Ranexa (Français)
pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
le mécanisme d’action des effets anti-angineux de la ranolazine n’a pas été déterminé. La Ranolazine a des effets anti-ischémiques et anti-angineux qui ne dépendent pas de réductions de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle. Il n’affecte pas le produit taux-pression, une mesure du travail myocardique, à l’exercice maximal. La Ranolazine à des niveaux thérapeutiques peut inhiber le courant de sodium tardif cardiaque (INa)., Cependant, la relation entre cette inhibition et les symptômes de l’angine de poitrine est incertaine.
l’effet d’allongement QT de la ranolazine sur l’électrocardiogramme de surface est le résultat de l’inhibition de L’IKr, qui prolonge le potentiel d’action ventriculaire.
pharmacodynamique
effets hémodynamiques
Les Patients souffrant d’angine chronique traités par RANEXA dans les études cliniques contrôlées ont présenté des changements minimes de la fréquence cardiaque moyenne (<2 bpm) et de la pression artérielle systolique (< 3 mm Hg)., Des résultats similaires ont été observés chez des sous-groupes de patients atteints D’ICC NYHA de classe I ou II, de diabète ou de maladie réactive des voies respiratoires, et chez des patients âgés.
effets électrocardiographiques
des augmentations de L’intervalle QTc liées à la Dose et à la concentration plasmatique , des réductions de l’amplitude des ondes T et, dans certains cas, des ondes t entaillées ont été observées chez les patients traités par RANEXA. On pense que ces effets sont causés par la ranolazine et non par ses métabolites. La relation entre le changement de QTc et les concentrations plasmatiques de ranolazine est linéaire, avec une pente d’environ 2.,6 msec / 1000 ng/mL, par des expositions correspondant à des doses plusieurs fois supérieures à la dose maximale recommandée de 1000 mg deux fois par jour. Les taux sanguins variables atteints après une dose donnée de ranolazine donnent un large éventail d’effets sur le QTc. Au Tmax après une administration répétée à 1000 mg deux fois par jour, la variation moyenne du QTc est d’environ 6 msec, mais chez les 5% de la population ayant les concentrations plasmatiques les plus élevées, l’allongement du QTc est d’au moins 15 msec. Chez les sujets cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la relation entre le taux plasmatique de ranolazine et le QTc est beaucoup plus forte .,
L’âge, le poids, le sexe, la race, la fréquence cardiaque, l’insuffisance cardiaque congestive, le diabète et l’insuffisance rénale n’ont pas modifié la pente de la relation QTc-concentration de la ranolazine.
aucun effet proarythmique n’a été observé sur les enregistrements Holter de 7 jours chez 3162 patients atteints d’un syndrome coronarien aigu traités par RANEXA. Il y avait une incidence significativement plus faible d’arythmies (tachycardie ventriculaire, bradycardie, tachycardie supraventriculaire et nouvelle fibrillation auriculaire) chez les patients traités par RANEXA (80%) par rapport au placebo (87%), y compris une tachycardie ventriculaire ≥3 battements (52% contre 61%)., Cependant, cette différence dans les arythmies n’a pas conduit à une réduction de la mortalité, à une réduction de l’hospitalisation pour arythmie ou à une réduction des symptômes d’arythmie.
Pharmacocinétique
Ranolazine est largement métabolisé dans l’intestin et le foie et son absorption est très variable. Par exemple, à une dose de 1 000 mg deux fois par jour, la Cmax moyenne à l’état d’équilibre était de 2 600 ng/mL avec des limites de confiance à 95% de 400 et 6 100 ng/mL. La pharmacocinétique des énantiomères ( + ) R et (-) s de la ranolazine est similaire chez les volontaires sains. La demi-vie terminale apparente de ranolazine est de 7 heures., L’état d’équilibre est généralement atteint dans les 3 jours suivant L’administration de RANEXA deux fois par jour. À l ‘état d’ équilibre sur la plage de dose de 500 à 1 000 mg deux fois par jour, la Cmax et l ‘ ASC0-τ augmentent légèrement plus que proportionnellement à la dose, respectivement 2,2 et 2,4 fois. Avec un dosage deux fois par jour, le rapport creux:pic de la concentration plasmatique de ranolazine est de 0,3 à 0,6. La pharmacocinétique de la ranolazine n’est pas affectée par l’âge, le sexe ou la nourriture.
Absorption et Distribution
Après administration orale de RANEXA, les concentrations plasmatiques maximales de ranolazine sont atteintes entre 2 et 5 heures., Après administration orale de 14C-ranolazine en solution, 73% de la dose est disponible par voie systémique sous forme de ranolazine ou de métabolites. La biodisponibilité de la ranolazine des comprimés de RANEXA par rapport à celle d’une solution de ranolazine est de 76%. Étant donné que la ranolazine est un substrat de la P-gp, les inhibiteurs de la P-gp peuvent augmenter l’absorption de la ranolazine.
