A Metformin, illetve 2-es típusú diabetes mellitus | alapellátás

0 Comments

bevezető

a juttatások kezelése a 2-es Típusú diabetes mellitus (DM2) kapcsolódnak gyakorolt hatását mikrovaszkuláris, valamint macrovascular szövődménnyel járó hosszú távú hyperglykaemia. 1929-ben felfedezték az inzulint, majd az ötvenes években megkezdődött a szulfonilureák és a biguanidok alkalmazása. Pontosabban, a metformint 1957-ben forgalmazták, amely a cukorbetegség területén való alkalmazásának 50 évét jelzi., De csak 1998-ban adta ki a T2DM-ben szenvedő betegek beavatkozásának legnagyobb vizsgálatának eredményeit, az Egyesült Királyság prospektív Diabetes tanulmánya (UKPDS) kimutatta, hogy a hiperglikémia hosszú távú intenzív kezelése csökkentheti a mikrovaszkuláris szövődmények előfordulását, de csak a metforminnal kezelt túlsúlyos betegek alcsoportjában, a morbiditás és a mortalitás cardiovascular1 (1.ábra). 1)., Ezen eredmények közzététele újraindította ennek a gyógyszernek a használatát, amely a DM2 kezelésének jelenlegi alapját képezte, amint azt a legfrissebb klinikai gyakorlati útmutatók ajánlják2-4, valamint az új gyógyszerek és terápiás stratégiák összehasonlításának szabványa.

1.ábra a metformin-kezelés előnyei az UKPDS1 vizsgálatban. 1.,704 túlsúlyos beteget randomizáltak hagyományos kezelésre (411) vagy intenzív kezelésre: metformin (342), szulfonilurea (542) vagy inzulin (409). ACV: stroke, DM: diabetes mellitus; AMI: akut miokardiális infarktus. * Jelentős különbségek az inzulinnal és a szulfonilureákkal szemben.,

Ez a cikk frissíti a dm2-ben alkalmazott metformin-kezelés előnyeire vonatkozó bizonyítékokat mind önmagában, mind más orális gyógyszerekkel és inzulinnal kombinálva, valamint a tejsavas acidózis kockázatára vonatkozó ellenjavallatok növekvő kritikáját.,

a metformin és ellenjavallatok farmakológiai hatásai

hatásmechanizmus és jótékony hatások

A metformin fő hatásmechanizmusa a máj glükóztermelésének csökkentése a máj glükoneogenezisének csökkentésével, bár kisebb mértékben növeli a glükóz felvételét az izomsejtben5,6. A Metformin az egyetlen ajánlott biguanid, mind felnőtteknél, mind serdülőknél és 10 évesnél idősebb gyermekeknél, mivel a fenformin és a buformin elfogadhatatlanul magas a tejsavas acidózis kockázata.6,

hatékonysága hasonló a szulfonilureákéhoz (a HbA1c 1, 5 és 2% közötti csökkenése), de súlygyarapodás vagy hypoglykaemia nélkül, és a vérnyomás, a trigliceridek,az összkoleszterin és az alacsony sűrűségű lipoproteinek, a Pai-1 és az érrendszeri gyulladások egyéb markereinek csökkenésével jár5, 6. Egy nemrégiben elvégzett Cochrane meta-analízis során nem figyeltek meg súlycsökkenést a klinikai vizsgálatokban a placebóhoz vagy a diétához képest, de kisebb súlygyarapodást figyeltek meg a szulfonilureákkal, glitazonokkal vagy inzulinokkal5 végzett vizsgálatokban., A vese útján metabolizmus nélkül eliminálódik.

az adagolást és az adagolási rendet

naponta egy tablettát (850 mg) kell kezdeni a főétkezéssel a gyomor-bélrendszeri mellékhatások enyhítése érdekében. Az adagokat a klinikai választól függően egy-2 hetente legfeljebb 2-3 tablettára kell emelni, mivel a válasz dózisfüggő. A betegek 85% – a éri el a HbA1c maximális csökkenését (2%) 2000 mg-os dózissal, további csökkenés nélkül, amikor eléri a 2500 mg-ot6. Azonban 2.,Az UKPDS1 vizsgálatban alkalmazott átlagos napi adag 550 mg volt.

