Metformine et diabète sucré de type 2/soins primaires
introduction
Les avantages du traitement du diabète sucré de Type 2 (DM2) sont liés à son impact sur les complications microvasculaires et macrovasculaires associées à l’hyperglycémie à long terme. En 1929, l’insuline a été découverte et dans les années cinquante, l’utilisation de sulfonylurées et de biguanides a commencé. Plus précisément, la metformine a été commercialisée en 1957, ce qui marque 50 ans d’utilisation dans le domaine du diabète., Mais ce n’est qu’en 1998 qu’il a publié les résultats de la plus grande étude d’intervention chez les patients atteints de T2DM, la United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) a montré qu’un traitement intensif de l’hyperglycémie à long terme peut réduire l’apparition de complications microvasculaires, mais seulement dans le sous-groupe de patients en surpoids 1)., La publication de ces résultats a relancé l’utilisation de ce médicament, qui est passé d’être limité à constituer actuellement la base du traitement du DM2, tel que recommandé par les plus récentes lignes directrices de pratique clinique2-4 et la norme de comparaison des nouveaux médicaments et des stratégies thérapeutiques.
la Figure 1 avantages de la metformine dans le traitement de la UKPDS1 étude. 1.,704 patients en surpoids ont été randomisés pour un traitement conventionnel (411) ou un traitement intensif: metformine (342), sulfonylurées (542) ou insuline (409). ACV: accident vasculaire cérébral, DM: diabète sucré; AMI: infarctus aigu du myocarde. * Différences significatives par rapport à l’insuline et aux sulfonylurées.,
Cet article mettra à jour les preuves sur les avantages du traitement par la metformine dans le DM2 à la fois seul et en association avec d’autres médicaments oraux et de l’insuline, ainsi que la critique croissante de ses contre-indications pour le risque d’acidose lactique.,
effets pharmacologiques de la metformine et contre-indications
mécanisme d’action et effets bénéfiques
le principal mécanisme d’action de la metformine est la réduction de la production hépatique de glucose en diminuant la gluconéogenèse hépatique, bien que, dans une moindre mesure, elle augmente également l’absorption du glucose dans la cellule musculaire5,6. La metformine est le seul biguanide recommandé, tant chez les adultes que chez les adolescents et les enfants de plus de 10 ans, car la phenformine et la buformine présentent un risque inacceptable d’acidose lactique.6,
son efficacité est similaire à celle des sulfonylurées (réductions de L’HbA1c entre 1,5 et 2%), mais sans produire de gain de poids ni d’hypoglycémie et est associée à une réduction des chiffres de pression artérielle, des triglycérides, du cholestérol total et des lipoprotéines de basse densité, du PAI-1 et d’autres marqueurs de l’inflammation vasculaire5,6. Dans une méta-analyse Cochrane récente, aucune réduction de poids n’a été observée dans les essais cliniques par rapport au placebo ou au régime alimentaire, mais moins de gain de poids a été observé dans les essais contre les sulfonylurées, les glitazones ou l’insuline5., Il est éliminé par voie rénale, sans métabolisation.
posologie et mode D’Administration
un comprimé par jour (850 mg) doit être commencé avec le repas principal pour atténuer les effets indésirables gastro-intestinaux. Les Doses doivent être augmentées toutes les une à 2 semaines à un maximum de 2 à 3 comprimés en fonction de la réponse clinique, la réponse est dose-dépendante. 85% des patients atteignent la réduction maximale D’HbA1c (2%) avec des doses de 2 000 mg, Sans réduction supplémentaire lorsqu’ils atteignent 2 500 mg6. Cependant, 2.,550 mg était la dose quotidienne moyenne utilisée dans L’étude UKPDS1.
effets secondaires
l’effet secondaire le plus fréquent est l’intolérance gastro-intestinale: douleurs abdominales, flatulences et, surtout, diarrhée (30%), qui est dose-dépendante, auto-limitante et transitoire, et généralement remise en réduisant la dose du médicament. 5% des patients ne tolèrent même pas la dose minimale6. D’autres effets, tels que le goût métallique, sont beaucoup moins fréquentes. Le déficit d’absorption de la vitamine B12, observé chez 30% des patients, provoque rarement une anémie pernicieuse.,
l’effet indésirable le plus grave, bien que très rare, est l’acidose lactique, qui a conduit à sa contre-indication dans l’insuffisance rénale ou cardiaque et d’autres situations qui y prédisposent (Tableau 1). Le traitement doit être temporairement interrompu en cas d’infarctus aigu du myocarde( IAM), d’infections graves et de toute autre situation prédisposant à une insuffisance rénale aiguë ou à une acidose (déshydratation, diarrhée sévère). La chirurgie majeure programmée doit être interrompue 48 h plus tôt., En cas de scans radiologiques avec contraste iodé, il suffit de le suspendre le jour du test.
