Une mise à jour sur les stratégies de traitement actuelles et les nouveaux Agents pour la prise en charge de la schizophrénie
La schizophrénie est un trouble neuropsychiatrique chronique touchant environ 3,5 millions de personnes aux États-Unis.,1 Il se caractérise par une combinaison de symptômes positifs (hallucinations, délires, pensées ou discours désorganisés et comportements bizarres), de symptômes négatifs (manque de motivation, de motivation, de plaisir, d’interactions sociales), de dysfonctionnement cognitif (affectant l’attention, la mémoire, le fonctionnement exécutif, les interactions sociales) et de troubles moteurs pouvant entraîner une déficience fonctionnelle et une mauvaise qualité de vie,2
à l’heure actuelle, il n’existe aucun remède contre la schizophrénie, et les directives de traitement recommandent une approche combinée avec des agents pharmacologiques et des interventions psychologiques pour la psychose au premier épisode, les exacerbations aiguës et la prévention de la rechute de la psychose.3 plusieurs agents sont actuellement disponibles pour le traitement de la schizophrénie; cependant, beaucoup n’atteignent pas leurs objectifs thérapeutiques, car l’observance, le dysfonctionnement cognitif, les symptômes négatifs, les symptômes positifs résiduels et les effets indésirables (ei) restent un défi pour de nombreux patients.,2
les antipsychotiques actuellement disponibles, qui fonctionnent principalement via la modulation de la dopamine, ciblent en grande partie les symptômes positifs.4 en conséquence, de nombreux patients se retrouvent avec des symptômes négatifs et cognitifs résiduels.4 Pour combler ces lacunes dans la thérapie, de nouvelles recherches combinées à une meilleure compréhension de l’étiologie et de la physiopathologie de la schizophrénie mènent au développement de nouveaux agents dans le but d’améliorer la prise en charge de la schizophrénie., Le but de cet examen est de discuter des lignes directrices sur le traitement de la schizophrénie et de résumer les stratégies de traitement actuelles et les agents émergents pour la prise en charge de la schizophrénie.
lignes directrices sur le traitement de la schizophrénie
Les plus récentes lignes directrices sur le traitement de la schizophrénie de l’American Psychiatric Association (APA) ont été publiées en 2004.3 ces lignes directrices sur le traitement recommandent que la sélection de la pharmacothérapie soit individualisée en fonction des caractéristiques et des préférences du patient., Les antipsychotiques de deuxième génération (AGG) sont recommandés comme traitement de première intention pour la prise en charge des symptômes de la schizophrénie aiguë (bien que les antipsychotiques de première génération puissent convenir à certains patients).3 en 2009, L’APA a publié une ligne guide5 à l’intention des praticiens, qui mettait en évidence les essais cliniques clés publiés entre 2002 et 2009.6-11 plus récemment, en mai 2019, l’APA a publié une ébauche de lignes directrices mises à jour pour le traitement de la schizophrénie chez l’adulte.,12 Les lignes directrices proposées mises à jour indiquent que les médicaments antipsychotiques pour le traitement de la schizophrénie ne sont qu’une composante du paradigme de traitement global. En outre, la prise de décision concernant le choix du traitement doit inclure le patient dans la mesure du possible. Le développement d’une alliance thérapeutique est important pour le succès global du plan de traitement, en particulier pour traiter les symptômes pénibles de la schizophrénie et les ei indésirables de la pharmacothérapie., Comme les patients atteints de schizophrénie présentent souvent des troubles attentionnels et cognitifs lors d’exacerbations aiguës, il est important que les professionnels de la santé revoient les symptômes cibles et les ei indésirables du traitement médicamenteux à plusieurs reprises pour ajuster le traitement au fil du temps.12 la version finale des lignes directrices de pratique mises à jour devrait être publiée à l’été 2020.
