L’hypothèse zéro-LDL. Towards Extremely Low LDL Concentrations | Revista Española de Cardiología (édition anglaise)
des données cliniques récentes montrent que de très faibles taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) (LDL-C) sont associés à une incidence encore plus faible de maladies liées à l’artériosclérose. Les méta-analyses de collaboration des trialistes du traitement du cholestérol ont montré une corrélation linéaire continue entre la réduction des LDL et le bénéfice cardiovasculaire.1 L’essai IMPROVE-IT a fourni des preuves scientifiques d’avantages supplémentaires jusqu’à une concentration de LDL-C de 1.,3 mmol / L (50 mg/dL).Les inhibiteurs de la 2 Proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9 ont rapidement été adoptés dans ce domaine et ont fourni aux médecins de nouveaux scénarios. Des Patients présentant des valeurs de LDL-C
0,4 mmol/L (15 mg/dL) sont parfois observés, tandis que des concentrations inférieures à 1,3 mmol/L (50 mg / dL) sont courantes. Les concentrations de LDL-C0, 4 mmol/L (15 mg/dL) ne montrent aucune préoccupation dans les analyses de sécurité; au contraire, ces concentrations sont associées à un bénéfice cardiovasculaire encore plus élevé., Les données de L’essai GLAGOV récemment rapportées confirment un avantage pour le niveau de plaque athérosclérotique en abaissant les concentrations de LDL plus proches de 0,52 mmol/L (20 mg / dL).3
pouvons-nous vivre avec ces niveaux extrêmement faibles de LDL-C? En d’autres termes, quelle est la fonction physiologique du LDL?
la lipoprotéine de basse densité est la dernière étape de la cascade du métabolisme des lipoprotéines et est considérée comme le véhicule par lequel le cholestérol est délivré aux tissus périphériques par les récepteurs LDL (LDL-R). Cependant, quelques points doivent être pris en considération., Premièrement, toutes les cellules de mammifères ont la capacité de synthétiser leur propre cholestérol. De plus, dans les glandes surrénales, où le cholestérol est nécessaire à la synthèse hormonale, les cellules capturent le cholestérol externe des lipoprotéines de haute densité (HDL), plutôt que le LDL, par le récepteur B1. Fait intéressant, le principal organe recevant des particules LDL est le foie. Environ 3 particules LDL sur 4 terminent leur vie métabolique dans le foie., Le système hépatique LDL / LDL-R est, avec le HDL, la principale voie pour excréter le cholestérol avec la bile dans les fèces, qui est presque le seul mécanisme pour se débarrasser du cholestérol. Lorsque la voie LDL-LDL-R n’est pas assez efficace, le LDL s’accumule et s’infiltre dans la paroi artérielle, induisant la formation de plaque d’athérome. Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, caractérisés par un nombre anormalement bas de LDL-R, sont un exemple de ce processus.
Les faibles concentrations plasmatiques de LDL-C dues à une augmentation du taux catabolique sont le résultat d’une voie LDL/LDL-R très efficace., Pour la première fois dans l’histoire, nous sommes confrontés à l’impact de thérapies très efficaces qui augmentent l’activité de cette voie, conduisant ainsi à des niveaux extrêmement faibles de LDL-C.
avons-nous besoin de LDL-C du tout? La question est de la provocation de l’un.
Les faibles taux de LDL dus à une augmentation du catabolisme ne doivent pas être comparés à ceux dus à de faibles taux de production, comme dans l’hypobeta – et l’abétalipoprotéinémie, qui sont des maladies caractérisées par des symptômes graves dus à un déficit en apolipoprotéine B.
quelles autres fonctions pourraient être altérées par de très faibles concentrations de LDL-C?, Les études protéomiques LDL montrent que, contrairement au HDL, cette particule porte–presque exclusivement–des protéines liées à son propre métabolisme (apolipoprotéine B:100 et autres apolipoprotéines).4 certaines vitamines, telles que la vitamine E, sont associées au système lipoprotéique. La LDL-vitamine E A 2 fonctions: accéder aux tissus périphériques via le système LDL/LDL-R et protéger la particule LDL elle-même de l’oxydation. Une activité LDL-R accrue se traduit par une administration plus efficace de la vitamine E., D’autre part, le rapport vitamine E:LDL-C n’est pas modifié par les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9, maintenant ainsi sa fonction antioxydante.
LDL transporte des substances toxiques, telles que l’endotoxine lipopolysaccharide, dans des situations particulières telles que la septicémie. En augmentant L’activité LDL-R, La clairance plasmatique des lipopolysaccharides associés aux LDL est accélérée, ce qui a été associé à un meilleur pronostic.5
en ce qui concerne L’administration périphérique médiée par le LDL, nous devrions prendre en compte les leçons tirées par les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote., L’hypercholestérolémie familiale homozygote est une situation de voie fonctionnelle sans LDL/LDL-R; cependant, aucun effet clinique dû à une altération de l’administration périphérique médiée par le LDL n’a été rapporté. Aucune altération métabolique ou immunitaire n’a été rapportée, ni pendant le développement fœtal, ni chez des patientes atteignant un âge avancé6 et des grossesses normales ont été décrites. Cela suggère un effet négligeable du système LDL/LDL-R sur le transport moléculaire vers les tissus périphériques.,
nous ne recommandons pas d’atteindre un taux de LDL zéro, mais nous conseillons plutôt que des concentrations plasmatiques de LDL extrêmement faibles dues à une activité accrue de LDL-R ne devraient pas être considérées comme nocives. Ce n’est pas une déclaration de science-fiction, car les concentrations de LDL0.4 mmol/l (15mg/dL) sont fréquemment observées, et aucun effet indésirable n’a été signalé, seulement des avantages.
En résumé, en augmentant L’activité LDL-R, le système LDL/LDL-R est amélioré, et ainsi, de très faibles niveaux de LDL-C doivent être considérés comme un marqueur de L’efficacité optimale du système LDL / LDL-R., Bien que les concentrations extrêmement faibles de LDL-C secondaires à une activité accrue de LDL-R ne doivent pas être considérées avec préoccupation, une extrême prudence doit être prise avant d’extrapoler ces données à la population globale jusqu’à ce que des données plus complètes sur l’innocuité soient disponibles.
conflits d’intérêts
conférences et honoraires consultatifs d’Amgen, Sanofi et MSD.