Acidose lactique associée avec la metformine
Le risque d’acidose lactique a été le principal obstacle à l’utilisation de la metformine, en dépit d’être disponible sur le marché depuis 1957. Il est très rare et son incidence est estimée à environ 3 Cas pour 100 000 patients/AN6., Pratiquement tous les cas sont survenus chez des personnes souffrant d’insuffisance rénale et dans des situations d’hypoxémie, telles que le choc, dans lesquelles la mortalité peut atteindre 50% 7. Au cours des dernières années, le rôle de la metformine dans l’acidose lactique a été remis en question et il a été considéré qu’elle pourrait être une association non causale chez les patients atteints d’une maladie aiguë sévère7-9 et qu’elle pourrait même avoir un effet protecteur sur la mortalité associée à l’acidose lactique7 chez les patients, Ainsi, dans les études d’observation, les patients traités par la metformine présentent un risque d’acidose lactique égal ou inférieur à celui de tous les diabétiques10,11. En fait, aucune relation entre la metformine et l’acidose lactique ou les concentrations d’acide lactique n’a été démontrée dans la revue Cochrane, qui comprend 206 essais cliniques comparatifs et études de cohorte depuis 1959 (47 846 patients-années traités par la metformine et 38 221 patients-années dans les groupes témoins)8., Dans ce même examen, il n’y avait pas de différence dans l’incidence de l’acidose lactique (différence, 0,00); les limites supérieures de l’intervalle de confiance à 95% étaient de 6,3 pour 100 000 pour la metformine et de 7,8 pour les comparateurs8. En outre, différentes études d’observation ont révélé que la metformine est utilisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou cardiaque chez lesquels elle est théoriquement contre-indiquée, sans augmentation de l’incidence de l’acidose lactique10-15 (Tableau 2). Ainsi, le pourcentage de patients présentant une contre-indication varie de 25 à 75% 16., Cependant, les cas continuent d’être publiés, ce qui est interprété comme un biais de publication pour les cas où cette complication survient chez un patient traité par la metformine7,9.
en conclusion, le nombre de cas de metformine associée à une acidose lactique est faible compte tenu de l’utilisation très répandue actuellement. Le fait que la metformine ait été utilisée sans problème chez les patients présentant des contre-indications peut être interprété comme une preuve qu’elle ne produit pas d’acidose lactique.9, Cependant, des cas de surdosage d’acidose lactique chez de jeunes patients ayant des intentions suicidaires indiquent que l’accumulation de metformine en cas d’insuffisance rénale pourrait précipiter l’acidose lactique chez les patients à risque. Cependant, si les cas de surdosage sont exclus, les experts considèrent que la plupart des cas ne sont pas causés directement par la metformine7, 9, 17.
faut-il Modifier les contre-indications à la metformine?,
la metformine est contre-indiquée principalement dans les situations prédisposant à l’acidose lactique: insuffisance rénale (en raison du risque d’accumulation de médicaments), situations prédisposant à l’hypoxie (insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique), cirrhose avec insuffisance hépatique, alcoolisme et dans des situations aiguës telles que déshydratation, AMI ou choc (Tableau 1)., Il peut être prescrit chez les patients âgés, bien que la filtration glomérulaire doit toujours être calculée auparavant, car la créatinine sérique n’est pas une mesure fiable de la fonction rénale chez les personnes âgées, en particulier chez les femmes.
