Chez l’homme, l’inflammation intra-utérine a été associée à une augmentation de la compliance/dilatation ventriculaire gauche ; on pense qu’il s’agit d’un mécanisme compensatoire pour maintenir la sortie ventriculaire gauche et est couramment observé chez les patients adultes atteints de septicémie . Les nouveau – nés humains nés après une exposition in utero à une inflammation/infection présentent une pression artérielle moyenne et diastolique réduite, effets qui peuvent contribuer à l’augmentation de l’incidence de la leucomalacie périventriculaire et de la paralysie cérébrale chez les nouveau-nés exposés in utero à une chorioamnionite .,
Ces observations cliniques sont étayées par des études chez l’animal qui ont démontré une réduction des vitesses descendantes du flux sanguin de l’aorte chez le rat fœtal après l’administration intracervicale de LPS aux mères gestantes . Chez la souris fœtale, l’exposition intra-amniotique au LPS a provoqué une inflammation et une altération de la contractilité et de la relaxation du tissu myocardique . Une augmentation de la postcharge cardiaque et une réduction du débit cardiaque ont également été observées chez des souris fœtales après l’administration de LPS par la mère . Abdulkadir et coll., a démontré que la chorioamnionite induite par l’exposition intracervicale au LPS entraînait une réduction de la fréquence cardiaque chez les nouveau-nés. Des études in vitro ont démontré que le traitement de cardiomyocytes immatures par LPS pendant 72 heures stimulait la production de molécules inflammatoires dans les cardiomyocytes et provoquait une perte de cardiomyocytes réversible avec l’inhibition de NF-kB . Collectivement, ces études indiquent que l’exposition à l’inflammation in utero altère non seulement la fonction cardiaque, mais peut également nuire au développement du myocarde, avec des conséquences néfastes probables à long terme., Compte tenu des résultats d’études chez l’homme et chez l’animal, il est justifié d’étudier les conséquences cardiovasculaires à long terme de l’exposition à l’inflammation intra-utérine.
1.6.2. Les poumons
En 1996, Watterberg et coll. a démontré que les nourrissons exposés à la chorioamnionite présentaient un risque réduit de développer un syndrome de détresse respiratoire (SDR) et un risque accru de dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Le SDR est principalement causé par un manque de tensioactif pulmonaire et son incidence est inversement associée à l’âge gestationnel à l’accouchement ., Il se caractérise par une tachypnée, une rétraction de la paroi thoracique, une cyanose et un aspect de verre dépoli de la poitrine à la radiographie .
le DBP est défini comme le besoin d’oxygène supplémentaire au-delà d’un mois d’âge postnatal et est le plus souvent observé chez les nourrissons extrêmement prématurés . Le BPD est caractérisé par une vascularisation et une alvéolarisation altérées du poumon en développement, ce qui perturbe l’angiogenèse microvasculaire pulmonaire et réduit le nombre et la taille des alvéoles ., Un risque accru de BPD chez les nouveau-nés prématurés exposés à la chorioamnionite peut être médié par d’autres événements postnataux tels que la ventilation mécanique et l’exposition à l’oxygène .
Depuis la description initiale de Watterberg et al. , les données cliniques se sont accumulées pour démontrer que la relation entre chorioamnionitis, RDS, et BPD est plus complexe que décrit initialement. Été et coll., a démontré que les nourrissons ayant reçu un diagnostic de chorioamnionite et de SAPI présentaient un risque accru de développer un SDR et étaient moins sensibles au traitement par tensioactif que les nourrissons ayant reçu un diagnostic de chorioamnionite mais sans SAPI. En revanche, les nourrissons ayant reçu un diagnostic de chorioamnionite, mais sans SAPI, présentaient un SDR moins sévère que les nourrissons n’ayant pas été exposés à la chorioamnionite., Des études récentes ont été incapables de démontrer une association indépendante entre la chorioamnionite et le développement de BPD chez les prématurés , probablement en raison de la variété complexe de stimuli inflammatoires prénataux et de leur interaction avec la gestion ventilatoire des nouveau-nés .