Les objectifs de la thérapie pour le traitement aigu de la schizophrénie sont de réduire les symptômes aigus et de ramener le patient à son niveau de fonctionnement initial.,12 Une fois le traitement d’entretien initié, l’objectif est de prévenir la récurrence des symptômes, d’optimiser le fonctionnement et d’améliorer la qualité de vie. En raison de l’hétérogénéité des conceptions d’essais cliniques et de l’absence de comparaisons directes, le projet de lignes directrices n’offre pas de liste fondée sur des preuves ou d’approche algorithmique pour la sélection des antipsychotiques., Le projet de lignes directrices reconnaît qu’il peut y avoir des distinctions cliniquement significatives dans la réponse et la tolérabilité entre les différents médicaments antipsychotiques; cependant, aucune preuve définitive n’existe d’efficacité supérieure constante, à l’exception de la clozapine pour la schizophrénie résistante au traitement.12
Par conséquent, l’antipsychotique est habituellement choisi en fonction des préférences du patient, de la réponse au traitement passé, de la tolérabilité, du profil D’EI, de la présence de comorbidités, des interactions médicamenteuses, de la pharmacocinétique du médicament et de la disponibilité et de l’accès à la formulation du médicament., L’APA recommande les AGG comme traitement de première intention de la schizophrénie, à l’exclusion de la clozapine en raison de son profil D’ei.12 Les AGG sont préférés aux AGG parce qu’ils sont moins souvent associés à des effets secondaires extrapyramidaux (EPS), bien que les AGG soient plus souvent associés à des ei métaboliques (par exemple, prise de poids, hyperlipidémie et diabète sucré).12 L’association ou le traitement par clozapine est réservé aux patients ayant une réponse partielle ou médiocre au traitement standard par AGG.,
la réponse au traitement pharmacologique varie considérablement chez les patients atteints de schizophrénie, beaucoup ayant une réponse médiocre ou partielle. Environ 10% à 30% des personnes atteintes de schizophrénie éprouvent un bénéfice limité du traitement antipsychotique.13 de plus, certaines études ont montré que 30% des personnes atteintes de schizophrénie connaissent une amélioration, mais présentent tout de même des symptômes psychotiques ou résiduels persistants qui affectent leur fonctionnement et leur QV.14 en outre, le traitement aigu de la schizophrénie est compliqué par le délai entre le début du traitement et la réponse thérapeutique., Cela peut prendre entre 2 et 4 semaines pour montrer une réponse initiale et jusqu’à 6 mois ou plus pour le plein effet thérapeutique.12
traitement pharmacologique de la schizophrénie
un traitement pharmacologique rapide et efficace des personnes atteintes de schizophrénie au cours des 5 premières années suivant leur épisode initial est crucial en raison des changements physiopathologiques survenant dans le cerveau pendant cette période.3 le traitement aigu de la schizophrénie vise à réduire les symptômes psychotiques tout en minimisant les ei.,13 Une fois qu’un patient est stabilisé, le traitement d’entretien est poursuivi pour aider à prévenir les rechutes, augmenter la socialisation et améliorer les soins personnels et l’Humeur.3 l’incidence de la rechute dans la schizophrénie est significativement plus élevée chez ceux qui ne reçoivent pas de traitement d’entretien par rapport à ceux qui le font (60% -80% vs 18% -32%, respectivement).3,15,16
