Proscar (Français)

pharmacologie clinique

mécanisme d’Action

le développement et l’élargissement de la prostate dépendent de l’androgène puissant, 5α-dihydrotestostérone (DHT). Le type II 5α-réductase métabolise la testostérone en DHT dans la prostategland, le foie et la peau. La DHT induit des effets androgènes en se liant aux récepteurs des androgènes dans les cellules de ces organes.

le finastéride est un inhibiteur compétitif et spécifique du type II 5α-réductase avec lequel il forme lentement un complexe enzymatique astable., Le chiffre d’affaires de ce complexe est extrêmement lent (t½ ~ 30 jours). Cela a été démontré à la fois in vivo et in vitro. Le finastéride n’a aucune affinité pour le récepteur des androgènes. Chez l’homme, le5a-métabolites stéroïdes réduits dans le sang et l’urine sont diminués après l’administration de finastéride.

pharmacodynamique

chez L’homme, une dose orale unique de 5 mg de PROSCAR entraîne une réduction rapide de la concentration sérique de DHT,l’effet maximal étant observé 8 heures après la première dose. La suppression de la DHT est maintenue tout au long de l’intervalle de dosage de 24 heures et avec la poursuite du traitement., Il a été démontré que L’administration quotidienne de PROSCAR à 5 mg/jour pendant une période allant jusqu’à 4 ans réduit la concentration sérique de DHT d’environ 70%. Le niveau circulant médian de testostérone a augmenté d’environ 10-20% mais est resté dans la gamme physiologique. Dans une étude distincte chez des hommes en bonne santé traités par finastéride 1 mg par jour (n=82) ou par placebo (n=69), les niveaux circulants moyens de testostérone et d’estradiol ont augmenté d’environ 15% par rapport à la valeur initiale, mais ceux-ci sont restés dans la plage physiologique.,

chez les patients recevant PROSCAR 5 mg/jour, des augmentations d’environ 10% ont été observées dans la lutéinizinghormone (LH) et l’hormone folliculo-stimulante (FSH), mais les taux sont restés dans la plage normale. Chez les volontaires en bonne santé, le traitement par PROSCAR n’a pas altéré la réponse de l’hormone libérant de la togonadotropine LH et FSH, indiquant que l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire n’était pas affecté.

chez les patients atteints d’HBP, PROSCAR n’a aucun effet sur les niveaux circulants de cortisol, de prolactine, de thyroïdestimulatinghormone ou de thyroxine., Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur le profil lipidique plasmatique (c.-à-d. cholestérol total, lipoprotéines de basse densité, lipoprotéines de haute densité et triglycérides) ou sur la densité minérale osseuse.

Les mâles adultes présentant un déficit en 5α-réductase de type II génétiquement hérité ont également diminué les niveaux d’ofDHT. À l’exception des anomalies urogénitales associées présentes à la naissance, aucune autre anomalie clinique liée au déficit en 5α-réductase de type II n’a été observée chez ces personnes. Ces individuelsavoir une petite prostate tout au long de la vie et ne développent pas D’HBP.,

chez les patients atteints d’HBP traités par finastéride (1-100 mg/jour) pendant 7-10 jours avant la prostatectomie, une teneur en DHT inférieure d’environ 80% a été mesurée dans le tissu prostatique retiré lors de la chirurgie, par rapport au placebo; la concentration tissulaire de testostérone a été augmentée jusqu’à 10 fois par rapport aux niveaux de prétraitement,par rapport au placebo. Le contenu intraprostatique du PSA a également été diminué.

chez des volontaires masculins en bonne santé traités par PROSCAR pendant 14 jours, l’arrêt du traitement a entraîné un retour des taux de DHT aux niveaux de prétraitement en environ 2 semaines., Chez les patients traités pendant trois mois, le volume de la prostate, qui a diminué d ‘environ 20%, est revenu à une valeur proche de la valeur initiale après environ trois mois d’ arrêt du traitement.

pharmacocinétique

Absorption

dans une étude portant sur 15 jeunes sujets en bonne santé, la biodisponibilité moyenne des comprimés de 5 mg de finastéride était de 63%(plage de 34 à 108%), sur la base du rapport de l’aire sous la courbe (ASC) par rapport à une dose de référence intraveineuse (IV). La concentration plasmatique maximale de finastéride était en moyenne de 37 ng/mL (gamme, 27-49 ng / mL) et a été atteinte 1-2 heures après le dosage., La biodisponibilité du finastéride n’a pas été affectée par les aliments.