Les études chez l’Animal indiquent clairement que le développement du poumon fœtal est altéré par l’inflammation intra-utérine. Chez le rat, l’administration intra-amniotique de cytokines inflammatoires telles que L’IL-6 et l’IL-8 augmente l’expression de L’ARN messager pour les protéines tensioactives (SP) A, B et C dans le poumon fœtal ., On pense que l’augmentation de la production de protéines tensioactives est associée à une augmentation des cellules épithéliales alvéolaires de type 2, car des études in vivo et in vitro sur des souris fœtales montrent que l’exposition au LPS intra-amniotique augmente le nombre de cellules épithéliales alvéolaires de type 2 . Des observations cohérentes ont été faites chez le lapin et le mouton où l’injection intra-amniotique ou intratrachéale d’IL-1α ou de LPS a entraîné une augmentation de l’expression des ARNm de SP-A et-B dans les poumons fœtaux ., Nous avons récemment démontré que la réponse pulmonaire fœtale à l’inflammation intra-utérine est médiée, au moins en partie, par les prostaglandines .
chez le mouton, l’inflammation intra-utérine provoque une inflammation pulmonaire avec une augmentation des taux d’ARNm de cytokines inflammatoires IL-1β, IL-6 et IL-8 et de chimiokines IP-10 et MIG dans les 24 heures ., L’expression réduite des marqueurs microvasculaires (facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), récepteur VEGF 2, oxyde nitrique synthase endothélial (eNOS), récepteur de protéine kinase de tyrosine (Tie-2), et molécule d’adhésion de cellule endothéliale de plaquette (PECAM)) se produit entre 1 et 4 jours après l’exposition au LPS .
les altérations induites par L’Inflammation du développement vasculaire pulmonaire fœtal comprennent l’hypertrophie des muscles lisses et le dépôt de collagène dans la couche adventitielle des artérioles de résistance pulmonaire ., Nous avons récemment observé que ces altérations du système vasculaire pulmonaire sont associées à une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire et à une réduction subséquente du flux sanguin pulmonaire chez le fœtus à 2 et 4 jours, respectivement, après une exposition au LPS intra-amniotique .
le remodelage structurel de l’espace aérien se produit 7 jours après l’injection intra-amniotique de LPS chez le mouton, entraînant la présence d’alvéoles moins nombreuses et plus grandes (diminution de 20% du nombre alvéolaire et augmentation de 30% du volume alvéolaire) et un amincissement de la couche épithéliale alvéolaire .,
l’une des conséquences postnatales du remodelage vasculaire des poumons fœtaux induit par l’inflammation est l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN). Cette affection se caractérise par une résistance accrue au flux sanguin pulmonaire et un shunt de droite à gauche à travers le foramen ovale (FO) et le canal artériel (DA), entraînant une diminution de la sortie ventriculaire gauche . Pphn augmente le risque de BPD et d’hypoxémie, mais est également augmenté par BPD ., Les agneaux prématurés exposés à une seule injection de LPS intra-amniotique 7 jours avant l’accouchement ont montré une résistance vasculaire pulmonaire accrue et un shunt sanguin de droite à gauche à travers L’AD dans les 30 minutes suivant l’accouchement . L’exposition au LPS 2 ou 4 jours avant l’accouchement n’a pas d’effets aussi profonds sur l’hémodynamique pulmonaire des agneaux prématurés, ce qui suggère que l’ampleur totale du remodelage vasculaire n’avait pas eu lieu à ce moment-là ., Compte tenu du remodelage vasculaire et alvéolaire pulmonaire démontré chez les agneaux fœtaux exposés au LPS intra-amniotique , un lien causal entre chorioamnionitis, BPD et PPHN devient de plus en plus évident.
1.6.3. Cerveau
chez les nourrissons prématurés, les lésions cérébrales périnatales sont une cause majeure de retard de développement et de troubles neurologiques à vie tels que le retard mental, la paralysie cérébrale, l’apprentissage et les déficits comportementaux . Aux États-Unis, les coûts à vie estimés pour les personnes nées avec un retard mental sont de 51,2 milliards de dollars et de 11,5 milliards de dollars pour les personnes nées avec une paralysie cérébrale ., Il existe des preuves épidémiologiques solides reliant les lésions cérébrales périnatales, en particulier la paralysie cérébrale, la leucomalacie périventriculaire et l’hémorragie intraventriculaire, à l’inflammation intra-utérine . Il a été démontré que l’exposition à une chorioamnionite histologique associée à une perfusion placentaire altérée augmente le risque de mauvais résultats neurologiques et neurocognitifs à 2 ans d’âge corrigé chez les enfants nés très prématurés . Des observations similaires ont été faites à l’âge de 8 ans chez les enfants exposés à une chorioamnionite histologique sévère ., La chorioamnionite histologique est également associée à une incidence accrue de retard de la parole et de perte auditive à 18 mois d’âge corrigé chez les nourrissons nés très prématurés . En outre, la chorioamnionite histologique causée par une infection bactérienne et virale a été associée à un risque accru de troubles du spectre autistique et de schizophrénie . Des travaux récents suggèrent que l’inflammation persistante est responsable d’anomalies phénotypiques observées dans l’autisme, alors qu’un processus inflammatoire latent in utero semble responsable d’anomalies cérébrales et comportementales spécifiques à la schizophrénie .,
un certain nombre d’études cliniques ont identifié des mécanismes potentiels d’association entre la chorioamnionite et les résultats neurologiques indésirables. Un effet direct de l’activation immunitaire est démontré par des études montrant que l’inflammation intra-utérine est liée à une lésion diffuse de la substance blanche dans le cerveau des nouveau-nés prématurés, due à l’activation d’une cascade inflammatoire systémique .