Si les contre-indications à la metformine étaient strictement respectées, un grand nombre de patients seraient privés des avantages du traitement, de sorte que de nombreux auteurs préconisent de ne pas le suspendre systématiquement car les preuves sont insuffisantes pour justifier16-20., Pour McCormack et coll.17, les avantages du traitement par la metformine chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou cardiaque dépassent de loin le risque potentiel d’acidose lactique.
metformine et insuffisance rénale
la fiche technique aux États-Unis considère la créatinine comme une contre-indication > 1,5 mg/ml chez les hommes et 1,4 chez les femmes, alors qu’en Europe, elle est contre-indiquée pour la filtration glomérulaire inférieure à 60 ml / min,et dans certaines directives régionales, elle est autorisée, Cependant, il n’y a aucune preuve sur le degré de fonction rénale qui protège ou prédispose à l’acidose lactique. 17,19 par exemple, dans un essai clinique au cours duquel 393 patients atteints d’insuffisance rénale (créatinine sérique comprise entre 1,3 et 2,2 mg/dl) accompagnés d’autres maladies chroniques également contre-indiquées par la metformine (cardiopathie ischémique, BPCO et insuffisance cardiaque) ont été randomisés pour suivre ou arrêter la metformine, sans différence de complications et aucun cas d’acidose lactique n’a été observé au cours de la période de 4 ans15., Les auteurs concluent qu’il peut être utilisé tant que la créatinine sérique ne dépasse pas 2,2 mg/ml et ne considèrent pas sa suspension nécessaire en cas de cardiopathie ischémique, de MPOC ou d’insuffisance cardiaque15. D’autre part,2 Études de population Britanniques ont récemment été publiées qui analysent le taux de filtration glomérulaire estimé par la Modification de L’alimentation dans la formule de la maladie rénale (MDRD) chez les patients diabétiques, dans le but d’établir un seuil de sécurité pour la prescrition19, 20. Dans L’étude de Warren et al19, avec 11.,297 diabétiques traités avec de la metformine, un taux de filtration glomérulaire de 40 ml/min ou même de 36 ml/min est fixé comme limite inférieure pour leur prescription, qui inclurait tous les patients traités avec le médicament. Dans cette étude, 25,5% des patients présentaient des contre-indications à la présence de filtrat glomérulaire 20. Cette proposition semble très raisonnable compte tenu du grand nombre de personnes âgées qui pourraient être privées des avantages du traitement par la metformine en raison de l’utilisation généralisée de la MDRD., D’autre part, il convient d’insister pour enseigner au patient qu’il doit immédiatement le suspendre face à toute situation aiguë prédisposant à l’acidose lactique (Tableau 1).
metformine et insuffisance cardiaque
la metformine est contre-indiquée dans l’insuffisance cardiaque nécessitant un traitement médicamenteux en Europe, alors qu’aux États-Unis seulement dans les Classes III-IV de la classification de la New York Heart Association (NYHA)., Cependant, différentes études d’observation montrent que le traitement par la metformine est sans danger chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque13,14,16 et certains auteurs suggèrent qu’il ne devrait pas être contre-indiqué dans cette situation14-18. Dans 2 études d’observation menées en Écosse (Tayside), 13 et aux États-Unis Unidos14, qui ont suivi les patients pendant au moins un an après leur sortie, nous avons observé des réductions significatives des hospitalisations (odds ratio = 0,87), 13 et de la mortalité toutes causes confondues (OR = 0,70 et 0,86)13,14, en comparaison avec d’autres médicaments oraux, Compte tenu de ces résultats, il semble raisonnable de maintenir la metformine si le patient est établi17,18 et de la suspendre, au moins temporairement, en cas d’exacerbation ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque17. La fiche technique du produit doit probablement être modifiée et contre-indiquée uniquement en cas d’insuffisance cardiaque sévère (grades III et IV de la classification NYHA), c’est-à-dire lorsque la dyspnée limite considérablement l’activité du patient et, par conséquent, le risque de décompensation aiguë est plus élevé.,
la metformine comme médicament de premier choix
le document conjoint américain (ADA) et européen diabetes societies (EASD) sur le traitement du DM24 et le guide 3 de la Fédération Internationale du diabète (IDF)considèrent la metformine comme médicament de premier choix en monothérapie, les autres médicaments oraux et l’insuline étant réservés au traitement combiné avec la metformine (fig. 2)., Ces recommandations et l’algorithme de traitement ont été incorporés dans le document de recommandation annuelle des normes de soins de L’ADA de 2007 (disponible à l’adresse suivante: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).
il avait été traditionnellement recommandé de commencer avec la metformine chez les patients en surpoids et avec un sécrétagogue chez les patients avec un poids normal., Cependant, les deux directives considèrent que la metformine est toujours de choix, car elle présente des avantages évidents par rapport au reste des médicaments oraux, car elle améliore la sensibilité à l’insuline et n’implique pas de prise de poids ni d’hypoglycémie3, 4.
