A Metformin, illetve 2-es típusú diabetes mellitus | alapellátás
bevezető
a juttatások kezelése a 2-es Típusú diabetes mellitus (DM2) kapcsolódnak gyakorolt hatását mikrovaszkuláris, valamint macrovascular szövődménnyel járó hosszú távú hyperglykaemia. 1929-ben felfedezték az inzulint, majd az ötvenes években megkezdődött a szulfonilureák és a biguanidok alkalmazása. Pontosabban, a metformint 1957-ben forgalmazták, amely a cukorbetegség területén való alkalmazásának 50 évét jelzi., De csak 1998-ban adta ki a T2DM-ben szenvedő betegek beavatkozásának legnagyobb vizsgálatának eredményeit, az Egyesült Királyság prospektív Diabetes tanulmánya (UKPDS) kimutatta, hogy a hiperglikémia hosszú távú intenzív kezelése csökkentheti a mikrovaszkuláris szövődmények előfordulását, de csak a metforminnal kezelt túlsúlyos betegek alcsoportjában, a morbiditás és a mortalitás cardiovascular1 (1.ábra). 1)., Ezen eredmények közzététele újraindította ennek a gyógyszernek a használatát, amely a DM2 kezelésének jelenlegi alapját képezte, amint azt a legfrissebb klinikai gyakorlati útmutatók ajánlják2-4, valamint az új gyógyszerek és terápiás stratégiák összehasonlításának szabványa.
1.ábra a metformin-kezelés előnyei az UKPDS1 vizsgálatban. 1.,704 túlsúlyos beteget randomizáltak hagyományos kezelésre (411) vagy intenzív kezelésre: metformin (342), szulfonilurea (542) vagy inzulin (409). ACV: stroke, DM: diabetes mellitus; AMI: akut miokardiális infarktus. * Jelentős különbségek az inzulinnal és a szulfonilureákkal szemben.,
Ez a cikk frissíti a dm2-ben alkalmazott metformin-kezelés előnyeire vonatkozó bizonyítékokat mind önmagában, mind más orális gyógyszerekkel és inzulinnal kombinálva, valamint a tejsavas acidózis kockázatára vonatkozó ellenjavallatok növekvő kritikáját.,
a metformin és ellenjavallatok farmakológiai hatásai
hatásmechanizmus és jótékony hatások
A metformin fő hatásmechanizmusa a máj glükóztermelésének csökkentése a máj glükoneogenezisének csökkentésével, bár kisebb mértékben növeli a glükóz felvételét az izomsejtben5,6. A Metformin az egyetlen ajánlott biguanid, mind felnőtteknél, mind serdülőknél és 10 évesnél idősebb gyermekeknél, mivel a fenformin és a buformin elfogadhatatlanul magas a tejsavas acidózis kockázata.6,
hatékonysága hasonló a szulfonilureákéhoz (a HbA1c 1, 5 és 2% közötti csökkenése), de súlygyarapodás vagy hypoglykaemia nélkül, és a vérnyomás, a trigliceridek,az összkoleszterin és az alacsony sűrűségű lipoproteinek, a Pai-1 és az érrendszeri gyulladások egyéb markereinek csökkenésével jár5, 6. Egy nemrégiben elvégzett Cochrane meta-analízis során nem figyeltek meg súlycsökkenést a klinikai vizsgálatokban a placebóhoz vagy a diétához képest, de kisebb súlygyarapodást figyeltek meg a szulfonilureákkal, glitazonokkal vagy inzulinokkal5 végzett vizsgálatokban., A vese útján metabolizmus nélkül eliminálódik.
az adagolást és az adagolási rendet
naponta egy tablettát (850 mg) kell kezdeni a főétkezéssel a gyomor-bélrendszeri mellékhatások enyhítése érdekében. Az adagokat a klinikai választól függően egy-2 hetente legfeljebb 2-3 tablettára kell emelni, mivel a válasz dózisfüggő. A betegek 85% – a éri el a HbA1c maximális csökkenését (2%) 2000 mg-os dózissal, további csökkenés nélkül, amikor eléri a 2500 mg-ot6. Azonban 2.,Az UKPDS1 vizsgálatban alkalmazott átlagos napi adag 550 mg volt.