mellékhatások

a leggyakoribb mellékhatás a gyomor-bélrendszeri intolerancia: hasi fájdalom, flatulencia és különösen hasmenés (30%), amely dózisfüggő, önkorlátozó és átmeneti, és általában a gyógyszer adagjának csökkentésével távozik. A betegek 5% – a nem tolerálja még a minimális adagot6. Más hatások, mint például a fémes íz, sokkal kevésbé gyakoriak. A B12-vitamin felszívódásának hiánya, amelyet a betegek 30% – ában figyeltek meg, ritkán okoz vészes vérszegénységet.,

a legsúlyosabb káros hatás, bár nagyon ritka, a tejsavas acidózis, amely vese-vagy szívelégtelenségben, valamint más, rá hajlamos helyzetekben ellenjavallt (1. táblázat). A kezelést átmenetileg abba kell hagyni akut miokardiális infarktus( AMI), súlyos fertőzések és bármely más, akut veseelégtelenségre vagy acidózisra hajlamos helyzet (dehidráció, súlyos hasmenés) esetén. A tervezett nagyobb műtétet 48 órával korábban meg kell szakítani., Jódozott kontrasztú radiológiai vizsgálatok esetén elegendő a vizsgálat napján felfüggeszteni.

metforminnal összefüggő tejsavas acidózis a tejsavas acidózis kockázata volt a metformin alkalmazásának fő akadálya, annak ellenére, hogy 1957 óta a piacon elérhető. Nagyon ritka, előfordulási gyakorisága becslések szerint körülbelül 3 eset / 100 000 beteg/év6., Gyakorlatilag minden eset fordult elő veseelégtelenségben szenvedő személyeknél, valamint hipoxémiában, például sokkban, ahol a halálozás 50% – ig 7. Az elmúlt években megkérdőjelezték a metformin tejsavas acidózisban betöltött szerepét, és úgy ítélték meg, hogy ez nem okozati összefüggés lehet súlyos akut betegségekben7-9, és hogy védő hatással lehet a tejsavas acidózissal összefüggő mortalitásra az IT7-t szedő betegeknél., Így megfigyelési vizsgálatokban a metforminnal kezelt betegeknél a tejsavas acidózis kockázata egyenlő vagy alacsonyabb,mint az összes diabetiké10, 11. Tény, hogy nincs kapcsolat a metformin, hogy tejsavas acidózis vagy tejsav koncentráció igazolták a Cochrane review, amely magában foglalja a 206 összehasonlító klinikai vizsgálatok, valamint kohort vizsgálatok 1959 óta (47,846 beteg-éves kezelt metformin and 38,221 beteg-évvel a kontroll csoport)8., Ugyanebben a felülvizsgálat nem volt különbség az előfordulási gyakorisága a tejsavas acidózis (különbség, 0.00); a felső határ a 95% – os konfidencia-intervallum volt 6.3 / 100.000 a metformin and 7.8 a comparators8. Ezenkívül különböző megfigyelési vizsgálatok kimutatták, hogy a metformint vese-vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél alkalmazzák, akiknél elméletileg ellenjavallt, a megfigyelt tejsavas acidózis incidenciájának növekedése nélkül10-15 (2.táblázat). Így az ellenjavallatokkal rendelkező betegek aránya 25-75% 16., Az eseteket azonban továbbra is közzéteszik,amelyet publikációs elfogultságként értelmeznek azokban az esetekben, amikor ez a szövődmény a metformin7, 9-gyel kezelt betegeknél fordul elő.

