pourquoi ça fait mal: les chercheurs cherchent des mécanismes de la douleur cancéreuse

les nouveaux analgésiques

Mais les chercheurs font des progrès dans la compréhension de la composante tumorigène, et cela pourrait bientôt conduire à de En 1995, Joel Nelson, MD, à L’hôpital Johns Hopkins de Baltimore, a montré que les cellules cancéreuses de la prostate sécrètent un peptide appelé endothéline-1. Trois ans plus tard, le neurologue Gudarz Davar, MD.,, au Brigham and Women’s Hospital de Boston, a démontré que l’endothéline-1 causait de la douleur chez les animaux via les récepteurs de l’endothéline-A. Il y a deux ans, Laura Eikmeier, chercheuse au Laboratoire de Beitz, a bloqué la douleur chez la souris en injectant des antagonistes des récepteurs de l’endothéline directement dans les tumeurs, et Davar a élaboré le mécanisme. ” Vous bloquez le récepteur endothéline-a, vous bloquez le signal endothéline-1″, a déclaré Davar, qui croit que ce signal ouvre un canal ionique de sodium dans les cellules nerveuses qui conduit à la transmission de la douleur.

L’intérêt pour l’endothéline-1 n’est pas simplement académique., Un antagoniste des récepteurs de l’endothéline A, L’Atrasentan D’Abbott Laboratories, est prometteur en tant qu’analgésique efficace chez les patients atteints de cancer. Bien qu’un essai de phase III ait été interrompu en février en raison d’un manque d’efficacité anticancéreuse, Atrasentan a montré une efficacité contre la douleur. ” Certains patients obtiendront des réductions de leur douleur—des réductions significatives », a noté Davar. Les essais de Phase II et III de L’Atrasentan chez les patients atteints d’un cancer de la prostate sont en cours.

D’autres traitements contre le cancer des os pourraient être en cours en fonction de voies moléculaires nouvellement identifiées., Une des raisons pour lesquelles tant de tumeurs métastasent agressivement dans les os est la présence de facteurs de croissance qui stimulent leur prolifération. Les tumeurs « aiment se développer dans la moelle osseuse-l’adorent », a déclaré Mundy. « C’est comme engrais pour eux. »Les tumeurs osseuses, en particulier dans le cancer du sein, expriment le peptide lié à l’hormone parathyroïdienne (PTHrP), qui active les ostéoclastes, perpétuant un cercle vicieux de résorption osseuse et de croissance tumorale.

Mais le cycle peut être interrompu., Par exemple, Chugai Pharmaceuticals a un anticorps anti-PTHrP dans les essais cliniques de phase III pour les métastases osseuses, et Amgen teste l’ostéoprotégérine, un récepteur soluble pour le ligand de rang, qui est dans les premiers essais cliniques. (La signalisation du ligand de rang conduit à la différenciation et à l’activation des ostéoclastes.) Le laboratoire de Mantyh a été le premier à montrer, en 2000, que l’ostéoprotégérine réduisait le comportement lié à la douleur chez les souris atteintes de tumeurs osseuses., Bien que les bisphosponates, qui inhibent l’activité des ostéoclastes et ont des effets analgésiques, soient sur le marché depuis plus d’une décennie, l’ostéoprotégérine est « probablement plus puissante”, a déclaré Mundy.

Une approche expérimentale extrêmement populaire, bien que complètement non publiée, pour traiter la douleur en général—y compris la douleur cancéreuse—consiste à cibler directement les canaux ioniques. Travail classique dans les années 1950 par Alan Hodgkin, Sc.D., et Andrew Huxley, Sc.D., de Trinity College, Cambridge, a démontré que le mouvement des ions à travers les canaux de la membrane des cellules nerveuses dépolarise la cellule nerveuse et la provoque à feu., Cela conduit à la libération de neurotransmetteurs au niveau de la terminaison nerveuse et à la transmission d’impulsions aux cellules nerveuses connectées, et finalement au cerveau. La douleur est l’une de ces impulsions, avec une douleur neuropathique résultant d’un tir « ectopique” ou anormal des neurones, conduisant à un état constant d’hyperexcitabilité neuronale dans la moelle épinière ou le cerveau.

Récemment, une série de ces canaux ioniques ont été identifiés et clonés. Les récepteurs vanilloïdes et les récepteurs ASIC (acid-sensing ion channel) sont les plus pertinents pour la douleur cancéreuse. En 1997, David Julius, Ph. D.,, de L’Université de Californie à San Francisco, a cloné le premier récepteur vanilloïde, VR1. Bien que VR1 soit le récepteur de la capsaïcine, le principal ingrédient piquant des piments, Julius et d’autres ont rapidement découvert que la chaleur et l’acidité étaient également capables d’ouvrir le canal VR1 aux ions, excitant ainsi les nerfs et générant de la douleur. À peu près au même moment, des récepteurs ASIC ont été identifiés par des chercheurs du Centre National de la Recherche Scientifique à Valbonne, en France.,

parce que l’environnement tumoral est acide et que l’acidose contribue à la douleur cancéreuse, les antagonistes des récepteurs VR1 et les antagonistes ASIC pourraient être des analgésiques extrêmement efficaces. « Les sociétés pharmaceutiques développent activement des médicaments à cibler … ces deux canaux ioniques », a déclaré Mantyh. Les effets secondaires, en théorie, devraient être minimes, car ces canaux ioniques se trouvent principalement ou exclusivement sur des neurones spécialisés de détection de la douleur. « Le modèle d’expression lui-même devrait limiter les effets secondaires potentiels avec ce médicament”, a déclaré Mantyh. « C’est pourquoi il y a un tel intérêt.,” Cependant, le développement en est à un stade précoce, de sorte que les compagnies pharmaceutiques gardent leurs programmes secrets. Mais Mantyh connaît au moins cinq entreprises déjà à la recherche d’un antagoniste du récepteur VR1.

la Morphine, extraite chimiquement de la plante de pavot en 1805, reste le principal médicament pour traiter la douleur cancéreuse sévère. Une nouvelle génération de traitements semble maintenant sur le point de remplacer, ou du moins d’augmenter, la morphine et ses dérivés. Pour la douleur osseuse, de nouveaux médicaments ciblant l’endothéline-1, Le PTHrP et l’activité ostéoclaste semblent prometteurs.,

et bien que le verdict ne soit pas prononcé avant de nombreuses années sur les inhibiteurs des canaux ioniques, leur succès offrirait non seulement un soulagement de la douleur dont les patients atteints de cancer ont cruellement besoin, mais validerait la nouvelle approche moléculaire de la douleur. ” Je ne dis pas que tout cela va être la solution miracle », a déclaré Mantyh. Mais, a-t-il prédit, l « approche moléculaire finira par porter ses fruits, donnant aux médecins un réel pouvoir dans la conception de nouvelles thérapies pour s « adapter à l » individu. »