La chorioamnionite a été associée à une altération de la fonction cardiaque fœtale et néonatale , ce qui peut compromettre le flux sanguin cérébral., Une pression artérielle plus basse et des concentrations plus élevées de médiateurs inflammatoires ont été démontrées dans la circulation systémique chez des nourrissons de très faible poids à la naissance exposés à la chorioamnionite . Yanowitz et coll. démontré que l’apport d’oxygène cérébral est altéré chez les nourrissons prématurément exposés à la chorioamnionite. Ces observations suggèrent que le flux sanguin cérébral et/ou l’autorégulation du flux sanguin cérébral sont altérés chez les nourrissons nés après une exposition à la chorioamnionite.,
L’autorégulation cérébrale altérée est considérée comme l’un des principaux facteurs de lésion cérébrale chez le nouveau-né prématuré et a déjà été démontrée chez les nourrissons prématurés au cours des 120 premières heures après la naissance . L’autorégulation cérébrale altérée peut être plus répandue chez les nouveau-nés nés après une exposition à une inflammation intra-utérine ; cependant, il existe des données limitées qui appuient directement cette affirmation.
Les données provenant d’expériences sur des animaux concordent avec les études chez l’homme pour montrer les effets de l’inflammation intra-utérine sur le cerveau en développement., Les chiots de lapin exposés à une seule injection intra-amniotique D’E. coli ont montré des lésions périventriculaires documentées sous forme de caryorrhexie (fragmentation nucléaire) des cellules gliales et une densité réduite et une désorganisation de la substance blanche . Chez le mouton fœtal, l’administration chronique de LPS intra-amniotique dérivé d’E. coli a entraîné des dommages à la substance blanche sous-corticale sous forme d’astrocytose et une réduction du nombre d’oligodendrocytes . L’administration intraveineuse de LPS aux agneaux fœtaux a causé des dommages diffus et de la PVL focale dans la substance blanche ., Chez la progéniture de rats gravides exposés à une seule injection intrapéritonéale de LPS, une diminution de la myélinisation a été observée, potentiellement due à une diminution du nombre et/ou de la fonction des oligodendrocytes .
des expériences récentes examinant l’effet de l’inflammation intra-utérine sur l’hémodynamique cérébrale ont montré que dans les 15 minutes suivant l’accouchement, le flux sanguin artériel carotidien et la pression sont augmentés chez les agneaux prématurés 2 jours après l’exposition au LPS . De plus, il a été démontré que la pression artérielle carotidienne augmentait 1 heure après l’accouchement prématuré des agneaux 7 jours après l’exposition au LPS ., De telles perturbations de l’hémodynamique cérébrale peuvent augmenter la sensibilité aux lésions cérébrales chez le nouveau-né prématuré.
Nous avons démontré une augmentation de l’expression inflammatoire de l’ARNm des cytokines dans la substance blanche périventriculaire et sous-corticale ainsi que des lésions vasculaires périventriculaires et des hémorragies, 48 à 96 heures après l’exposition au LPS intra-amniotique , et une augmentation de la perfusion cérébrale après 4 et 5 jours chez les ovins fœtaux prématurés ., Cette découverte est cohérente avec l’observation selon laquelle le DO2 cérébral est augmenté chez les moutons fœtaux prématurés exposés au LPS intra-amniotique, indiquant une demande métabolique cérébrale accrue avant la naissance .
