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hyperkératose intraépithéliale, invasion de lamina propria par des mélanocytes épithélioïdes, qui forment des nids et des touffes (×10)

Greene et al. proposé trois critères utiles dans le diagnostic du mélanome oral primaire., Il comprend:

1. la présence de tumeurs cliniques et microscopiques dans la muqueuse buccale.

2. La présence de jonction de l’activité.

3. l’Incapacité de démontrer tout autre site principal.

ce patient a rempli les trois critères ci-dessus pour le diagnostic de mélanome oral primaire et a exclu la possibilité de métastases à partir d’un autre mélanome primaire.

étant donné la propension du mélanome muqueux à se disséminer et à exclure le mélanome métastatique d’un primaire cutané, un examen métastatique de base devrait être envisagé., Ce bilan comprend la lactate déshydrogénase sérique, la radiographie thoracique et la tomographie combinée par émission de positons/tomodensitométrie de la poitrine, de l’abdomen et du bassin . Compte tenu du fait, la radiographie thoracique et la tomodensitométrie de la poitrine, de l’abdomen et du bassin ont été effectuées chez notre patient pour déterminer l’étendue du trouble, l’atteinte locale ou régionale des ganglions lymphatiques et pour exclure le mélanome métastatique d’un primaire cutané.,

la biopsie Sentinelle-ganglionnaire bénéfique dans la stadification du mélanome cutané est moins précieuse dans la stadification ou le traitement du mélanome oral, étant donné qu’ils ne prédisent pas le drainage lymphatique de la tumeur en raison de l’ambiguïté anatomique existante et, par conséquent, le drainage erratique ne permet pas une évaluation cohérente de la façon dont cette méthode est utilisée. Il n’y a pas beaucoup d’études concernant le rôle de la biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles dans le mélanome des muqueuses de la tête et du cou. Dans une étude de Sta’Rek et al., en 2006, ils ont constaté que la présence d’un foyer métastatique microscopique dans le ganglion lymphatique sentinelle était associée à une dissémination hématogène précoce. Par conséquent, la biopsie des ganglions lymphatiques sentinelles, qui représente un outil de stadification potentiellement efficace, mérite une enquête plus approfondie .

L’American Joint Committee on Cancer (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) comprend un nouveau système de stadification pour le mélanome muqueux de la tête et du cou . Les nouveaux critères de stadification reflètent la nature agressive du mélanome de la muqueuse de la tête et du cou., Le système de stadification AJCC Pour MM commence avec le stade T3 comme forme de maladie la plus limitée. Selon ce système, notre patient est Stade IVA. La stadification tumorale du mélanome muqueux avec des ganglions lymphatiques négatifs a été proposée par Prasad et al. et Patel et coll. . Le stade I est le mélanome in situ (non invasif), le stade II est celui qui envahit la lamina propria et le stade III est celui qui envahit les tissus plus profonds. Selon ce système de mise en scène, notre cas tombe en phase II car il a envahi la lamina propria. La moyenne de survie diminue à mesure que les stades progressent.,

Les classifications Clark et Breslow n’ont pas été validées comme prédicteurs pronostiques dans le mélanome oral en raison des différences architecturales entre la muqueuse buccale et la peau. La muqueuse buccale est plus mince que la peau et manque de points de référence histologiques similaires au derme papillaire et réticulaire, néanmoins, certaines études ont comparé les mélanomes oraux au mélanome lentigineux acral et au mélanome nodulaire cutané ., La plupart des auteurs utilisent la classification de la Western Society of Teachers of Oral Pathology (WESTOP), qui les divise en un système relativement simple selon son schéma histopathologique: (a) mélanome in situ, délimité par l’épiderme et sa jonction avec le tissu conjonctif; (B) mélanomes invasifs, dans lesquels la néoplasie s’étend dans le tissu conjonctif et (c) mélanomes avec un schéma combiné entre invasif et in situ . Jusqu’à présent notre cas, les cellules néoplasiques étendu dans les tissus conjonctifs.,

