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Les chercheurs disposent de plusieurs outils de conception, de mesure et d’analyse pour détecter et réduire les biais dans les études épidémiologiques. L’une de ces approches, les « contrôles négatifs”, est utilisée de façon ponctuelle depuis des décennies. Une approche formelle a récemment été suggérée pour son utilisation pour détecter la confusion, la sélection et les biais de mesure dans les études épidémiologiques.,1,2 les contrôles négatifs dans les études épidémiologiques sont analogues aux contrôles négatifs dans les expériences de laboratoire, dans lesquelles les chercheurs testent les problèmes avec la méthode expérimentale en laissant de côté un ingrédient essentiel, en inactivant l’ingrédient dactif hypothétique ou en vérifiant un effet qui serait impossible par le mécanisme hypothétique.,1 un groupe de traitement placebo dans un essai randomisé est un exemple d’exposition témoin négative (en omettant Un ingrédient essentiel) qui aide à éliminer les biais qui peuvent résulter de la connaissance du participant ou du praticien de l’affectation du traitement d’une personne—le traitement placebo est susceptible de la même structure de biais que le traitement réel, mais
les résultats des témoins négatifs sont conceptuellement similaires, mais subtilement différents parce que, contrairement aux expositions dans un essai randomisé, ils ne sont pas sous contrôle de l’investigateur., La définition formelle d’un résultat de contrôle négatif est celle qui partage les mêmes sources potentielles de biais avec le résultat principal, mais ne peut pas être liée de manière plausible au traitement de l’intérêt. Par exemple, l’échocardiographie de dépistage précoce du canal artériel de brevet chez les nourrissons extrêmement prématurés a été associée à une réduction absolue de 4,3% de la mortalité hospitalière dans une analyse appariée du score de propension d’une cohorte basée sur la population.,3 pour aider à vérifier le biais résiduel de confusion non mesurée, les chercheurs ont répété l’analyse en utilisant les infections à début tardif comme résultat témoin négatif en supposant que toute source de confusion incontrôlée dans l’analyse de la mortalité entraînerait de la même manière une incidence plus faible d’infection à début tardif (un effet qui serait impossible La constatation de l’absence d’association entre le dépistage par échocardiographie et le résultat de contrôle négatif a fourni un soutien supplémentaire à la conclusion de l’analyse primaire.,
à ce jour, presque toutes les discussions et applications des résultats de contrôle négatifs ont porté sur l’utilisation dans les études observationnelles pour détecter la confusion non mesurée.4,5 avec une taille d’échantillon suffisante et une répartition appropriée, les essais randomisés sont protégés contre les biais de confusion lors de l’estimation d’un effet d’intention de traiter; cependant, les biais de confusion, de sélection et de mesure peuvent encore menacer la validité des essais dans de nombreuses circonstances qui se produisent régulièrement., Par exemple, même les essais masqués avec contrôle aplacebo peuvent être vulnérables à un biais si le traitement a des effets indésirables (conduisant à un biais de sélection par attrition différentielle ou à un biais de mesure par des participants ou des praticiens non transparents). Dans ce point de vue, nous suggérons que les résultats de contrôle négatifs peuvent être un ajout précieux pour détecter le biais résiduel dans les essais randomisés.
la confusion et le biais de sélection sont les plus préoccupants dans les essais cliniques qui rapportent des analyses au-delà de l’intention de traiter. Par exemple, les essais avec une adhérence imparfaite incluent souvent des analyses telles que traitées et par protocole., Les analyses telles que traitées peuvent être vulnérables au biais de confusion, car les participants sont analysés selon le régime de traitement qu’ils ont réellement suivi, indépendamment de leur affectation randomisée, qui peut être confondue par des facteurs pronostiques. Les analyses par protocole limitent l’analyse aux participants qui adhéraient à leur affectation randomisée et peuvent être vulnérables à un biais de sélection parce que les participants qui adhèrent sont généralement différents de ceux qui ne le sont pas., Si l’affectation du traitement et les caractéristiques pronostiques affectent l’observance, l’exclusion de ceux qui ne sont pas adhérents de l’analyse induit un biais de sélection. La comparaison des caractéristiques observables entre les participants à l’étude qui adhèrent à l’intervention assignée et ceux qui n’adhèrent pas peut aider à fournir des indices sur le potentiel de biais. Le contrôle de ceux-ci dans les analyses telles que traitées et par protocole peut éliminer le biais.