afin de déterminer si la glitazone pourrait être préférable en tant que médicament initial, L’étude Adopt (Diabetes Outcome Progression Trial) a été conçue, dans laquelle 4 360 patients atteints de DM2 sans traitement médicamenteux ont été randomisés avant de recevoir jusqu’à 8 mg de rosiglitazone, jusqu’à 15 mg de glibenclamide et jusqu’à 2 g de metformin21., L’incidence cumulée d’échec en monothérapie (variable principale) à 5 ans était de 15% avec la rosiglitazone, de 21% avec la metformine et de 34% avec le glibenclamide, avec des réductions de risque relatives de 32% (rosiglitazone versus metformine) et de 63% (rosiglitazone versus glibenclamide). La Rosiglitazone a eu une prise de poids et un œdème plus importants que la metformine et le glibenclamide, mais moins d’effets gastro-intestinaux que la metformine et moins d’hypoglycémie que le glibenclamide., Bien que les résultats du contrôle glycémique semblent meilleurs avec la rosiglitazone, compte tenu du coût plus élevé et de la fréquence plus élevée des effets indésirables de la rosiglitazone, la metformine reste le médicament de choix.,
traitement combiné de la metformine avec d’autres médicaments oraux
pour améliorer le contrôle glycémique en cas d’échec de la monothérapie toutes les directives de traitement proposent l’ajout d’un deuxième médicament oral2,3, bien que L’ADA / EASD4 le plus récent propose au même niveau l’ajout d’insuline nocturne (l’option qu’il juge la plus efficace), d’un sulfamide hypoglycémiant (l’option la plus économique) ou d’une glitazone (l’option présentant un risque moindre d’hypoglycémie) (fig. 2)., La justification de la thérapie combinée est basée non seulement sur l’échec de la monothérapie à long terme, mais sur le fait qu’il est possible de tirer parti de l’effet synergique de différents mécanismes d’action des médicaments.
la combinaison de metformine et d’une sulfonylurée constitue l’association avec le plus d’expérience d’utilisation. L’ajout de metformine chez les patients traités par sulfamide hypoglycémiant diminue L’HbA1c de 1,5 à 2 points sans augmenter significativement le nombre d’hypoglycémies2,5,6., D’autres associations médicamenteuses orales se sont également révélées efficaces, bien que les réductions observées de L’HbA1c dépendent de la puissance du médicament ajouté et ne soient pas supérieures à celles décrites avec l’association de sulfonylurée et de metformine2. Le groupe GEDAPS dans son nouvel algorithme (disponible à: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) opte pour cette association, bien qu’il envisage également l’ajout d’insuline nocturne comme alternative facultative (fig. 3)., Une analyse intermédiaire de L’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycemia in Diabetes) a récemment été publiée comparant la rosiglitazone ajoutée à la sulfonylurée ou à la metformine avec l’association de sulfonylurée et de metformine, sans différence significative de morbidité et de mortalité cardiovasculaires entre les trois régimes 22., Cependant, tant que les résultats définitifs de cette étude ne seront pas connus (fin 2008), nous ne pourrons pas savoir si, comme établi par L’algorithme ADA/EASD, l’Association de la glitazone et de la metformine peut être considérée au même niveau que celle de la sulfonylurée et de la metformine4.