mellékhatások
a leggyakoribb mellékhatás a gyomor-bélrendszeri intolerancia: hasi fájdalom, flatulencia és különösen hasmenés (30%), amely dózisfüggő, önkorlátozó és átmeneti, és általában a gyógyszer adagjának csökkentésével távozik. A betegek 5% – a nem tolerálja még a minimális adagot6. Más hatások, mint például a fémes íz, sokkal kevésbé gyakoriak. A B12-vitamin felszívódásának hiánya, amelyet a betegek 30% – ában figyeltek meg, ritkán okoz vészes vérszegénységet.,
a legsúlyosabb káros hatás, bár nagyon ritka, a tejsavas acidózis, amely vese-vagy szívelégtelenségben, valamint más, rá hajlamos helyzetekben ellenjavallt (1. táblázat). A kezelést átmenetileg abba kell hagyni akut miokardiális infarktus( AMI), súlyos fertőzések és bármely más, akut veseelégtelenségre vagy acidózisra hajlamos helyzet (dehidráció, súlyos hasmenés) esetén. A tervezett nagyobb műtétet 48 órával korábban meg kell szakítani., Jódozott kontrasztú radiológiai vizsgálatok esetén elegendő a vizsgálat napján felfüggeszteni.
metforminnal összefüggő tejsavas acidózis a tejsavas acidózis kockázata volt a metformin alkalmazásának fő akadálya, annak ellenére, hogy 1957 óta a piacon elérhető. Nagyon ritka, előfordulási gyakorisága becslések szerint körülbelül 3 eset / 100 000 beteg/év6., Gyakorlatilag minden eset fordult elő veseelégtelenségben szenvedő személyeknél, valamint hipoxémiában, például sokkban, ahol a halálozás 50% – ig 7. Az elmúlt években megkérdőjelezték a metformin tejsavas acidózisban betöltött szerepét, és úgy ítélték meg, hogy ez nem okozati összefüggés lehet súlyos akut betegségekben7-9, és hogy védő hatással lehet a tejsavas acidózissal összefüggő mortalitásra az IT7-t szedő betegeknél., Így megfigyelési vizsgálatokban a metforminnal kezelt betegeknél a tejsavas acidózis kockázata egyenlő vagy alacsonyabb,mint az összes diabetiké10, 11. Tény, hogy nincs kapcsolat a metformin, hogy tejsavas acidózis vagy tejsav koncentráció igazolták a Cochrane review, amely magában foglalja a 206 összehasonlító klinikai vizsgálatok, valamint kohort vizsgálatok 1959 óta (47,846 beteg-éves kezelt metformin and 38,221 beteg-évvel a kontroll csoport)8., Ugyanebben a felülvizsgálat nem volt különbség az előfordulási gyakorisága a tejsavas acidózis (különbség, 0.00); a felső határ a 95% – os konfidencia-intervallum volt 6.3 / 100.000 a metformin and 7.8 a comparators8. Ezenkívül különböző megfigyelési vizsgálatok kimutatták, hogy a metformint vese-vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél alkalmazzák, akiknél elméletileg ellenjavallt, a megfigyelt tejsavas acidózis incidenciájának növekedése nélkül10-15 (2.táblázat). Így az ellenjavallatokkal rendelkező betegek aránya 25-75% 16., Az eseteket azonban továbbra is közzéteszik,amelyet publikációs elfogultságként értelmeznek azokban az esetekben, amikor ez a szövődmény a metformin7, 9-gyel kezelt betegeknél fordul elő.
