A skizofrénia
skizofrénia kezelésére szolgáló jelenlegi kezelési stratégiák és feltörekvő szerek frissítése egy krónikus neuropszichiátriai rendellenesség, amely becslések szerint 3, 5 millió embert érint az Egyesült Államokban.,1 Ez jellemzi kombinációja pozitív tünetek (pl. hallucinációk, téveszmék, rendezetlen gondolatok, vagy a beszédet, de bizarr viselkedés), a negatív tünetek (motiváció hiánya, meghajtó, élvezet, szociális interakciók), kognitív diszfunkció (érintő figyelem, a memória, a végrehajtó működését, a társadalmi interakciók), illetve a motoros zavarok ez vezethet a funkcionális károsodás, valamint a szegény egészséggel kapcsolatos életminőség (ÉLETMINŐSÉG).,2
jelenleg nincs gyógymód a skizofréniára, és a kezelési irányelvek farmakológiai ágensekkel és pszichológiai beavatkozásokkal kombinált megközelítést javasolnak az első epizódos pszichózis, akut exacerbációk és a pszichózis relapszusának megelőzése érdekében.3 több ágens jelenleg rendelkezésre áll a skizofrénia kezelésére; azonban sokan elmaradnak terápiás céljaiktól, mivel a tapadás, a kognitív diszfunkció, a negatív tünetek, a maradék pozitív tünetek és a káros hatások (AES) sok beteg számára kihívást jelentenek.,2
jelenleg rendelkezésre álló antipszichotikumok, amelyekről úgy gondolják, hogy elsősorban a dopamin modulációján keresztül működnek, nagyrészt pozitív tüneteket céloznak meg.4 ennek eredményeként sok beteg maradvány negatív és kognitív tünetekkel.4 a terápia ezen hiányosságainak kezelése érdekében az új kutatások a skizofrénia etiológiájának és patofiziológiájának fokozott megértésével kombinálva új szerek kifejlesztéséhez vezetnek, azzal a céllal, hogy javítsák a skizofrénia kezelését., A felülvizsgálat célja, hogy megvitassák a skizofrénia kezelésére vonatkozó iránymutatásokat, és összefoglalják a jelenlegi kezelési stratégiákat és a skizofrénia kezelésére szolgáló feltörekvő szereket.
a Skizofrénia Kezelési Irányelvek
A nemrég megjelent skizofrénia kezelési útmutató az Amerikai Pszichiátriai társaság (APA) is megjelent 2004.3 Ezek a kezelési irányelvek javasoljuk, hogy a kiválasztás a gyógyszeres kezelés lehet egyéni alapján a beteg jellemzői, valamint előnyben., Második generációs antipszichotikumok (SGA-k) ajánlottak elsővonalbeli kezelésként akut skizofrénia tünetek kezelésére (bár egyes betegeknél az első generációs antipszichotikumok megfelelőek lehetnek).3 2009 – ben az APA kiadott egy iránymutatást watch5 a szakemberek számára, amely kiemelte a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokat, amelyeket 2002 és 2009 között tettek közzé.6-11 Legutóbb 2019 májusában az APA kiadta a skizofrénia felnőttek kezelésére vonatkozó frissített iránymutatások tervezetét.,12 A frissített javasolt iránymutatások azt mutatják, hogy a skizofrénia kezelésére szolgáló antipszichotikus gyógyszerek csak az általános kezelési paradigma egyik összetevője. Továbbá a kezelés megválasztásával kapcsolatos döntéshozatalnak lehetőség szerint tartalmaznia kell a beteget. A Terápiás Szövetség kialakítása fontos a kezelési terv általános sikeréhez, különösen a skizofrénia és a farmakoterápiából származó nemkívánatos AEs nyomasztó tüneteinek kezeléséhez., Mint a beteg skizofrénia gyakran figyelmi, valamint a kognitív károsodások során akut exacerbáció, fontos, hogy az egészségügyi szakemberek, hogy újra célt tünetek, valamint a nem kívánt AEs a gyógyszeres kezelés több alkalommal módosítani kezelési idővel.12 A frissített gyakorlati Irányelvek végleges verziója várhatóan 2020 nyarán jelenik meg.