C-KIT est un régulateur clé de la croissance, de la différenciation, de la migration et de la prolifération des mélanocytes . Il a été démontré qu’il recrute et active un certain nombre de voies de signalisation intracellulaires impliquées dans la progression tumorale, telles que la phosphoinositide 3-kinase/AKT, la Src, la protéine kinase activée par le mitogène, la Janus kinase, les transducteurs de signal et les activateurs de transcription et les voies phospholipase-C-G. Des mutations activatrices du gène c-KIT sont détectées chez un nombre important de patients atteints de mélanome muqueux., La voie de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) (RAS/MEK/ERK) est une cascade de croissance critique dans le mélanome de la muqueuse buccale et c’est la voie la plus courante décrite dans les événements oncogènes au cours de la progression du mélanome . La voie MAPK est en aval des récepteurs tyrosine kinases, cytokines et récepteurs couplés aux protéines G, conduisant à la croissance cellulaire, la survie et la différenciation. Les molécules qui participent à cette voie de transduction du signal sont RAF (trois isoformes ARAF, BRAF, CRAF) et RAS. RAS est codé par le gène RAS, composé de trois isoformes HRAS, KRAS et NRAS., L’expression intense de la protéine RAS dans les phases in situ et invasive du mélanome de la muqueuse buccale (OMM) peut suggérer que la surexpression RAS est nécessaire dans la progression de L’OMM. Une revue de la littérature rapporte que 14% des mélanomes muqueux portent des mutations activantes de C-KIT; 5% ont montré la mutation de BRAF et 14% des mutations oncogènes dans NRAS, qui est beaucoup plus faible que la prévalence rapportée de BRAF (56-59%) dans le mélanome cutané ., De plus, la voie MAPK peut être déclenchée par l’activation de C-KIT, conduisant à l’induction de protéines de signalisation, essentiellement coincées dans la position « on », entraînant une prolifération et une survie cellulaires incontrôlées . Des Mutations dans le gène C-KIT, ainsi que la surexpression de RAS en partie, considéré comme impliqué dans le mécanisme de développement et de progression du mélanome, ont été identifiés dans le mélanome muqueux, suggérant c-KIT et RAS comme une cible moléculaire prometteuse. Ainsi, des thérapies médicamenteuses ont été développées pour inhiber ces mutations, empêchant la prolifération tumorale., La fréquence des mutations intenses d’expression de la protéine NRAS, de BRAF et d’activation du C-KIT indique que le chevauchement des activités moléculaires peut se produire dans la progression de L’OMM, ce qui pose un problème majeur dans le traitement de L’OMM . De telles interactions complexes de protéines de signal à plusieurs niveaux et avec de multiples voies peuvent nécessiter des combinaisons de thérapies ciblées, plutôt qu’un seul agent. De tels tests pour la mutation CKIT et RAS ainsi que des thérapies ciblées avancées ne sont pas disponibles dans notre centre.,

Les médicaments ciblés les mieux validés dans le mélanome sont les inhibiteurs sélectifs du BRAF vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) et le dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™) ainsi que le composé LGX818 (Novartis) qui semble avoir la plus grande affinité pour le domaine catalytique de la kinase. Tous sont relativement sélectifs pour leur cible V600E BRAF, avec peu de réactivité croisée pour les BRAF et CRAF de type sauvage. Ces molécules inhibent sélectivement la croissance des cellules porteuses d’une mutation V600 BRAF., Le Vemurafenib et le dabrafenib ont tous deux démontré une efficacité clinique impressionnante avec des taux de réponse de l’ordre de 50% dans le mélanome avancé muté par V600 BRAF. Contrairement au mélanome muté BRAF, l’inhibiteur de kinase imatinib a prouvé son efficacité chez les patients atteints de mélanome avancé présentant des mutations KIT. Des mutations de KIT sont trouvées à de basses fréquences (≤10%) dans des mélanomes surgissant des surfaces lentigineuses muqueuses ou acrales . 50% des patients traités par des inhibiteurs du BRAF ou du MEK ont une progression de la maladie dans les 6 à 7 mois suivant le début du traitement., Plusieurs mécanismes de médiation de la résistance aux inhibiteurs de BRAF par la réactivation de MAPK ont été décrits, y compris la régulation ascendante des voies de dérivation médiées par la kinase thyroïdienne D’Osaka cancéreuse (COT), le développement de mutations de novo NRAS ou MEK, et la dimérisation ou l’épissage variant du mutant BRAF V600. Une étude menée par Keith T. Flaherty et coll., en 2012, on a conclu que l’association du dabrafenib, inhibiteur du BRAF, et du trametinib, inhibiteur du MEK, chez les patients atteints d’un mélanome BRAF V600 métastatique, représente une stratégie pour retarder l’émergence de ce mécanisme de résistance (durée médiane de réponse pour le traitement combiné 10,5 contre 5,6 mois pour le dabrafenib en monothérapie) .

la résection chirurgicale, si possible, reste le traitement de choix pour les mélanomes oraux. La thérapie d’appoint (immuno / chimio / radio) est également souvent préconisée., Cependant, la littérature ne rapporte aucune amélioration avec les thérapies d’appoint en ce qui concerne le taux de survie global . Les rapports récents soutenant l’utilisation de la biochimothérapie (combinaison de chimiothérapie + interleukine 2/interféron) ont été encourageants. Sun et coll. trouvé un taux de survie significativement plus élevé à 5 ans chez les patients traités par chirurgie et biochimothérapie par rapport à ceux traités par chirurgie, chimiothérapie, chirurgie et chimiothérapie, ou chirurgie et radiothérapie (58,4 vs 20,7 %). Notre patient n’a pas souhaité subir de radiothérapie en raison de la non-atteinte des ganglions lymphatiques cervicaux.,

la dissection élective du cou n’a pas été réalisée chez notre patient car la lymphadénopathie cervicale était absente et compte tenu également du fait que la dissection prophylactique des ganglions lymphatiques n’a pas d’impact sur les résultats et est réservée aux patients présentant une atteinte nodale cliniquement évidente . La résection enbloc diminue les chances de récidive locale, avec peu d’effet sur les métastases et la survie. La dissection thérapeutique du cou doit être effectuée en cas de ganglions lymphatiques palpables, mais il existe un désaccord sur la dissection du cou en l’absence de ganglions cliniquement palpables .,