lorsqu’ils sont utilisés comme agents de première intention, les AGS présentent un risque accru d’ei métabolique, certains présentant un risque potentiel plus élevé que d’autres, ce qui doit être pris en compte lors du choix d’un traitement pour la prise en charge de la schizophrénie.,13 Les FGA sont efficaces pour réduire les symptômes positifs, tels que les hallucinations, la non-coopération, l’hostilité et les idéations paranoïaques, tout en favorisant l’amélioration de la désorganisation de la pensée et de l’affect émoussé.3 l’utilisation de ces agents est compliquée par la gravité des EPS, ce qui empêche généralement leur utilisation en tant qu’agents de première ligne.3 en outre, la clozapine a montré son efficacité en tant qu’option de deuxième intention chez les patients présentant une réponse médiocre ou partielle à d’autres agents.,17 la Clozapine se distingue par sa plus grande efficacité dans le traitement des symptômes positifs chez les patients atteints de schizophrénie résistante au traitement et par l’absence relative d’EPS.3 l’utilisation de la clozapine est empêchée par plusieurs ei rares mais graves et potentiellement mortels qui nécessitent une surveillance étroite. Ceux-ci comprennent une neutropénie sévère ou une agranulocytose et des complications cardiaques, telles qu’une myocardite ou une cardiomyopathie.,13
aperçu des EI antipsychotiques de première et de deuxième génération
Au début du traitement par antipsychotiques, les ei courants comprennent la sédation, les changements orthostatiques de la pression artérielle et les ei anticholinergiques tels que la bouche sèche, la constipation et la difficulté à uriner.12 L’allongement de l’intervalle QTc peut également être préoccupant en raison du risque de torsades de pointes potentiellement mortelles.12
EPS aiguë
L’akathisie est la EPS la plus fréquente chez les patients traités par antipsychotiques.,13 Il se présente comme des mouvements agités, et les patients peuvent décrire un sentiment d’agitation intérieure. Le parkinsonisme induit par le médicament peut également être ressenti par les patients et peut se manifester par des tremblements, une rigidité, une démarche altérée et un retard psychomoteur. De même, la dystonie induite par la drogue présente des contractions musculaires involontaires qui entraînent des positions déformées de parties du corps telles que le cou, la mâchoire ou les bras.13 pour atténuer les EPS aigus, les professionnels de la santé peuvent diminuer la dose de médicaments antipsychotiques ou passer à un autre agent avec moins de EPS., Les médicaments anticholinergiques (par exemple, la benztropine) peuvent être ajoutés au régime actuel pour traiter la dystonie aiguë ou le pseudoparkinsonisme; cependant, ils peuvent causer des ei supplémentaires tels que la bouche sèche, la vision floue et la constipation.13 des benzodiazépines ou des β-bloquants, tels que le propranolol, peuvent être prescrits pour aider à gérer l’akathisie.12,13
dyskinésie Tardive (TD)
La TD est définie par des mouvements anormaux qui apparaissent après des mois ou des années de traitement par un antipsychotique.,18 les mouvements sont généralement lents et athétoïdes ou des saccades chorégraphiques rapides; les deux types de mouvements se manifestent généralement dans la bouche, le visage, la mâchoire, la langue, les mains ou les pieds.13 la stratégie de gestion de la TD consiste à réduire la dose de l’antipsychotique ou à passer à la quétiapine ou à la clozapine, qui sont associées à un risque plus faible de symptômes de la TD que les autres antipsychotiques.18 de plus, des inhibiteurs vésiculaires du transporteur de monoamine 2 peuvent être utilisés pour aider à gérer les symptômes de la TD.,19
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Le SMN est un ei rare, mais potentiellement mortel, généralement observé au cours du premier mois de traitement antipsychotique. Il se caractérise par une triade classique de rigidité, d’hyperthermie et de labilité du système nerveux sympathique, y compris l’hypertension et la tachycardie.12 les médicaments antipsychotiques doivent être immédiatement interrompus chez les patients atteints de SMN, et des soins de soutien pour maintenir l’hydratation et gérer les symptômes autonomes doivent être initiés.,12
ei métaboliques