Distribution

Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre était de 76 litres (gamme, 44-96 litres). Environ 90% des finastérides circulants sont liés aux protéines plasmatiques. Il y a une phase d’accumulation lente pour finasterideaprès administration multiple. Après administration de 5 mg/jour de finastéride pendant 17 jours, les concentrations plasmatiques d’offinastéride étaient 47 et 54% plus élevées qu’après la première dose chez les hommes âgés de 45 à 60 ans (n=12) et≥70 ans (n=12), respectivement. Les concentrations minimales moyennes après 17 jours d’administration étaient de 6,2 ng / mL (intervalle, 2,4-9.,8 ng / mL) et 8,1 ng/mL (gamme, 1,8-19,7 ng/mL), respectivement, dans les deux groupes d’âge.Bien que l’état d’équilibre n’ait pas été atteint dans cette étude, la concentration plasmatique minimale moyenne dans une autre étudedans les patients atteints d’HBP (âge moyen, 65 ans) recevant 5 mg/jour était de 9,4 ng/mL (intervalle, 7,1-13,3 ng/mL;n=22) après plus d’un an d’administration.

Il a été démontré que le finastéride traverse la barrière hémato-encéphalique mais ne semble pas se distribuer préférentiellement au LCR.,

dans 2 études chez des sujets sains (n=69) recevant 5 mg/jour de PROSCAR pendant 6 à 24 semaines, les concentrations de finastérides dans le sperme allaient d’indétectables (< 0,1 ng/mL) à 10,54 ng/mL. Dans une étude antérieure utilisant un dosage moins sensible, les concentrations de finastéride dans le sperme de 16 sujets recevant PROSCAR5 mg/jour variaient entre indétectables (<1,0 ng/mL) et 21 ng/mL., Ainsi, sur la base d’un volume d’éjaculat de 5 mL,la quantité de finastéride dans le sperme a été estimée 50 à 100 fois inférieure à la dose de finastéride(5 µg) qui n’a eu aucun effet sur les niveaux circulants de DHT chez les hommes .

métabolisme

le finastéride est largement métabolisé dans le foie, principalement par l’intermédiaire de la sous-famille d’enzymes du cytochrome P450 3A4. Deux métabolites, les acides monohydroxylés à chaîne latérale t-butyle et les métabolites monocarboxyliques, ont été identifiés qui ne possèdent pas plus de 20% de l’activité inhibitrice de la 5α-réductase du finastéride.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Gamme

Pédiatrique

Finasteride pharmacocinétique n’a pas été étudié chez les patients <18 ans.Le finastéride n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques .

sexe

le finastéride n’est pas indiqué chez la femme .

Gériatrique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées. Bien que le taux d’élimination du finastéride ait diminué chez les personnes âgées, ces résultats n’ont aucune signification clinique.,

Tableau 4: paramètres pharmacocinétiques moyens (SD) Non Partenairesaprès des Doses multiples de 5 mg/jour chez les hommes plus âgés

Race

l’effet de race sur la pharmacocinétique du finastéride n’a pas été étudié.

insuffisance Hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la finasteride pharmacocinétique n’a pas été étudié. La prudence shouldbe exercée dans L’administration de PROSCAR dans ces patients présentant des anomalies de fonction hépatique, asfinasteride est métabolisé intensivement dans le foie.,

insuffisance Rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients atteints de renalimpairment chronique, avec des claires de créatinine allant de 9,0 à 55 mL/min, L’ASC, la plasmaconcentration maximale, la demi-vie et la liaison aux protéines après une dose unique de 14C-finastéride étaient similaires aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. L’excrétion urinaire des métabolites a été diminuée chez les patients atteints de renalimpairment. Cette diminution était associée à une augmentation de l’excrétion fécale des métabolites., Les Plasmaconcentrations des métabolites étaient significativement plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance rénale (sur la base d’une augmentation de 60% de l’ASC de la radioactivité totale). Cependant, le finastéride a été bien toléré chez les patients atteints d’HBP avec une fonction rénale normale recevant jusqu’à 80 mg/jour pendant 12 semaines, où l’exposition de ces patients aux tométabolites serait vraisemblablement beaucoup plus importante.,

études cliniques

en monothérapie

PROSCAR 5 mg / jour a été initialement évalué chez des patients présentant des symptômes d’HBP et d’hypertrophie des prostates par examen rectal numérique dans le cadre de deux études randomisées en double aveugle de 1 an, contrôlées versus placebo et de leur extension ouverte de 5 ans.