les cytokines inflammatoires libérées au cours de l’inflammation intra-utérine ont été suggérées comme une cause possible de lésion cérébrale observée dans les études chez l’animal ., Les mécanismes potentiels des lésions cérébrales induites par les cytokines inflammatoires sont les suivants: (1)un effet direct sur le système vasculaire cérébral provoquant une hypoperfusion cérébrale et une ischémie , (2)l’activation des coagulateurs sanguins entraînant une thrombose capillaire et une nécrose de la substance blanche ,(3)l’activation de la microglie, provoquant un effet toxique direct sur les oligodendrocytes et la myéline via la production microgliale de cytokines proinfammatoires, une perte neuronale et une altération du guidage neuronal ., L’activation microgliale génère également des radicaux libres qui provoquent la mort d’oligodendrocytes immatures, (4)augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, permettant le passage direct des produits microbiens et des cytokines dans le tissu cérébral .
1.6.4. Rétine
des preuves récentes suggèrent une association entre la chorioamnionite et la rétinopathie de la prématurité (ROP). Des taux plus élevés de ROP ont été démontrés chez les nourrissons nés de mères atteintes de chorioamnionite histologique et clinique par rapport aux mères sans chorioamnionite ., La chorioamnionite et le syndrome de réponse inflammatoire fœtale qui l’accompagne peuvent augmenter le risque de ROP en sensibilisant directement la rétine en développement aux changements induits par l’oxygène dans la disponibilité du VEGF et le développement vasculaire ultérieur et/ou en provoquant une hypotension systémique entraînant une hypoperfusion/ischémie rétinienne . Des événements hypoxiques fréquents et intermittents sont associés à une ROP sévère . Ces données cliniques indiquent un besoin d’études expérimentales pour élucider les mécanismes physiopathologiques sous-jacents au risque accru de ROP chez les nourrissons exposés à la chorioamnionite.
1.6.5., Reins
Les données cliniques démontrant un effet de la chorioamnionite sur le rein en développement sont limitées. Dans une étude portant sur des femmes présentant une rupture prématurée des membranes, FIRS a été associé à des oligohydramnios . Étant donné que la production d’urine fœtale est une composante majeure du volume de liquide amniotique, cela suggère une réduction de la fonction rénale fœtale, peut-être en raison du flux sanguin redistribué loin des reins fœtaux . Des observations similaires ont été faites chez des patients adultes souffrant de septicémie, où l’oligurie est considérée comme une manifestation de l’inflammation rénale ., La chorioamnionite a été associée à des anomalies rénales et électrolytiques chez les nouveau-nés prématurés traités par indométhacine, ce qui suggère que la chorioamnionite peut nuire au développement rénal .
des preuves expérimentales de notre laboratoire ont démontré que les moutons fœtaux prématurés exposés à une inflammation intra-utérine ont une réduction du nombre de néphron de ~20% ., Cela peut prédisposer le nourrisson prématuré exposé à la chorioamnionite à une altération de la fonction rénale pendant la période néonatale et à un risque accru d’hypertension et de dysfonctionnement rénal plus tard dans la vie, conformément à l’hypothèse de Brenner . À ce stade, les effets de l’inflammation intra-utérine sur le développement et la fonction rénaux et la façon dont elle conduit à une réduction du nombre de néphrons formés dans le rein sont largement inconnus., D’autres études sont nécessaires pour déterminer les mécanismes sous-jacents à la réduction du nombre de néphrons induite par l’inflammation et l’étendue des conséquences rénales et cardiovasculaires chez le nouveau-né et l’adulte.
2. Résumé
Les données cliniques, épidémiologiques et expérimentales disponibles indiquent que la chorioamnionite joue un rôle important dans la prédisposition du nouveau-né prématuré à la maladie à organes multiples., Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour améliorer notre compréhension du ou des mécanismes sous-jacents aux changements dans le développement et la fonction des systèmes cardiorespiratoire, nerveux central, visuel et rénal prématurés. L’amélioration du dépistage prénatal de la chorioamnionite et l’identification de stratégies de traitement efficaces pour les nourrissons prématurés exposés à une inflammation intra-utérine fourniront probablement un meilleur pronostic pour les nourrissons à risque de maladie multi-organes résultant d’une exposition à une inflammation avant la naissance.,
Remerciements
Les auteurs sont reconnaissants du soutien financier du National Health and Medical Research Council et du programme de soutien à l’Infrastructure opérationnelle du gouvernement de Victoria.