Les ei métaboliques des médicaments antipsychotiques comprennent la prise de poids, l’élévation des taux de lipides et la résistance à l’insuline, qui augmentent tous le risque de diabète et de maladie cardiovasculaire.12,13 il a été recommandé que les patients atteints de schizophrénie reçoivent une surveillance régulière du poids, du glucose et des taux de lipides.13,20 certains antipsychotiques comportent un risque plus élevé que d’autres, et le passage à un médicament présentant un risque métabolique plus faible peut être utile si un patient présente des ei métaboliques., Si le changement du médicament antipsychotique n’est pas possible et que les interventions sur le mode de vie ne sont pas efficaces, l’ajout de metformine aux médicaments du patient peut être utile pour réduire les effets métaboliques, mais des données limitées confirment son efficacité pour cette indication non indiquée sur l’étiquette.13,21
hyperprolactinémie
Les taux de prolactine peuvent également augmenter à la suite d’un traitement par des médicaments antipsychotiques. L’augmentation de la prolactine peut entraîner une galactorrhée et des troubles menstruels chez les femmes et un dysfonctionnement sexuel et une gynécomastie chez les hommes, ce qui peut contribuer à la non-observance des médicaments.,13 les effets à Long terme de l’hyperprolactinémie peuvent inclure un risque accru d’ostéoporose et de cancer du sein ou de l’endomètre.12 le passage à un médicament présentant un risque plus faible d’hyperprolactinémie peut être conseillé si les patients sont affectés par des élévations de la prolactine.22
nouvelles stratégies de traitement et nouveaux Agents pour la schizophrénie
Environ 30% des personnes atteintes de schizophrénie sont considérées comme résistantes aux traitements médicamenteux actuellement disponibles., En outre, 80% à 90% des personnes connaîtront une rechute à un moment donné au cours de leur maladie, souvent liée à la non-adhésion au traitement d’entretien.23 l’analyse des études de marché a identifié plusieurs lacunes dans le traitement pharmacologique de la schizophrénie, notamment le besoin d’agents qui améliorent la cognition, sont capables de traiter les symptômes négatifs, améliorent la schizophrénie résistante au traitement, améliorent les profils D’EI et améliorent l’observance.,23 nouvelles thérapies qui tentent de combler ces lacunes thérapeutiques ont récemment été approuvées ou font actuellement l’objet de recherches et seront discutées plus en détail ici.
nouvelle Formulation approuvée: système transdermique D’asénapine
Le système transdermique D’asénapine est le seul médicament transdermique approuvé pour le traitement de la schizophrénie, obtenant l’approbation en octobre 2019.24 L’approbation était basée sur les données d’efficacité des essais avec l’asénapine sublinguale ainsi qu’une étude de 6 semaines, à dose fixe, randomisée, en double aveugle, contrôlée,24,25 Patients ont été randomisés à une dose d’asénapine 3,8 mg / 24 heures, 7,6 mg / 24 heures ou placebo. Le principal point final était un changement dans le score total PANSS de l’inclusion à la semaine 6. Les deux doses d’asénapine transdermique étaient statistiquement supérieures au placebo dans le point final primaire avec une variation moyenne des moindres carrés de -22,1 pour l’asénapine 3,8 mg/24 heures et -20,4 pour l’asénapine 7,6 mg/24 heures par rapport à environ 15,5 avec le placebo (p <.01 pour les deux). Les changements dans le point final secondaire clé, CGI-S, étaient également statistiquement significatifs pour les deux doses.,25,26 les ei les plus fréquemment observés étaient les Eps, les réactions au site d’application et la prise de poids.25
les systèmes D’administration transdermique peuvent présenter des avantages par rapport à d’autres formulations, comme la capacité de confirmer visuellement l’observance des médicaments et une possible amélioration de la tolérabilité. En particulier, des ei tels que l’hypoesthésie et la dysgueusie associées à l’asénapine sublinguale pourraient être évités en utilisant le dispositif transdermique.26 la date de sortie de ce produit n’a pas encore été confirmée.,
nouvel Agent approuvé: Lumateperone Tosylate (ITI-007)