L’immunothérapie est utile dans le traitement du mélanome à haut risque de récidive et du mélanome métastatique. L’interleukine-2 (IL-2) a été la première immunothérapie à être approuvée pour le mélanome métastatique (1998) et a été approuvée sur la base d’une réponse complète de longue durée. L’immunothérapie au BCG (bacilles Calmette Guérin) qui est parfois utilisée chez le patient dans le but d’activer la réponse immunitaire de l’hôte a également été utilisée mais avec peu de succès., L’autre médicament immunothérapeutique comprend l’interféron et la cimétidine, qui, lorsqu’ils sont utilisés ensemble, sont censés attaquer les lymphocytes T tueurs et inhiber les lymphocytes T suppresseurs, ce qui entraîne une réduction de la taille de la tumeur. Les injections d’interféron ont été bénéfiques chez les patients atteints de mélanome cutané et métastatique, mais la réponse au mélanome oral reste incertaine., Ipilimumab, un anticorps qui bloque le point de contrôle immunitaire du lymphocyte T cytotoxique antigène-4 (CTLA-4), est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2011 sur la base d’un avantage de survie globale (OS) chez les patients atteints de mélanome métastatique, mais son efficacité dans le mélanome muqueux n’est pas encore claire . Mort cellulaire programmée-1 (PD-1), un récepteur immunoinhibiteur de la famille CD28, joue un rôle majeur dans l’évasion immunitaire tumorale., L’interaction de PD-1 avec ses deux ligands, B7-H1 et B7-DC (PD-L1 et PD-L2), se produit principalement dans les tissus périphériques, y compris le microenvironnement tumoral et conduit à l’apoptose et à la régulation à la baisse de la fonction effectrice des lymphocytes T. Les anticorps monoclonaux contre PD1 et son ligand (PD-L1), les anticorps immunomodulateurs de deuxième génération, ont montré des avantages durables significatifs chez les patients atteints de MM ., Le Pembrolizumab et le Nivolumab sont les premier et deuxième médicaments anti-PD-1 à recevoir une approbation accélérée en 2014 pour avoir démontré des réponses durables chez les patients dont la maladie a progressé après l’ipilimumab et, si la mutation BRAF V600 est positive, également un inhibiteur de BRAF.

bien qu’auparavant le mélanome était considéré comme radiorésistant, la radiothérapie est maintenant considérée comme un adjuvant important dans la réalisation d’un contrôle local et peut même avoir le mérite en tant que modalité thérapeutique primaire . En outre, l’irradiation primaire est considérée comme une alternative viable à la chirurgie pour les cas inopérables., Il a également été utilisé comme traitement adjuvant pour les récidives, les traitements palliatifs ou post-chirurgicaux lorsque les marges sont douteuses.

bien que le traitement recommandé soit la chirurgie ablative avec des marges sans tumeur et, dans une moindre mesure, l’immunothérapie ou la radiothérapie, il existe un besoin reconnu d’un protocole de traitement fondé sur des preuves. Le traitement multimodalité peut être plus bénéfique dans le traitement du mélanome muqueux. Il est évident, cependant, que les mélanomes oraux sont beaucoup plus agressifs que leur homologue cutané., Le comportement plus agressif a été attribué à angioinvasion, relation anatomique qui empêche l’ablation chirurgicale adéquate, et le retard dans le diagnostic, tendance à l’ulcération précoce en raison de traumatismes répétés, qui à son tour peut établir des voies de métastases et un taux plus élevé de propagation régionale et systémique. Notre cas peut être considéré comme agressif car il y a eu récidive après 3 ans et demi malgré des marges sans tumeur, des contraintes anatomiques dues à l’esthétique et une tendance à l’ulcération due aux risques de traumatisme des lèvres., La littérature affirme également que les patients présentant des lésions de moins de 2 mm d’épaisseur ont un taux de survie important par rapport à ceux présentant des lésions de plus de 2 mm. notre patient présentant une lésion de plus de 2 mm d’épaisseur a une récidive après 3 ans et demi sans métastase à distance. Si les glandes lymphatiques sont affectées, le pronostic baisse. Le pronostic s’améliore avec la détection précoce et l’élimination totale de la lésion avant qu’elle ne se propage. Quatre-vingts pour cent (80 %) des patients atteints de mélanome de la muqueuse buccale ont une maladie locale, 5 à 10% des cas ont une atteinte du cou et/ou des ganglions lymphatiques sous-claviers., Après élimination complète, 10 à 20% de rechutes régionales ont été rapportées avec un taux de survie de 10 à 25% à 5 ans .