összefoglalva, a metforminnal összefüggő tejsavas acidózis eseteinek száma alacsony, figyelembe véve a jelenleg elterjedt alkalmazást. Az a tény, hogy a metformint problémamentesen alkalmazták ellenjavallatok esetén, bizonyítékként értelmezhető, hogy nem termel tejsavas acidózist.9, Öngyilkossági szándékú fiatal betegeknél azonban a tejsavas acidózis túladagolása azt jelzi, hogy a metformin felhalmozódása veseelégtelenség esetén tejsavas acidózist válthat ki a veszélyeztetett betegeknél. Ha azonban a túladagolási eseteket kizárják, a szakértők úgy vélik, hogy a legtöbb esetet nem közvetlenül a metformin7, 9, 17 okozza.

módosítani kell a metformin ellenjavallatait?,

a metformin ellenjavallt elsősorban olyan helyzetekben, amelyek hajlamosak a tejsavas acidózisra: veseelégtelenség (a gyógyszer felhalmozódásának kockázata miatt), hipoxiára hajlamos helyzetek (krónikus szív-vagy légzési elégtelenség), májelégtelenségben szenvedő cirrhosis, alkoholizmus és akut helyzetekben, például dehidráció, AMI vagy sokk (1.táblázat)., Idős betegeknél alkalmazható, bár a glomeruláris filtrációt mindig korábban kell kiszámítani, mivel a szérum kreatinin nem megbízható vesefunkció az időseknél, különösen a nőknél.

Ha a metformin ellenjavallatait szigorúan tiszteletben tartják, a betegek nagy számát megfosztják a kezelés előnyeitől, ezért sok szerző azt javasolja, hogy ne szisztematikusan függesszék fel, mivel nincs elegendő bizonyíték az igazoláshoz16-20., A McCormack et al17 esetében a metformin-kezelés előnyei vese-vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél messze meghaladják a tejsavas acidózis lehetséges kockázatát.

metformin és veseelégtelenség

Az Egyesült Államokban az adatlap a kreatinint ellenjavallatnak tekinti > 1, 5 mg/ml férfiakban és 1, 4 nőkben, míg Európában 60 ml/perc alatti glomeruláris filtráció esetén ellenjavallt,és egyes regionális irányelvekben legfeljebb 30 ml / min19, 20 értékig engedélyezhető., Nincs azonban bizonyíték a vesefunkció mértékére, amely védi vagy hajlamos a tejsavas acidózisra. 17,19 például egy klinikai vizsgálatban, amelyben 393 vesekárosodásban szenvedő betegek (szérum kreatinin között, 1.3, illetve 2,2 mg/dl) kíséri, egyéb krónikus betegségek, amelyek szintén ellenjavallt metformin (ischaemiás szívbetegség, COPD, illetve szívelégtelenség) volt, randomizált, hogy kövesse, vagy megszüntetheti a metformin, nincs különbség a szövődmények pedig nincs esetben tejsavas acidózis észleltek a 4 éves period15., A szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy mindaddig használható, amíg a szérum kreatinin nem haladja meg a 2,2 mg/ml-t, és nem tartja szükségesnek a szuszpenziót ischaemiás szívbetegség, COPD vagy szívelégtelenség15 esetén. Másrészt a közelmúltban 2 Brit populációs tanulmányt tettek közzé,amelyek elemzik a cukorbetegeknél a vesebetegség (Mdrd) étrendjének módosításával becsült glomeruláris filtrációs rátát, azzal a céllal, hogy biztonságos küszöböt hozzanak létre a felíráshoz19, 20. A tanulmány szerint Warren et al19, a 11.,A metforminnal kezelt 297 cukorbetegek 40 ml/perc vagy akár 36 ml/perc glomeruláris szűrési sebességet határoznak meg a receptre vonatkozó alsó határként, amely magában foglalja a gyógyszerrel kezelt összes beteget. Ebben a vizsgálatban a betegek 25, 5% – ánál volt ellenjavallat a glomeruláris filtrátum 20-ra. Ez a javaslat nagyon ésszerűnek tűnik, figyelembe véve az idős emberek nagy számát, akiket az MDRD széles körű alkalmazása megfoszthat a metformin-kezelés előnyeitől., Másrészt ragaszkodni kell a beteg tanításához, hogy azonnal fel kell függesztenie a tejsavas acidózisra hajlamos akut helyzetben (1. táblázat).