La Lumateperone est un antagoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine (5-HT) 5-HT2A qui a reçu l’approbation en décembre 2019 pour le traitement de la schizophrénie chez l’adulte. Il a été étudié dans la schizophrénie aiguë ou résiduelle, la dépression bipolaire et d’autres conditions neurologiques et psychiatriques.,4 Lumateperone a un mécanisme unique d’action qui cible 3 voies de neurotransmetteur par la modulation des récepteurs de dopamine D1 et D2 et de la sous-unité de récepteur de glutamate (NMDA) epsilon-2, également connu sous le nom de sous-type 2B (GLuN2B) de récepteur de D-aspartate de N-méthyle, par l’intermédiaire des récepteurs4,27,28
Lumateperone a été étudié dans deux essais contrôlés randomisés de phase 3 chez des personnes présentant des exacerbations aiguës de schizophrénie diagnostiquées via le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, critères de la 5e édition., Le premier essai de phase 3 (n = 450), appelé ITI-007-301, était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, à dose fixe, contrôlé par placebo.29 Participants ont été randomisés (1:1:1) en lumateperone 60 mg, lumateperone 40 mg ou placebo une fois par jour le matin pendant 4 semaines. Lumateperone 60 mg / jour a démontré une supériorité statistiquement significative dans la variation du score total de L’échelle du Syndrome positif et négatif (PANSS) par rapport au placebo, avec un changement moyen des moindres carrés par rapport à la ligne de base sur le score total PANSS de -14,5 points par rapport à -10,3 points avec le placebo (P = .022)., En outre, une efficacité antipsychotique significative a été observée dès la semaine 1 avec lumateperone 60 mg et maintenue tout au long de l’étude. Aucun changement statistiquement significatif n’est apparu dans L’EPS, le poids corporel, les lipides, le glucose ou la prolactine.29 les ei les plus fréquents étaient la somnolence, avec respectivement 17,3% contre 4,0% avec la lumateperone et le placebo; la sédation légère (12,0% contre 5,4%); et la fatigue (5,3% contre 1,3%).29
le deuxième essai de phase 3, ITI-007-302, était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, à dose fixe, contrôlée par placebo et contrôlée par un patient hospitalisé, menée chez 696 patients.,30 Participants ont été randomisés (1:1:1:1) à la lumateperone 60 ou 20 mg, à la rispéridone 4 mg comme témoin actif, ou au placebo une fois par jour le matin pendant 6 semaines.27 aucune dose de lumateperone n’a été séparée du placebo, contrairement à la risperidone. Cependant, un effet placebo plus important s’est produit dans cet essai comparé à d’autres essais de lumateperone, rendant les résultats potentiellement moins fiables.,4,27
Agents en cours de développement
Olanzapine/Samidorphane (ALKS 3831)
L’Olanzapine / samidorphane est une association qui comprend une dose fixe de samidorphane (un antagoniste des récepteurs μ-opioïdes) et d’olanzapine.31 le but de cette association thérapeutique est de contribuer à réduire la prise de poids associée à l ‘olanzapine et les effets métaboliques indésirables associés au samidorphan tout en maintenant l’ effet thérapeutique établi de l ‘ olanzapine dans le traitement de la schizophrénie.23,31
Olanzapine / samidorphan a été évalué dans deux études de phase 3., ENLIGHTEN – 1 était un essai randomisé en double aveugle qui a évalué l’efficacité, la tolérance et la tolérance de l’olanzapine/samidorphan par rapport à l’olanzapine seule et au placebo sur 4 semaines chez 403 patients présentant une exacerbation aiguë de la schizophrénie.32 personnes ont été randomisées 1:1: 1 pour recevoir soit un comprimé bicouche à dose fixe de 10 mg de samidorphan associé à 10 ou 20 mg d ‘olanzapine, 10 ou 20 mg d’ olanzapine par jour en monothérapie, soit un placebo., Le bras olanzapine/samidorphane a montré des réductions statistiquement significatives des scores PANSS par rapport au placebo par rapport au placebo (p <.001) en utilisant un modèle mixte avec des mesures répétées. L ‘ Olanzapine a également montré des améliorations similaires par rapport aux scores PANSS initiaux par rapport au placebo (P = .004). Un point final secondaire clé d’amélioration sur L’échelle D’Impression globale clinique—gravité de la maladie (CGI-S) a également été observé avec olanzapine/samidorphan par rapport au placebo (P = .002)., Tous les participants ayant terminé la partie en double aveugle d’ENLIGHTEN-1 étaient éligibles pour poursuivre une étude ouverte sur l’innocuité, la tolérabilité et la durabilité des effets à long terme dans laquelle les participants recevraient de l’olanzapine/samidorphane pendant 12 mois supplémentaires.33