Les aliments (petit-déjeuner riche en matières grasses) n’ont aucun effet important sur la Cmax et L’ASC de la ranolazine. Par conséquent, RANEXA peut être pris sans tenir compte des repas. Sur la plage de concentration de 0.,De 25 à 10 µg/mL, la ranolazine est liée à environ 62% aux protéines plasmatiques humaines.
métabolisme et excrétion
La Ranolazine est métabolisée principalement par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Après une dose orale unique de solution de ranolazine, environ 75% de la dose est excrétée dans les urines et 25% dans les fèces. La Ranolazine est métabolisée rapidement et largement dans le foie et l’intestin; moins de 5% est excrété sous forme inchangée dans l’urine et les fèces. L’activité pharmacologique des métabolites n’a pas été bien caractérisés., Après administration à l’état d’équilibre de 500 mg à 1500 mg deux fois par jour, les quatre métabolites les plus abondants dans le plasma ont des valeurs D’ASC allant d’environ 5 à 33% de celle de la ranolazine et présentent des demi-vies apparentes allant de 6 à 22 heures.
Interactions médicamenteuses
effet d’autres médicaments sur la Ranolazine
Les données In vitro indiquent que la ranolazine est un substrat du CYP3A et, dans une moindre mesure, du CYP2D6. La Ranolazine est également un substrat de la glycoprotéine P.,
inhibiteurs puissants du CYP3A
Les taux plasmatiques de ranolazine avec RANEXA 1000 mg deux fois par jour sont augmentés de 220% lorsqu’ils sont co-administrés avec kétoconazole 200 mg deux fois par jour .
inhibiteurs modérés du CYP3A
Les taux plasmatiques de ranolazine avec RANEXA 1000 mg deux fois par jour sont augmentés de 50 à 130% par diltiazem 180 à 360 mg, respectivement. Les taux plasmatiques de ranolazine avec RANEXA 750 mg deux fois par jour sont augmentés de 100% par le vérapamil 120 mg trois fois par jour .,
inhibiteurs faibles du CYP3A
Les inhibiteurs faibles du CYP3A, la simvastatine (20 mg une fois par jour) et la cimétidine (400 mg trois fois par jour), n’augmentent pas l’exposition à la ranolazine chez les volontaires sains.
inducteurs du CYP3A
la rifampine 600 mg une fois par jour diminue les concentrations plasmatiques de ranolazine (1000 mg deux fois par jour) d’environ 95% .
inhibiteurs du CYP2D6
la paroxétine 20 mg une fois par jour a augmenté les concentrations de ranolazine de 20% chez les volontaires sains recevant RANEXA 1000 mg deux fois par jour. Aucune adaptation posologique de RANEXA n’est nécessaire chez les patients traités par des inhibiteurs du CYP2D6.,
digoxine
Les concentrations plasmatiques de ranolazine ne sont pas significativement modifiées par la digoxine concomitante à 0,125 mg une fois par jour.
effet de la Ranolazine sur D’autres médicaments
in vitro, la ranolazine et son métabolite O-déméthylé sont de faibles inhibiteurs du CYP3A et des inhibiteurs modérés du CYP2D6 et de la P-gp. La ranolazine In vitro est un inhibiteur de L’OCT2.
substrats du CYP3A
Les taux plasmatiques de simvastatine, un substrat du CYP3A, et de son métabolite actif sont augmentés de 100% chez des volontaires sains recevant 80 mg une fois par jour et RANEXA 1000 mg deux fois par jour ., L’exposition moyenne à l’atorvastatine (80 mg par jour) est augmentée de 40% après administration concomitante de RANEXA (1000 mg deux fois par jour) chez des volontaires sains. Cependant, chez un sujet, l’exposition à l’atorvastatine et aux métabolites a été augmentée d’environ 400% en présence de RANEXA.