összefoglalva, a metforminnal összefüggő tejsavas acidózis eseteinek száma alacsony, figyelembe véve a jelenleg elterjedt alkalmazást. Az a tény, hogy a metformint problémamentesen alkalmazták ellenjavallatok esetén, bizonyítékként értelmezhető, hogy nem termel tejsavas acidózist.9, Öngyilkossági szándékú fiatal betegeknél azonban a tejsavas acidózis túladagolása azt jelzi, hogy a metformin felhalmozódása veseelégtelenség esetén tejsavas acidózist válthat ki a veszélyeztetett betegeknél. Ha azonban a túladagolási eseteket kizárják, a szakértők úgy vélik, hogy a legtöbb esetet nem közvetlenül a metformin7, 9, 17 okozza.
módosítani kell a metformin ellenjavallatait?,
a metformin ellenjavallt elsősorban olyan helyzetekben, amelyek hajlamosak a tejsavas acidózisra: veseelégtelenség (a gyógyszer felhalmozódásának kockázata miatt), hipoxiára hajlamos helyzetek (krónikus szív-vagy légzési elégtelenség), májelégtelenségben szenvedő cirrhosis, alkoholizmus és akut helyzetekben, például dehidráció, AMI vagy sokk (1.táblázat)., Idős betegeknél alkalmazható, bár a glomeruláris filtrációt mindig korábban kell kiszámítani, mivel a szérum kreatinin nem megbízható vesefunkció az időseknél, különösen a nőknél.
Ha a metformin ellenjavallatait szigorúan tiszteletben tartják, a betegek nagy számát megfosztják a kezelés előnyeitől, ezért sok szerző azt javasolja, hogy ne szisztematikusan függesszék fel, mivel nincs elegendő bizonyíték az igazoláshoz16-20., A McCormack et al17 esetében a metformin-kezelés előnyei vese-vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél messze meghaladják a tejsavas acidózis lehetséges kockázatát.
metformin és veseelégtelenség
Az Egyesült Államokban az adatlap a kreatinint ellenjavallatnak tekinti > 1, 5 mg/ml férfiakban és 1, 4 nőkben, míg Európában 60 ml/perc alatti glomeruláris filtráció esetén ellenjavallt,és egyes regionális irányelvekben legfeljebb 30 ml / min19, 20 értékig engedélyezhető., Nincs azonban bizonyíték a vesefunkció mértékére, amely védi vagy hajlamos a tejsavas acidózisra. 17,19 például egy klinikai vizsgálatban, amelyben 393 vesekárosodásban szenvedő betegek (szérum kreatinin között, 1.3, illetve 2,2 mg/dl) kíséri, egyéb krónikus betegségek, amelyek szintén ellenjavallt metformin (ischaemiás szívbetegség, COPD, illetve szívelégtelenség) volt, randomizált, hogy kövesse, vagy megszüntetheti a metformin, nincs különbség a szövődmények pedig nincs esetben tejsavas acidózis észleltek a 4 éves period15., A szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy mindaddig használható, amíg a szérum kreatinin nem haladja meg a 2,2 mg/ml-t, és nem tartja szükségesnek a szuszpenziót ischaemiás szívbetegség, COPD vagy szívelégtelenség15 esetén. Másrészt a közelmúltban 2 Brit populációs tanulmányt tettek közzé,amelyek elemzik a cukorbetegeknél a vesebetegség (Mdrd) étrendjének módosításával becsült glomeruláris filtrációs rátát, azzal a céllal, hogy biztonságos küszöböt hozzanak létre a felíráshoz19, 20. A tanulmány szerint Warren et al19, a 11.,A metforminnal kezelt 297 cukorbetegek 40 ml/perc vagy akár 36 ml/perc glomeruláris szűrési sebességet határoznak meg a receptre vonatkozó alsó határként, amely magában foglalja a gyógyszerrel kezelt összes beteget. Ebben a vizsgálatban a betegek 25, 5% – ánál volt ellenjavallat a glomeruláris filtrátum 20-ra. Ez a javaslat nagyon ésszerűnek tűnik, figyelembe véve az idős emberek nagy számát, akiket az MDRD széles körű alkalmazása megfoszthat a metformin-kezelés előnyeitől., Másrészt ragaszkodni kell a beteg tanításához, hogy azonnal fel kell függesztenie a tejsavas acidózisra hajlamos akut helyzetben (1. táblázat).