ENLIGHTEN-2 était un essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, qui a évalué le profil de prise de poids de l’olanzapine / samidorphane par rapport à l’olanzapine sur 6 mois chez des patients atteints de schizophrénie stable.,34 Participants atteints de schizophrénie stable (n = 561) ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit olanzapine/samidorphane, soit olanzapine. L’étude avait 2 points finaux principaux: (1) Variation en pourcentage du poids corporel par rapport à la ligne de base à 6 mois, et (2) la proportion de participants ayant un gain de poids de 10% ou plus par rapport à la ligne de base à 6 mois. Un point final secondaire clé a évalué la proportion de patients ayant une prise de poids de 7% ou plus par rapport à l’inclusion à 6 mois., ENLIGHTEN – 2 a atteint les deux points d’arrêt Co-primaires, les patients du groupe traité par olanzapine ayant une variation moyenne de poids de 57% supérieure à 6 mois par rapport au groupe traité par olanzapine/samidorphane (6,59% olanzapine vs 4,21% olanzapine/samidorphane; P = .003).34,35 en outre, les patients du groupe traité par olanzapine présentaient près du double du risque de prendre 10% ou plus de leur poids corporel initial à 6 mois par rapport au groupe traité par olanzapine/samidorphane (29,8% olanzapine vs 17,8% olanzapine/samidorphane; P = .003).,34 de même, les patients du groupe traité par l ‘olanzapine présentaient environ deux fois plus de risques de prendre 7% ou plus de leur poids corporel initial à 6 mois par rapport à l’ olanzapine/samidorphane (42,7% d ‘olanzapine vs 27,5% d’ olanzapine/samidorphane; P = .001). L’innocuité a également été évaluée dans ENLIGHTEN-2; dans l’ensemble, 62,4% des participants à l’olanzapine/samidorphane ont terminé l’étude contre 63,8% des participants à l’olanzapine., Les ei les plus fréquemment rapportés pour olanzapine/samidorphan étaient la prise de poids, la somnolence et la sécheresse de la bouche par rapport à l’olanzapine, qui étaient la prise de poids, la somnolence et l’augmentation de l’appétit. Des ei graves ont été observés dans 2,5% du groupe traité par olanzapine et 3,6% du groupe traité par olanzapine/samidorphane au cours de la période d’essai de 6 mois.34 une nouvelle demande de médicament a été approuvée et la date de la Loi sur les frais d’utilisation des médicaments D’ordonnance est le 15 novembre 2020.,35,36
palipéridone
des antipsychotiques injectables à action prolongée (LAI) avec une durée d’action plus longue sont en cours de développement pour améliorer l’observance chez les patients atteints de schizophrénie. Actuellement, des formulations injectables intramusculaires une fois par mois et par trimestre de palipéridone sont disponibles.37 le fabricant mène actuellement un essai de phase 3 pour une formulation de palmitate de palipéridone pouvant être administrée tous les 6 mois., Il y a actuellement 841 patients inscrits dans l’étude en 3 parties, qui consiste en une phase de dépistage, d’entretien et en double aveugle, avec un point final principal de rechute. Dans la phase en double aveugle, les patients recevront soit de la palipéridone tous les 3 mois, soit de la palipéridone tous les 6 mois. L’étude devrait être achevée en août 2020.38
Pimavanserin