metformin és szívelégtelenség

a metformin ellenjavallt Európában gyógyszeres kezelést igénylő szívelégtelenségben, míg az Egyesült Államokban csak a New York Heart Association (NYHA) osztályozásának III-IV.osztályában., Különböző megfigyelési vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a metformin-kezelés biztonságos a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél13, 14, 16, és egyes szerzők azt sugallják, hogy ebben a helyzetben nem szabad ellenjavallni14-18. A Skóciában (Tayside), 13-ban és az Egyesült Unidos14-ben végzett 2 megfigyeléses vizsgálatban, amelyek a betegeket legalább egy évvel a mentesítés után követték, a kórházi ellátások (esélyarány = 0,87), a 13-as, valamint a teljes halálozás (vagy = 0,70 és 0,86)13,14 szignifikáns csökkenését figyelték meg, összehasonlítva más orális gyógyszerekkel vagy inzulinnal., Ezen eredmények alapján ésszerűnek tűnik fenntartani a metformint, ha a beteg megállapította17, 18, és legalább ideiglenesen felfüggeszteni azt a szívelégtelenség súlyosbodásának vagy súlyosbodásának esetében17. A termék adatlapját valószínűleg csak súlyos szívelégtelenségben (a NYHA osztályozás III. és IV. osztálya) kell módosítani és ellenjavallt, vagyis ha a dyspnoe jelentősen korlátozza a beteg aktivitását, ezért az akut dekompenzáció kockázata magasabb.,

a metformin, mint a gyógyszer az Első Választás

mind az Amerikai (ADA), valamint az Európai diabetes társadalmak (EASD) közös dokumentum kezelésére DM24, valamint a Nemzetközi Diabetes Szövetség (IDF)útikönyv 3 Fontolja meg a metformin, mint a gyógyszer az első választás monoterápiában, a többi orális gyógyszerek, valamint az inzulin fenntartva kombinált kezelés metformin (fig. 2)., Ezeket az ajánlásokat és a kezelési algoritmust beépítették a 2007-es ADA standards of Care éves ajánlási dokumentumába (elérhető a következő címen: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).

, Mindkét iránymutatás azonban úgy véli, hogy a metformin mindig választott, mivel egyértelmű előnyei vannak a többi orális gyógyszerrel szemben, mivel javítja az inzulinérzékenységet, és nem jár súlygyarapodással vagy hipoglikémiával3, 4.

annak meghatározása érdekében, hogy a glitazon előnyösebb lehet-e kezdeti gyógyszerként, az Adopt (Diabetes Outcome Progression Trial) vizsgálatot tervezték, amelyben 4360, gyógyszeres kezelés nélküli DM2-ben szenvedő beteget randomizáltak legfeljebb 8 mg roziglitazon, legfeljebb 15 mg glibenklamid és legfeljebb 2 g metformin21 alkalmazása előtt., A monoterápiás hatástalanság (fő változó) kumulatív incidenciája 5 év alatt 15% volt roziglitazonnal, 21% metforminnal és 34% glibenklamiddal, relatív kockázatcsökkenés 32% (roziglitazon a metforminnal szemben) és 63% (roziglitazon a glibenklamiddal szemben). A roziglitazon nagyobb volt a súlygyarapodás, illetve ödéma, mint a metformin and glibenclamide, de kevesebb a gyomor-bélrendszeri mellékhatások, mint a metformin and hipoglikémia kevesebb, mint glibenclamide., Bár a roziglitazon esetében a glikémiás kontroll eredményei jobbak, figyelembe véve a roziglitazon magasabb költségét és a mellékhatások magasabb gyakoriságát, a metformin továbbra is a választott gyógyszer.,

a kombinált kezelés a metformin más orális gyógyszerek

javítása glikémiás kontroll, amikor monoterápiával nem sikerül minden kezelési irányelveket javasol hozzáadása egy második szóbeli drug2,3, bár a legutóbbi ADA / EASD4 javasolja, ugyanazon a szinten a kiegészítéssel, éjszakai inzulin (a lehetőséget, úgy véli, a leghatékonyabb), egy szulfonilurea (a leggazdaságosabb opció), vagy egy glitazone (a lehetőség a kisebb a kockázata a hipoglikémia) (fig. 2)., A kombinációs terápia indoklása nemcsak a hosszú távú monoterápia kudarcán alapul, hanem azon a tényen is, hogy megvalósítható a gyógyszerek különböző hatásmechanizmusainak szinergikus hatásának kihasználása.