metformin és szívelégtelenség
a metformin ellenjavallt Európában gyógyszeres kezelést igénylő szívelégtelenségben, míg az Egyesült Államokban csak a New York Heart Association (NYHA) osztályozásának III-IV.osztályában., Különböző megfigyelési vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a metformin-kezelés biztonságos a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél13, 14, 16, és egyes szerzők azt sugallják, hogy ebben a helyzetben nem szabad ellenjavallni14-18. A Skóciában (Tayside), 13-ban és az Egyesült Unidos14-ben végzett 2 megfigyeléses vizsgálatban, amelyek a betegeket legalább egy évvel a mentesítés után követték, a kórházi ellátások (esélyarány = 0,87), a 13-as, valamint a teljes halálozás (vagy = 0,70 és 0,86)13,14 szignifikáns csökkenését figyelték meg, összehasonlítva más orális gyógyszerekkel vagy inzulinnal., Ezen eredmények alapján ésszerűnek tűnik fenntartani a metformint, ha a beteg megállapította17, 18, és legalább ideiglenesen felfüggeszteni azt a szívelégtelenség súlyosbodásának vagy súlyosbodásának esetében17. A termék adatlapját valószínűleg csak súlyos szívelégtelenségben (a NYHA osztályozás III. és IV. osztálya) kell módosítani és ellenjavallt, vagyis ha a dyspnoe jelentősen korlátozza a beteg aktivitását, ezért az akut dekompenzáció kockázata magasabb.,
a metformin, mint a gyógyszer az Első Választás
mind az Amerikai (ADA), valamint az Európai diabetes társadalmak (EASD) közös dokumentum kezelésére DM24, valamint a Nemzetközi Diabetes Szövetség (IDF)útikönyv 3 Fontolja meg a metformin, mint a gyógyszer az első választás monoterápiában, a többi orális gyógyszerek, valamint az inzulin fenntartva kombinált kezelés metformin (fig. 2)., Ezeket az ajánlásokat és a kezelési algoritmust beépítették a 2007-es ADA standards of Care éves ajánlási dokumentumába (elérhető a következő címen: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).
, Mindkét iránymutatás azonban úgy véli, hogy a metformin mindig választott, mivel egyértelmű előnyei vannak a többi orális gyógyszerrel szemben, mivel javítja az inzulinérzékenységet, és nem jár súlygyarapodással vagy hipoglikémiával3, 4.
annak meghatározása érdekében, hogy a glitazon előnyösebb lehet-e kezdeti gyógyszerként, az Adopt (Diabetes Outcome Progression Trial) vizsgálatot tervezték, amelyben 4360, gyógyszeres kezelés nélküli DM2-ben szenvedő beteget randomizáltak legfeljebb 8 mg roziglitazon, legfeljebb 15 mg glibenklamid és legfeljebb 2 g metformin21 alkalmazása előtt., A monoterápiás hatástalanság (fő változó) kumulatív incidenciája 5 év alatt 15% volt roziglitazonnal, 21% metforminnal és 34% glibenklamiddal, relatív kockázatcsökkenés 32% (roziglitazon a metforminnal szemben) és 63% (roziglitazon a glibenklamiddal szemben). A roziglitazon nagyobb volt a súlygyarapodás, illetve ödéma, mint a metformin and glibenclamide, de kevesebb a gyomor-bélrendszeri mellékhatások, mint a metformin and hipoglikémia kevesebb, mint glibenclamide., Bár a roziglitazon esetében a glikémiás kontroll eredményei jobbak, figyelembe véve a roziglitazon magasabb költségét és a mellékhatások magasabb gyakoriságát, a metformin továbbra is a választott gyógyszer.,
a kombinált kezelés a metformin más orális gyógyszerek
javítása glikémiás kontroll, amikor monoterápiával nem sikerül minden kezelési irányelveket javasol hozzáadása egy második szóbeli drug2,3, bár a legutóbbi ADA / EASD4 javasolja, ugyanazon a szinten a kiegészítéssel, éjszakai inzulin (a lehetőséget, úgy véli, a leghatékonyabb), egy szulfonilurea (a leggazdaságosabb opció), vagy egy glitazone (a lehetőség a kisebb a kockázata a hipoglikémia) (fig. 2)., A kombinációs terápia indoklása nemcsak a hosszú távú monoterápia kudarcán alapul, hanem azon a tényen is, hogy megvalósítható a gyógyszerek különböző hatásmechanizmusainak szinergikus hatásának kihasználása.