Diltiazem
la pharmacocinétique du diltiazem n’est pas affectée par la ranolazine chez des volontaires sains recevant diltiazem 60 mg trois fois par jour et RANEXA 1000 mg deux fois par jour.,
substrats P-gp
La Ranolazine augmente les concentrations de digoxine de 50% chez les volontaires sains recevant RANEXA 1000 mg deux fois par jour et digoxine 0,125 mg une fois par jour .
substrats du CYP2D6
RANEXA 750 mg deux fois par jour augmente les concentrations plasmatiques d’une dose unique de métoprolol à libération immédiate (100 mg), un substrat du CYP2D6, de 80% dans les métaboliseurs étendus du CYP2D6 sans qu’il soit nécessaire d’ajuster la dose de métoprolol. Dans les métaboliseurs étendus du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6, la ranolazine inhibe partiellement la formation du principal métabolite dextrorphane.,
substrats D’OCT2
chez les sujets atteints de diabète sucré de type 2, l’exposition à la metformine est augmentée de 40% et de 80% après administration de ranolazine 500 mg deux fois par jour et 1 000 mg deux fois par jour, respectivement. En cas de co-administration avec RANEXA 1000 mg deux fois par jour, ne pas dépasser les doses de metformine de 1700 mg/jour .,
études cliniques
angine de poitrine stable chronique
CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable angor) a été une étude chez 823 patients souffrant d’angine chronique randomisés pour recevoir 12 semaines de traitement par RANEXA 750 mg, 1000 mg ou placebo, deux fois par jour, qui ont également continué à prendre des doses quotidiennes d’aténolol 50 mg, d’amlodipine 5 mg ou de diltiazem CD 180 mg. Des nitrates sublinguaux ont été utilisés dans cette étude au besoin.
Dans cet essai, statistiquement significative (p <0.,05) des augmentations de la durée modifiée de L’exercice sur tapis roulant Bruce et du temps d’angine de poitrine ont été observées pour chaque dose de RANEXA par rapport au placebo, aux concentrations plasmatiques minimales (12 heures après l’administration) et maximales (4 heures après l’administration), avec des effets minimes sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Les changements par rapport au placebo dans les paramètres de l’exercice sont présentés dans le tableau 1. Les résultats de l’exercice sur tapis roulant n’ont montré aucune augmentation de l’effet sur l’exercice à la dose de 1000 mg par rapport à la dose de 750 mg.,= »2f28b0ce3c »>1000 mg
b valeur p ≤0,005
Les effets de RANEXA sur la fréquence de l’angine de poitrine et l’utilisation de nitroglycérine sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 Fréquence de L’angine et utilisation de nitroglycérine (CARISA)
la tolérance à RANEXA ne s’est pas développée après 12 semaines de traitement. Aucune augmentation du rebond de l’angine, mesurée par la durée de l’exercice, n’a été observée après l’arrêt brutal de RANEXA.
RANEXA a été évalué chez des patients souffrant d’angine chronique qui sont restés symptomatiques malgré le traitement par la dose maximale d’un agent antianginal., Dans L’étude Erica (efficacité de la Ranolazine dans L’angine chronique), 565 patients ont été randomisés pour recevoir une dose initiale de RANEXA 500 mg deux fois par jour ou un placebo pendant 1 semaine, suivie de 6 semaines de traitement par RANEXA 1000 mg deux fois par jour ou un placebo, en plus d’un traitement concomitant par amlodipine 10 mg une fois par jour. En outre, 45% de la population étudiée a également reçu des nitrates à action prolongée. Des nitrates sublinguaux ont été utilisés au besoin pour traiter les épisodes d’angine. Les résultats sont présentés dans le tableau 3. Diminution statistiquement significative de la fréquence des crises d’angine (p = 0,028) et de l’utilisation de nitroglycérine (p=0.,014) ont été observés avec RANEXA par rapport au placebo. Ces effets du traitement semblaient cohérents selon l’âge et l’utilisation des nitrates à action prolongée.
Tableau 3 Fréquence de L’angine et utilisation de nitroglycérine (ERICA)
sexe
Les effets sur la fréquence de l’angine et la tolérance à l’exercice étaient considérablement plus faibles chez les femmes que chez les hommes. Dans CARISA, l’amélioration du Test de tolérance à l’exercice (ETT) chez les femmes était d’environ 33% de celle chez les hommes à la dose de 1000 mg deux fois par jour. Dans ERICA, où le critère d’évaluation principal était la fréquence des crises d’angine, la réduction moyenne des crises hebdomadaires d’angine était de 0.,3 pour les femmes et 1,3 pour les hommes.
Race
le nombre de patients non Caucasiens était insuffisant pour permettre des analyses d’efficacité ou d’innocuité par sous-groupe racial.
absence de bénéfice dans le Syndrome coronarien aigu
dans un essai de grande envergure (n=6560) contrôlé par placebo (MERLIN-TIMI 36) chez des patients atteints de syndrome coronarien aigu, aucun bénéfice n’a été démontré sur les mesures des résultats., Cependant, l’étude est quelque peu rassurante en ce qui concerne les risques proarythmiques, car les arythmies ventriculaires étaient moins fréquentes sous ranolazine , et il n’y avait aucune différence entre RANEXA et le placebo dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine:placebo 0,99 avec une limite de confiance supérieure à 95% de 1,22).