cependant, de telles analyses (c’est-à-dire, telles que traitées et selon le protocole) ne reposent plus uniquement sur la randomisation pour l’inférence et sont effectivement des analyses d’observation., Par conséquent, on s’inquiète toujours du fait que les ajustements statistiques sont imparfaits parce qu’ils ne peuvent contrôler le biais que par des facteurs mesurables. Une analyse des résultats de contrôle négatifs va plus loin pour aider à identifier la présence d’un biais résiduel: si un effet est observé entre le traitement et le résultat de contrôle négatif qui est impossible par le mécanisme hypothétique, cela suggère que des sources de biais non mesurées ou non mesurables influencent les résultats.,1,2 un essai visant à mesurer l’effet du dépistage par sigmoïdoscopie souple sur la mortalité par cancer colorectal fournit un exemple illustrant6,selon lequel les analyses par protocole auraient pu surestimer les avantages du dépistage sur la mortalité en raison d’un biais de sélection « en bonne santé” si les personnes assignées à un dépistage régulier étaient plus conscientes de leur santé que celles qui n’y adhéraient pas. Un résultat de contrôle négatif affecté par la conscience de la santé mais non influencé par Le dépistage flexible par sigmoïdoscopie, comme la mortalité due à des cancers non colorectaux, aurait pu être utilisé pour détecter ce biais., Le biais de sélection peut également menacer la validité de l’essai d’autres façons, telles que les protocoles d’inclusion ou d’exclusion différentiels ou la perte différentielle au suivi (attrition). Les résultats de contrôle négatifs pourraient fournir des diagnostics tout aussi utiles pour la présence d’un biais de sélection provenant de ces autres mécanismes.2
le biais de mesure lié à la classification différentielle des résultats par statut de traitement est une autre préoccupation dans les essais randomisés., Une vaste revue systématique des essais cliniques a révélé des preuves d’effets systématiquement plus importants parmi les essais non éclairés avec des résultats subjectifs (rapportés par le patient ou évalués par l’investigateur), probablement en raison d’un biais de mesure différentiel par rapport à la connaissance de l’état du traitement.7 les résultats de contrôle négatifs peuvent également être utiles ici. Par exemple, les essais de traitement de l’eau à domicile mesurent habituellement les résultats de la diarrhée chez les enfants en fonction des symptômes signalés par le soignant en raison du coût et des difficultés logistiques de la collecte d’échantillons de selles et de leur dépistage d’agents pathogènes entériques., Parce que ces essais sont rarement aveuglés, on craint que les soignants qui reçoivent un traitement de l’eau à domicile ne sous-déclarent la diarrhée, ce qui entraîne un effet biaisé loin du null. Pour tester cette source potentielle de biais, un essai de chloration à domicile et d’entreposage sécuritaire a également demandé aux soignants des symptômes d’éruption cutanée et d’infection de l’oreille ainsi que de diarrhée, avec l’hypothèse que ces symptômes pourraient être sujets à la même source de biais potentiel de déclaration, mais ne pourraient pas être améliorés par le traitement,8 une réduction importante de la diarrhée, mais pas des éruptions cutanées ou des infections de l’oreille, a ajouté de la crédibilité aux principaux résultats de l’essai utilisant la diarrhée rapportée.
la sélection d’un bon résultat de contrôle à l’étape de la conception d’un essai qui capture la structure de biais préoccupante mais qui est sans équivoque sans rapport avec le traitement nécessite une expertise en la matière. Néanmoins, une compréhension approfondie de la science sous-tend la plupart des éléments substantiels de la conception et de l’analyse des études épidémiologiques, de sorte que les résultats de contrôle négatifs sont un ajout naturel aux approches que les trialistes pourraient utiliser., Une deuxième mise en garde est que les contrôles négatifs identifient généralement la présence d’un biais, mais pas nécessairement son ampleur sans autres hypothèses.1 Il s’agit d’un domaine de recherche actif, et il est probable que les progrès méthodologiques permettront aux chercheurs non seulement de détecter, mais aussi de minimiser les biais en utilisant des résultats de contrôle négatifs de la même manière qu’un groupe placebo supprime l’effet placebo. En outre, la pré-spécification des résultats de contrôle négatifs pourrait empêcher la présentation sélective de résultats favorables.,4
Les contrôles négatifs sont un outil simple et puissant avec un potentiel d’application large. Les essais ont utilisé des expositions témoins négatives (placebos) pendant des décennies pour réduire le biais lors de l’estimation des effets du traitement. Les trialistes devraient également ajouter des résultats de contrôle négatifs à leurs approches pour la conception de l’étude., En particulier, l’utilisation de résultats de contrôle négatifs pré-spécifiés pourrait potentiellement améliorer la qualité des preuves provenant d’essais qui rapportent des analyses supplémentaires au-delà des effets d’intention de traiter et de ceux qui présentent des faiblesses (inévitables dans de nombreux contextes) telles que l’absence de résultats aveuglants, subjectifs ou l’attrition différentielle.