a metformin és a szulfonilurea kombinációja képezi a legtöbb tapasztalattal rendelkező társulást. A szulfonilureával kezelt betegeknél a metformin hozzáadása 1,5-2 ponttal csökkenti a HbA1c-t anélkül,hogy jelentősen növelné a hypoglykaemiák számát2,5, 6., Más orális gyógyszerszövetségek is hatékonynak bizonyultak, bár a HbA1c megfigyelt csökkenése a hozzáadott gyógyszer hatásosságától függ, és nem nagyobb, mint a szulfonilurea és metformin2 kombinációjával leírtak. A gedaps csoport új algoritmusában (elérhető a következő címen: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) választja ezt az összefüggést, bár az éjszakai inzulin opcionális alternatívájaként is fontolóra veszi (ábra. 3)., Időközi elemzése a REKORD tanulmány (a Roziglitazon Értékelték a Szív Eredmények Rendelet, valamint a vércukorszint a Cukorbetegség) közelmúltban közzétett összehasonlítva a roziglitazon hozzá mutatja, vagy metformin a kombináció mutatja, míg a Metformin, nem volt szignifikáns különbség a cardiovascularis morbiditás, mortalitás között a három regimens22., Azonban, amíg a vizsgálat végleges eredményei nem ismertek (2008 vége), nem fogjuk tudni, hogy az ADA/EASD algoritmus szerint a glitazone plus metformin társulása ugyanolyan szinten tekinthető-e, mint a szulfonilurea plus metformin4.
3.ábra Gedaps 2. típusú diabetes mellitus kezelési algoritmus. Elérhető: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. A szaggatott vonal, más alternatívák, hogy fontolja., ha ellenjavallt vagy nem tolerálható, fontolja meg más gyógyszereket (általában szulfonilureát). bfontolja meg a glitazont, ha hasi elhízás van: alacsonyabb a hipoglikémia kockázata, de magasabb költség, mint a szulfonilurea. ha a beteg 2 vagy több orális gyógyszert szed, tartsa be ugyanazt a metormin adagot, és értékelje a többit. általában: metoformin plusz szulfonilureák plusz glitazon.,
Szövetsége metformin-mutatja a mortalitás
a UKPDS tanulmány vizsgált ez az egyesület segítségével a véletlen besorolás a metformin kezelés a betegek alcsoportjában a szegény ellenőrzés ellenére maximális adag mutatja (clorporpramida vagy a glibenklamid), majd figyelték meg, hogy 6.6 év nyomon követése jelentősen növeli a halálozási társuló cukorbetegség (RR = 1,96, p = 0.0039), összehasonlítva a csoport továbbra is az mutatja, hogy egyedül, mit teszel a kérdést, hogy biztonságos-e combinación1., A szerzők ezt a tényt véletlenszerűségnek tulajdonították, mivel a kis számú esemény mellett mindkét csoport a vártnál alacsonyabb mortalitást mutatott be a vizsgálat teljes kohorszához képest. Valójában, bár a mortalitás magasabb volt a kombinációval kezelt betegeknél,a cardiovascularis események száma hasonló volt1. Másrészt, egy megfigyelési tanulmány a skót Tayside csoport az évtized során 1991-2000, a lakosság 5.,730 beteg esetében a metformin sola23-hoz képest magasabb volt a korrigált cardiovascularis mortalitás az önmagában adott kombinációval (vagy = 2, 43) vagy szulfonilureával (vagy = 1, 70) kezelt betegeknél. Azonban a korrigált kardiovaszkuláris mortalitás 38% – os (vagy = 0, 62) csökkenését figyelték meg abban az alcsoportban, amely mindkét gyógyszerrel egyidejűleg kezdte meg a