a metformin és a szulfonilurea kombinációja képezi a legtöbb tapasztalattal rendelkező társulást. A szulfonilureával kezelt betegeknél a metformin hozzáadása 1,5-2 ponttal csökkenti a HbA1c-t anélkül,hogy jelentősen növelné a hypoglykaemiák számát2,5, 6., Más orális gyógyszerszövetségek is hatékonynak bizonyultak, bár a HbA1c megfigyelt csökkenése a hozzáadott gyógyszer hatásosságától függ, és nem nagyobb, mint a szulfonilurea és metformin2 kombinációjával leírtak. A gedaps csoport új algoritmusában (elérhető a következő címen: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) választja ezt az összefüggést, bár az éjszakai inzulin opcionális alternatívájaként is fontolóra veszi (ábra. 3)., Időközi elemzése a REKORD tanulmány (a Roziglitazon Értékelték a Szív Eredmények Rendelet, valamint a vércukorszint a Cukorbetegség) közelmúltban közzétett összehasonlítva a roziglitazon hozzá mutatja, vagy metformin a kombináció mutatja, míg a Metformin, nem volt szignifikáns különbség a cardiovascularis morbiditás, mortalitás között a három regimens22., Azonban, amíg a vizsgálat végleges eredményei nem ismertek (2008 vége), nem fogjuk tudni, hogy az ADA/EASD algoritmus szerint a glitazone plus metformin társulása ugyanolyan szinten tekinthető-e, mint a szulfonilurea plus metformin4.

3.ábra Gedaps 2. típusú diabetes mellitus kezelési algoritmus. Elérhető: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. A szaggatott vonal, más alternatívák, hogy fontolja., ha ellenjavallt vagy nem tolerálható, fontolja meg más gyógyszereket (általában szulfonilureát). bfontolja meg a glitazont, ha hasi elhízás van: alacsonyabb a hipoglikémia kockázata, de magasabb költség, mint a szulfonilurea. ha a beteg 2 vagy több orális gyógyszert szed, tartsa be ugyanazt a metormin adagot, és értékelje a többit. általában: metoformin plusz szulfonilureák plusz glitazon.,

Szövetsége metformin-mutatja a mortalitás

a UKPDS tanulmány vizsgált ez az egyesület segítségével a véletlen besorolás a metformin kezelés a betegek alcsoportjában a szegény ellenőrzés ellenére maximális adag mutatja (clorporpramida vagy a glibenklamid), majd figyelték meg, hogy 6.6 év nyomon követése jelentősen növeli a halálozási társuló cukorbetegség (RR = 1,96, p = 0.0039), összehasonlítva a csoport továbbra is az mutatja, hogy egyedül, mit teszel a kérdést, hogy biztonságos-e combinación1., A szerzők ezt a tényt véletlenszerűségnek tulajdonították, mivel a kis számú esemény mellett mindkét csoport a vártnál alacsonyabb mortalitást mutatott be a vizsgálat teljes kohorszához képest. Valójában, bár a mortalitás magasabb volt a kombinációval kezelt betegeknél,a cardiovascularis események száma hasonló volt1. Másrészt, egy megfigyelési tanulmány a skót Tayside csoport az évtized során 1991-2000, a lakosság 5.,730 beteg esetében a metformin sola23-hoz képest magasabb volt a korrigált cardiovascularis mortalitás az önmagában adott kombinációval (vagy = 2, 43) vagy szulfonilureával (vagy = 1, 70) kezelt betegeknél. Azonban a korrigált kardiovaszkuláris mortalitás 38% – os (vagy = 0, 62) csökkenését figyelték meg abban az alcsoportban, amely mindkét gyógyszerrel egyidejűleg kezdte meg a kezelést. Végül, újabban egy másik megfigyelési tanulmányt tettek közzé a legnagyobb mintaméretű Saskatchewan régió (Kanada) rekordjának adataival (12.,188 beteg), valamint 10 év utánkövetés (1991-2000). Ebben a vizsgálatban az önmagában adott szulfonilureához képest a korrigált cardiovascularis mortalitás alacsonyabb volt a metformin plusz szulfonilurea (vagy = 0, 61) vagy csak metformin (vagy = 0, 75)24 kombinációval kezelt csoportban. Ezen ellentmondások ellenére jelenleg elfogadott, hogy ez a társulás biztonságos és első választás, ha a monoterápiában alkalmazott 2 gyógyszer bármelyike kudarcot vall2 – 4,6, ezért a GEDAPS csoport algoritmusában gyűjtik össze (ábra. 3).,