Pimavanserin est un agoniste inverse 5-HT2A actuellement approuvé pour le traitement de la psychose associée à la maladie de Parkinson., La pimavansérine a été étudiée dans l’essai de phase 3 ENHANCE en tant qu’adjuvant au traitement antipsychotique chez les patients présentant des symptômes positifs résiduels.39 L’ajout de pimavansérine a montré une tendance constante à l’amélioration des symptômes psychotiques; cependant, les résultats pour le point final principal, la variation du score total PANSS par rapport à l’inclusion, n’ont pas atteint de signification statistique (P = .0940). La pimavansérine a été bien tolérée et a montré des ei similaires par rapport au placebo (40,4% vs 36,9%, respectivement). Les ei les plus fréquents (≥5%) étaient les maux de tête, la somnolence et l’insomnie., En outre, aucune différence statistiquement significative dans les signes vitaux, le poids, le profil métabolique ou L’EPS n’est apparue par rapport au placebo. Seulement 1% des patients dans chaque bras ont signalé des ei graves, et l’arrêt du traitement était faible à 2,5% pour la pimavansérine et à 0% pour le placebo. Bien que la pimavansérine n’ait pas atteint de signification statistique dans le point final principal, il y avait des changements importants dans les points finaux secondaires qui mesuraient l’amélioration négative des symptômes.40 Pimavanserin est actuellement dans le développement de phase 2 pour son utilité en tant qu’adjuvant dans la gestion des symptômes négatifs de la schizophrénie., Le principal point final étudié est la modification du score total de L’évaluation des symptômes négatifs-16 (NSA-16) de la valeur initiale à la semaine 26.41 les résultats de L’étude ont montré une amélioration statistiquement significative du score NSA-16 par rapport au placebo (-10.4 vs -8.5; P = .0043).42 résultats n’ont pas encore été publiés.
microparticules in situ de rispéridone (ISM)
L’ISM est une avancée technologique qui permet la libération de médicaments basés sur la formulation in situ de matrices biodégradables après l’administration d’un support liquide., L’ISM permet d’atteindre des taux sanguins thérapeutiques d’antipsychotiques LAI sans administration concomitante d’antipsychotiques oraux initiaux, de doses de charge ou d’injections de rappel, ce qui améliore potentiellement l’observance.4 principaux résultats PRISMA-3, une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo de l’étude de la rispéridone ISM, ont été récemment libérés.43 cette étude a évalué l’ISM de la rispéridone intramusculaire une fois par mois chez 438 patients atteints de schizophrénie aiguë exacerbée., Les résultats ont montré que les doses de 75 mg et de 100 mg une fois par mois présentaient des améliorations statistiquement significatives (p <.0001) par rapport aux injections placebo dans le PANSS et CGI à 12 Semaines.43 résultats Complets n’ont pas encore été publiés.
Roluperidone (MIN-101)
La Roluperidone est un dérivé d’amide cyclique développé pour cibler les symptômes négatifs et le dysfonctionnement cognitif dans la schizophrénie. L’agent est un antagoniste de σ – 2 et 5-HT2A et a une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques, muscariniques, cholinergiques et histaminergiques.,44,45 un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, en groupe parallèle, évaluant l’efficacité et l’innocuité de la rolupéridone chez 501 patients adultes présentant des symptômes négatifs de schizophrénie est actuellement en cours.46 L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité de 32 mg/jour et de 64 mg/jour de rolupéridone par rapport au placebo sur 12 Semaines via une modification du score du facteur des symptômes négatifs de PANSS Marder. La date prévue d’achèvement de l’étude est janvier 2021, et les résultats supérieurs devraient être communiqués au deuxième trimestre de 2020.,46
agonistes du récepteur 1 associé aux traces D’Amine (TAAR-1)