PROSCAR a fait l’objet d’une évaluation plus poussée dans le cadre de L’étude D’efficacité et D’innocuité à Long terme (PLESS) de PROSCAR, en aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, d’une durée de 4 ans, multicentrique., 3040 patients âgés de 45 à 78 ans, présentant des symptômes modérés à sévères d’HBP et une hypertrophie de la prostate lors d’un examen rectal numérique, ont été randomisés dans l’étude (1524 au finastéride, 1516 au placebo) et 3016 patients ont pu évaluer leur efficacité. 1883 patients ont terminé l’étude de 4 ans (1000 dans le groupe finasteridegroup, 883 dans le groupe placebo).,

effet sur le score des symptômes

Les symptômes ont été quantifiés à l’aide d’un score semblable à celui de L’American Urological Association SymptomScore, qui évaluait à la fois les symptômes obstructifs (altération de la taille et de la force du courant, sensation de vidange complète de la vessie, miction retardée ou interrompue) et les symptômes irritatifs (nycturie,fréquence diurne, besoin de forcer ou de pousser le flux d’urine) en évaluant sur une échelle de 0 à 5 pour six symptômes et une échelle de 0 à 4 pour un symptôme, pour un score total possible de 34.,

Les Patients en PLESS présentaient des symptômes modérés à sévères à l’inclusion (moyenne d’environ 15 points sur une échelle de 0 à 34 points). Les Patients randomisés à PROSCAR qui sont restés sous traitement pendant 4 ans ont eu une diminution moyenne (±1 Écart-type) du score de symptôme de 3,3 (± 5,8) points comparativement à 1,3 (± 5,6) points dans le placebogroup. (Voir La Figure 1.) Une amélioration statistiquement significative du score des symptômes était évidente chez les patients hospitalisés à 1 an traités par PROSCAR vs placebo (-2,3 vs -1,6), et cette amélioration s’est poursuivie tout au long de l’année 4.,

Figure 1: Score des Symptômes de PLESS

les Résultats observés dans des études antérieures ont été comparables à ceux observés dans PLESS. Bien qu’une amélioration précoce des symptômes urinaires ait été observée chez certains patients, un essai thérapeutique d’au moins 6 mois était généralement nécessaire pour évaluer si une réponse bénéfique dans le soulagement des symptômes avait été obtenue. L’amélioration des symptômes de l’HBP a été observée au cours de la première année et maintenue tout au long de 5 années supplémentaires d’études de vulgarisation ouvertes.,

effet sur la rétention urinaire aiguë et la nécessité D’une intervention chirurgicale