inzulin kombinációs kezelés metforminnal

Ha 2 vagy 3 orális gyógyszerrel nem sikerül megfelelő kontrollt elérni,a legjobb megoldás az éjszakai inzulinadag hozzáadása a metformin fenntartása mellett, nem pedig az önmagában történő inzulinizáció.2-4, 6. A súlygyarapodás és a hypoglykaemia alacsonyabb, mint az inzulin monoterápiában.2,6 azoknál a betegeknél is, akiket két vagy több adag inzulinnal kezeltek, és akiknél nem volt megfelelő a kontroll,célszerű metformint adni, mivel a HbA1c és az inzulinigények csökkennek2, 6.,

következtetések

a metformin jelenleg az első választás a DM2-ben, amint azt a fő klinikai gyakorlat iránymutatásai elismerik, és mind monoterápiában, mind más orális gyógyszerekkel vagy inzulinnal kombinálva hatékony. Az UKPD-kben megfigyelt kardiovaszkuláris szövődmények és mortalitás, valamint a hypoglykaemia és súlygyarapodás alacsonyabb kockázata tekintetében bizonyított előnyei a többi terápiás lehetőséghez képest előnyösebbek minden DM2-es beteg esetében., Ami a gyógyszer ellenjavallatait illeti, valószínűleg módosítani kell őket, mivel a tejsavas acidózis kockázata hasonló a többi antidiabetikus gyógyszerhez, még akkor is, ha ellenjavallataikat nem tartják tiszteletben. Mivel azonban a tejsavas acidózis ilyen súlyos szövődmény, súlyos veseelégtelenség esetén nem szabad előírni (glomeruláris filtráció

főbb pontok

• a metformin az első választás mind az elhízott, mind a normop súlyú betegeknél, és mind monoterápiában, mind más orális gyógyszerekkel vagy inzulinnal kombinálva hatékony.,
* különböző megfigyelési vizsgálatok azt mutatják, hogy a metforminnal kezelt betegeknél alacsonyabb a teljes és a cardiovascularis mortalitás, mint a más orális gyógyszerekkel vagy inzulinnal kezelt betegeknél.
* számos megfigyelési vizsgálat azt mutatja, hogy a metforminnal kapcsolatos tejsavas acidózis kockázata nagyon alacsony, és nem magasabb, mint más orális gyógyszereké, annak ellenére, hogy a betegek jelentős százalékában alkalmazzák, akiknél elméletileg ellenjavallt.,
* tekintettel arra, hogy a súlyos tejsavas acidózis, a metformin el kell kerülni, ha súlyos vesekárosodásban (glomeruláris filtrációs • az mutatja-metformin Egyesület minősül a kombináció nagyobb élmény a használata, alacsonyabb költséggel, valamint nagyobb hatékonyság, bár a hosszú távú előnyök nem megalapozott.

La Mina Alapellátási Központ. Institut Català de la Salut.
SAP Litoral. Sant Adrià De Besòs. Barcelona. Spanyolország.
Gedaps Network (Diabetes Study Group in primary care).


Vélemény, hozzászólás?

Az email címet nem tesszük közzé. A kötelező mezőket * karakterrel jelöltük