Le TAAR-1 est un récepteur couplé aux protéines G présent dans le système nerveux central, l’épithélium olfactif et divers autres tissus.4 le récepteur TAAR-1 est activé par l’intermédiaire d’amines endogènes de trace qui sont structurellement semblables aux neurotransmetteurs monoaminergiques. Les agonistes du récepteur TAAR-1 comprennent l’amphétamine et la méthamphétamine. En outre, le récepteur TAAR-1 semble répondre le plus à la dopamine, suivie de la glutamine, par rapport à la tryptamine, la noradrénaline et la sérotonine.,4 en raison de ces caractéristiques, les agonistes TAAR-1 sont ciblés pour le traitement de la schizophrénie.47,48 deux agonistes TAAR-1 sont actuellement en développement: SEP-363856 et R05263397.47,49
en mai 2019, SEP-363856 a reçu la désignation révolutionnaire de la FDA en tant que nouvel agent pour le traitement de la schizophrénie.50 le statut de percée a été accordé sur la base des données pivots de la phase 2, ainsi que des données d’une étude d’extension ouverte de six mois de 2018 (SEP361-202) qui évaluait la sécurité et la tolérabilité., L’essai de phase 2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à dose flexible, qui s’est déroulée sur 4 semaines chez 245 patients hospitalisés. Les Participants ont reçu SEP-363856 (50 mg / jour ou 75 mg / jour) ou un placebo. SEP – 363856 a atteint son point final principal avec une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative du PANSS par rapport au placebo à la semaine 4 (-17,2 vs -9,7; P = .001; taille de l’effet, 0.45)., De plus, il y avait des améliorations cliniquement significatives dans les points finaux secondaires, y compris le score CGI-S, le score de sous-échelle PANSS positif, le score de sous-échelle PANSS négatif et le score de sous-échelle de psychopathologie générale PANSS. Les ei les plus courants étaient la somnolence, l’agitation, la nausée, la diarrhée et la dyspepsie pour SEP-363856. D’autres préoccupations telles que la variation du poids corporel, de la glycémie, des lipides et des taux de prolactine étaient comparables à celles du placebo.,51 en septembre 2019, le programme D’essais de phase 3 de Developing Innovative Approaches for Mental Disorders (DIAMOND) a été lancé pour démontrer L’innocuité, l’efficacité et la tolérabilité du SEP-363856.52 le programme de phase 3 comprendra 4 essais (DIAMOND 1 à 4) et inscrira plus de 1 000 adolescents et adultes atteints de schizophrénie; sa date d’achèvement est fixée à 2022.52
Conclusions
La schizophrénie affecte un faible pourcentage de patients aux États-Unis; toutefois, son effet sur la fonction physique et la QV est importante., Les agents pharmacologiques actuellement approuvés se concentrent principalement sur la modulation de la dopamine, laissant les patients atteints de schizophrénie faire face à des symptômes résiduels considérables. Un traitement sous-optimal, des ei importants et des défis liés à la non-observance créent un besoin de nouveaux agents pour mieux gérer la schizophrénie. Pour répondre à ces préoccupations, de nombreux agents expérimentaux font l’objet de recherches pour améliorer le traitement global, les symptômes négatifs, le dysfonctionnement cognitif, l’observance, les profils d’ei antipsychotiques et la schizophrénie résiduelle et/ou résistante au traitement., De nouvelles stratégies de traitement, telles que les modulateurs de sérotonine et de glutamate, les agonistes de TAAR-1 et les antagonistes de σ-2, et de nouvelles formes posologiques qui aident à l’observance, ont le potentiel d’améliorer la vie et les résultats des personnes atteintes de schizophrénie.
affiliation auteur: Megan Maroney, PharmD, BCPP, est professeur agrégé clinique, Ernest Mario école de pharmacie à Rutgers, L’Université D’État du New Jersey, Piscataway, NJ; pharmacien psychiatrique clinique, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,
source de financement: cette activité est soutenue par une subvention éducative d’Alkermes, Inc.,R Novus Medical Education
informations sur la paternité: Concept et conception; acquisition de données; analyse et interprétation des données; rédaction du manuscrit; révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important; supervision.,
adresse correspondance à: [email protected].
rédaction médicale et soutien éditorial: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.