dans le PLESS, l’efficacité a également été évaluée en évaluant les échecs du traitement. L’échec du traitement a été défini de manière prospective comme des événements urologiques liés à L’HBP ou une détérioration clinique, un manque d’amélioration et/ou la nécessité d’un traitement alternatif. Les événements urologiques liés à L’HBP ont été définis comme une intervention chirurgicale urologique et une rétention urinaire aiguë nécessitant un cathétérisme. Des informations complètes sur l’événement étaient disponibles pour 92% des patients. Le tableau suivant (tableau 5) résume les résultats.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id= »390a6e985d »> Figure 2: Pourcentage de Patients ayant subi une intervention chirurgicale pour L’HBP, y compris le TURP figure 3: Pourcentage de patients présentant une rétention urinaire aiguë (spontanée et précipitée) effet sur le débit urinaire maximal chez les patients de Pless qui sont restés sous traitement pendant la durée de l’étude et avait des données d’écoulement urinaire évaluables, Proscar a augmenté le débit urinaire maximal de 1.,9 mL/s par rapport à 0,2 mL/s dans le groupe placebo. Il y avait une nette différence entre les groupes de traitement dans le débit urinaire maximal en faveur deproscar par mois 4 (1.0 vs 0.3 mL/sec) qui a été maintenue tout au long de l’étude. Dans les études antérieures de 1 an, l’augmentation du débit urinaire maximal était comparable à celle du PLESS et a été maintenue pendant la première année et pendant 5 années supplémentaires d’études d’extension ouvertes. effet sur le Volume de la Prostate En PLESS, le volume de la prostate a été évalué annuellement par imagerie par résonance magnétique (IRM) chez un sous-ensemble de patients., Chez les patients traités par PROSCAR qui sont restés sous traitement, le volume de la prostate a été réduit par rapport aux valeurs initiales et au placebo tout au long de l’étude de 4 ans. PROSCAR a diminué prostatevolume de 17,9% (de 55,9 cc à l’inclusion à 45,8 cc à 4 ans) par rapport à une augmentation de 14,1% (de 51,3 cc à 58,5 cc) dans le groupe placebo (p<0,001). (Voir La Figure 4.) Les résultats observés dans des études antérieures étaient comparables à ceux observés dans PLESS. Le volume moyen de la prostate àbaseline variait entre 40 et 50 cc., La réduction du volume de la prostate a été observée au cours de la première année et maintenue tout au long de cinq années supplémentaires d’études d’extension ouvertes., Figure 4 : Volume de la Prostate dans PLESS volume de la Prostate comme prédicteur de la réponse thérapeutique Une méta-analyse combinant des données sur 1 an provenant de sept des études contrôlées versus placebo portant sur similardesign, incluant 4491 patients présentant une HBP symptomatique, ont démontré que, chez les patients traités par Proscar, l’ampleur de la réponse aux symptômes et le degré d’amélioration du débit urinaire maximal étaient plus importants chez les patients présentant une hypertrophie de la prostate à l’inclusion., association avec un traitement Alpha-bloquant L’essai Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) était une étude multicentrique de 4 à 6 ans (moyenne 5 ans) en double aveugle, randomisée, placébocontrôlée et multicentrique chez 3047 hommes atteints d’HBP symptomatique,qui ont été randomisés pour recevoir 5 mg/jour de Proscar (n=768), 4 ou 8 mg/jour de doxazosine (n=756),/jour et doxazosine 4 ou 8 mg/jour (n=786), ou placebo (n=737). Tous les participants ont subi une titration hebdomadaire de doxazosine (ou de son placebo) de 1 à 2 à 4 à 8 mg/jour., Seuls ceux qui ont toléré la dose de 4 ou 8 mg ont été maintenus sous doxazosine (ou placebo) dans l’étude. La dose finale tolérée du participant (4 mg ou 8 mg) a été administrée à partir de la fin de la Semaine 4. La dose finale de doxazosine a été administrée une fois par jour, au coucher. Le critère d’évaluation principal était une mesure composite de la première occurrence de l’un des CINQ résultats suivants: une augmentation confirmée ≥4 points par rapport à l’inclusion du score symptomatique, une rétention urinaire aiguë, une insuffisance rénale liée à L’hypertension artérielle (augmentation de la créatinine), des infections urinaires récurrentes ou une urosepsie, ou une incontinence., Comparé au placebo, le traitement par PROSCAR, doxazosine ou Association thérapeutique a entraîné une réduction du risque de présenter l’un de ces cinq événements de résultat de 34% (p=0,002),39% (p<0,001) et 67% (p<0,001), respectivement. Le traitement combiné a entraîné une réduction significative du risque du critère d’évaluation principal par rapport au traitement par PROSCAR seul (49%;p≤0,001) ou par la doxazosine seule (46%; p≤0,001). (Voir Le Tableau 6.,) Tableau 6: Nombre et pourcentage D’Incidence des événements de résultats Primaires Par Groupe de traitement dans les TPMT la majorité des événements (274 sur 351; 78%) était une augmentation confirmée ≥4 points du score des symptômes,appelée progression du score des symptômes. Le risque de progression du score symptomatique a été réduit DE30% (p=0,016), de 46% (p<0,001) et de 64% (p<0,001) chez les patients traités par PROSCAR, doxazosine ou l’association, respectivement, par rapport aux patients traités par placebo (voir Figure 5)., La Combinationtherapy a considérablement réduit le risque de progression de score de symptôme comparé à l’effet deproscar seul (p < 0.001) et comparé à Doxazosin seul (p=0.037). Figure 5: Incidence cumulée d’une augmentation de 4 points du score des symptômes de L’AUA par groupe de traitement traitement par PROSCAR, doxazosine ou association de PROSCAR avec la doxazosine, réduction du score moyen des symptômes par rapport aux valeurs initiales à l’année 4., Le tableau 7 présente la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du score des symptômes de L’AUA par groupe de traitement chez les patients qui sont restés sous traitement pendant quatre ans. Tableau 7: variation par rapport à la valeur initiale du score des symptômes de L’AUA par groupe de traitement à L’an 4 en MTOPS les résultats des MTOPS sont cohérents avec les résultats de L’étude de 4 ans contrôlée contre placebo PLESS en ce que le traitement par PROSCAR réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d’une intervention chirurgicale liée à L’HBP., Dans les OPMT, le risque de développer une rétention urinaire aiguë a été réduit de 67% chez les patients traités par PROSCAR par rapport aux patients traités par placebo (0,8% pour Proscar et 2,4% pour placebo). En outre, le risque de nécessiter un traitement invasif lié à l’HBP a été réduit de 64% chez les patients traités par PROSCAR par rapport aux patients traités par placebo (2,0% pourproscar et 5,4% pour le placebo)., résumé des études cliniques Les données de ces études, montrant une amélioration des symptômes liés à L’HBP, une réduction de la défaillance du traitement (événements urologiques liés à l’HBP), une augmentation des débits urinaires maximaux et une diminution du volume prostatévolume, suggèrent que PROSCAR arrête le processus pathologique de l’HBP chez les hommes ayant une hypertrophie de la prostate.

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