kezelést. Végül, újabban egy másik megfigyelési tanulmányt tettek közzé a legnagyobb mintaméretű Saskatchewan régió (Kanada) rekordjának adataival (12.,188 beteg), valamint 10 év utánkövetés (1991-2000). Ebben a vizsgálatban az önmagában adott szulfonilureához képest a korrigált cardiovascularis mortalitás alacsonyabb volt a metformin plusz szulfonilurea (vagy = 0, 61) vagy csak metformin (vagy = 0, 75)24 kombinációval kezelt csoportban. Ezen ellentmondások ellenére jelenleg elfogadott, hogy ez a társulás biztonságos és első választás, ha a monoterápiában alkalmazott 2 gyógyszer bármelyike kudarcot vall2 – 4,6, ezért a GEDAPS csoport algoritmusában gyűjtik össze (ábra. 3).,
inzulin kombinációs kezelés metforminnal
Ha 2 vagy 3 orális gyógyszerrel nem sikerül megfelelő kontrollt elérni,a legjobb megoldás az éjszakai inzulinadag hozzáadása a metformin fenntartása mellett, nem pedig az önmagában történő inzulinizáció.2-4, 6. A súlygyarapodás és a hypoglykaemia alacsonyabb, mint az inzulin monoterápiában.2,6 azoknál a betegeknél is, akiket két vagy több adag inzulinnal kezeltek, és akiknél nem volt megfelelő a kontroll,célszerű metformint adni, mivel a HbA1c és az inzulinigények csökkennek2, 6.,
következtetések
a metformin jelenleg az első választás a DM2-ben, amint azt a fő klinikai gyakorlat iránymutatásai elismerik, és mind monoterápiában, mind más orális gyógyszerekkel vagy inzulinnal kombinálva hatékony. Az UKPD-kben megfigyelt kardiovaszkuláris szövődmények és mortalitás, valamint a hypoglykaemia és súlygyarapodás alacsonyabb kockázata tekintetében bizonyított előnyei a többi terápiás lehetőséghez képest előnyösebbek minden DM2-es beteg esetében., Ami a gyógyszer ellenjavallatait illeti, valószínűleg módosítani kell őket, mivel a tejsavas acidózis kockázata hasonló a többi antidiabetikus gyógyszerhez, még akkor is, ha ellenjavallataikat nem tartják tiszteletben. Mivel azonban a tejsavas acidózis ilyen súlyos szövődmény, súlyos veseelégtelenség esetén nem szabad előírni (glomeruláris filtráció
főbb pontok
• a metformin az első választás mind az elhízott, mind a normop súlyú betegeknél, és mind monoterápiában, mind más orális gyógyszerekkel vagy inzulinnal kombinálva hatékony.,
* különböző megfigyelési vizsgálatok azt mutatják, hogy a metforminnal kezelt betegeknél alacsonyabb a teljes és a cardiovascularis mortalitás, mint a más orális gyógyszerekkel vagy inzulinnal kezelt betegeknél.
* számos megfigyelési vizsgálat azt mutatja, hogy a metforminnal kapcsolatos tejsavas acidózis kockázata nagyon alacsony, és nem magasabb, mint más orális gyógyszereké, annak ellenére, hogy a betegek jelentős százalékában alkalmazzák, akiknél elméletileg ellenjavallt.,
* tekintettel arra, hogy a súlyos tejsavas acidózis, a metformin el kell kerülni, ha súlyos vesekárosodásban (glomeruláris filtrációs • az mutatja-metformin Egyesület minősül a kombináció nagyobb élmény a használata, alacsonyabb költséggel, valamint nagyobb hatékonyság, bár a hosszú távú előnyök nem megalapozott.
La Mina Alapellátási Központ. Institut Català de la Salut.
SAP Litoral. Sant Adrià De Besòs. Barcelona. Spanyolország.
Gedaps Network (Diabetes Study Group in primary care).