la Figure 3 Gedaps groupe de diabète de Type 2, le traitement de l’algorithme. Disponible en: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. En ligne pointillée, d’autres alternatives à considérer., s’il est contre-indiqué ou non toléré, envisagez d’autres médicaments (généralement un sulfamide hypoglycémiant). bconsidérez la glitazone en cas d’obésité abdominale: risque d’hypoglycémie plus faible mais coût plus élevé que la sulfonylurée. si le patient prend 2 médicaments oraux ou plus, maintenir la même dose de métormine et évaluer arrêter le reste. habituellement: métoformine plus sulfonylurées plus glitazone.,
Association de metformine-sulfonylurée et mortalité
dans L’étude UKPDS testé cette association en utilisant l’affectation aléatoire du traitement par la metformine dans un sous-groupe de patients avec un contrôle faible malgré les doses maximales de sulfonylurée (clorporpramida ou glibenclamide), et ont été observés à 6,6 ans de suivi une augmentation significative de la mortalité associée au diabète (RR = 1,96, p = 0,0039) avec le sulfonylurée seul, ce que vous mettez en question la sécurité de cette combinación1., Les auteurs ont attribué ce fait au hasard puisque, en plus du petit nombre d’événements, les deux groupes présentaient une mortalité plus faible que prévu par rapport à la cohorte totale de l’étude. En fait, bien que la mortalité soit plus élevée chez les patients traités par l’association, le nombre total d’événements cardiovasculaires était similaire1. D’autre part, une étude observationnelle du groupe écossais Tayside au cours de la décennie 1991-2000, dans une population de 5.,730 patients ont également montré une mortalité cardiovasculaire ajustée plus élevée chez les patients traités par association (OR = 2,43) ou par sulfonylurée seule (OR = 1,70) par rapport à la metformine sola23. Cependant, une réduction de la mortalité cardiovasculaire ajustée de 38% (ou = 0,62) a été observée dans le sous-groupe qui a commencé le traitement avec les deux médicaments simultanément. Enfin, plus récemment, une autre étude observationnelle a été publiée avec les données d’un dossier de la région de la Saskatchewan (Canada) avec la plus grande taille d’échantillon (12.,188 patients) et aussi 10 ans de suivi (1991-2000). Dans cette étude, la mortalité cardiovasculaire ajustée par rapport à la sulfonylurée seule était plus faible dans le groupe traité par l’association metformine plus sulfonylurée (OR = 0,61) ou metformine seule (or = 0,75)24. Malgré ces controverses, il est actuellement admis que cette association est sûre et de premier choix lorsque l’un des 2 médicaments en monothérapie échoue2 – 4,6 et qu’il est donc recueilli dans l’algorithme du groupe GEDAPS (fig. 3).,
traitement combiné de l’insuline avec la metformine
lorsque le contrôle adéquat n’est pas atteint avec 2 ou 3 médicaments oraux, la meilleure option est d’ajouter une dose d’insuline pendant la nuit tout en maintenant la metformine, plutôt que l’insulinisation seule.2-4, 6. La prise de poids et l’hypoglycémie sont plus faibles qu’avec l’insuline en monothérapie.2,6 également chez les patients traités avec deux ou plusieurs doses d’insuline et un mauvais contrôle, il est conseillé d’ajouter de la metformine, car les besoins en HbA1c et en insuline2,6 sont réduits.,
conclusions
la metformine est actuellement le médicament de premier choix dans le DM2, comme le reconnaissent les principales lignes directrices de pratique clinique, et est efficace à la fois en monothérapie et en association avec d’autres médicaments oraux ou de l’insuline. Ses avantages prouvés en termes de complications cardiovasculaires et de mortalité observés dans L’UKPDS et le risque plus faible d’hypoglycémie et de prise de poids par rapport à d’autres options thérapeutiques le rendent préférable chez tous les patients atteints de DM2., En ce qui concerne les contre-indications du médicament, elles doivent probablement être modifiées car le risque d’acidose lactique est similaire à celui des autres médicaments antidiabétiques même si leurs contre-indications ne sont pas respectées. Cependant, comme l’acidose lactique est une complication si grave, elle ne doit pas être prescrite en cas d’insuffisance rénale sévère (filtration glomérulaire
points clés
• la metformine est le médicament de premier choix chez les patients obèses et normopweight, et est efficace à la fois en monothérapie et en association avec d’autres médicaments oraux ou,
* différentes études observationnelles montrent que les patients traités par metformine ont une mortalité totale et cardiovasculaire plus faible que ceux traités par d’autres médicaments oraux ou par insuline.
* de nombreuses études observationnelles montrent que le risque d’acidose lactique associé à la metformine est très faible et n’est pas supérieur à celui des autres médicaments oraux malgré le fait qu’il soit utilisé chez un pourcentage significatif de patients chez qui il est théoriquement contre-indiqué.,
* compte tenu de la gravité de l’acidose lactique, la metformine doit être évitée en cas d’insuffisance rénale sévère (filtration glomérulaire • l’Association sulfonylurée-metformine constitue l’association avec une plus grande expérience d’utilisation, un coût inférieur et une plus grande efficacité, bien que les avantages à long terme ne soient pas bien établis.
Centre de soins primaires La Mina. Institut Català De La Salut.
SAP Litoral. Sant Adrià De Besòs. Barcelone. Espagne.
Gedaps Réseau (Diabète Groupe d’Étude des soins de santé primaires).