a skizofrénia akut kezelésének célja az akut tünetek csökkentése és a beteg visszatérése a kiindulási működési szintjükre.,12 a fenntartó kezelés megkezdése után a cél a tünetek megismétlődésének megakadályozása, a működés optimalizálása, a QOL javítása. A klinikai vizsgálati tervek heterogenitása és a fej-fej összehasonlítások hiánya miatt az iránymutatások tervezete nem kínál bizonyítékokon alapuló listát vagy algoritmikus megközelítést az antipszichotikus kiválasztáshoz., Az iránymutatások tervezete elismeri, hogy a különböző antipszichotikus gyógyszerek között klinikailag jelentős különbségek lehetnek a válaszban és a tolerálhatóságban; azonban nincs végleges bizonyíték a következetes kiváló hatékonyságra, kivéve a klozapint a kezelés-rezisztens skizofrénia esetében.12
ezért az antipszichotikát általában a beteg preferenciája, a múltbeli kezelésre adott válasz, tolerabilitás, ae profil, komorbid állapotok jelenléte, gyógyszer—gyógyszer kölcsönhatások, gyógyszer farmakokinetika, valamint a gyógyszerkészítmény elérhetősége és hozzáférése alapján választják ki., Az APA az SGAs-t javasolja skizofrénia elsővonalbeli kezelésére, kivéve a klozapint az AE-profil miatt.12 SGAs vagy inkább több FGAs, mert kevésbé gyakran társul extrapiramidális mellékhatások (EPS), bár SGAs több, gyakran jár együtt a metabolikus AEs (pl. súlygyarapodás, hyperlipidaemia, illetve diabetes mellitus).12 A kombinált kezelés vagy a klozapin-kezelés olyan betegek számára van fenntartva, akik részleges vagy rossz választ adnak a standard SGA-kezelésre.,
a farmakológiai terápiára adott válasz a skizofréniában szenvedő betegek körében igen eltérő, sok esetben gyenge vagy részleges választ mutatott. A skizofréniában szenvedő egyének körülbelül 10-30% – a tapasztalja az antipszichotikus kezelés korlátozott előnyét.13 ezenkívül egyes vizsgálatok kimutatták, hogy a skizofréniában szenvedő betegek 30% – ánál javulás tapasztalható, de még mindig vannak olyan tartós pszichotikus vagy reziduális tünetek, amelyek befolyásolják működésüket és a QOL-t.14 továbbá a skizofrénia akut kezelését bonyolítja a kezelés megkezdése és a terápiás válasz közötti késés., A kezdeti válasz megjelenítéséhez 2-4 hét, a teljes terápiás hatás eléréséhez pedig legfeljebb 6 hónap vagy hosszabb idő szükséges.12
skizofrénia farmakológiai kezelése
Prompt, a skizofréniában szenvedő betegek hatékony farmakológiai kezelése a kezdeti epizódot követő első 5 évben döntő fontosságú az agyban ezen idő alatt bekövetkező patofiziológiai változások miatt.3 a skizofrénia akut kezelése a pszichotikus tünetek csökkentésére összpontosít, miközben minimalizálja az AEs-t.,13 miután a beteg stabilizálódott, fenntartó terápia továbbra is segít megelőzni a visszaesés, növeli a szocializáció, javítja az öngondoskodás, hangulat.3 a skizofrénia relapszusának incidenciája szignifikánsan magasabb azok között,akik nem kapnak fenntartó kezelést, mint azok, akik (60% -80% vs 18% -32%).3,15,16
míg elsővonalbeli hatóanyagként alkalmazzák, az SGAs-nak fokozott a metabolikus AEs kockázata, egyes betegeknél nagyobb a potenciális kockázat, mint másoknál, és ezt figyelembe kell venni a skizofrénia kezelésére szolgáló terápia kiválasztásakor.,13 Az FGAs hatékonyan csökkenti a pozitív tüneteket, mint például a hallucinációk, az együttműködéstelenség, az ellenségesség és a paranoid gondolatok, valamint elősegíti a gondolatrendellenesség javulását és az elmosódott hatást.3 ezeknek az ágenseknek a használatát bonyolítja az EPS súlyossága, ami általában kizárja az első vonalbeli szerek használatát.3 ezenkívül a klozapin hatásosságot mutatott második vonalbeli lehetőségként olyan betegeknél, akiknél más szerekre gyenge vagy részleges válasz volt.,17 A Klozapint a pozitív tünetek kezelésében való nagyobb hatásossága különbözteti meg a kezelés-rezisztens skizofréniában szenvedő betegeknél és az EPS relatív hiánya miatt.3 a klozapin alkalmazását számos ritka, de súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű AEs zárja ki, amelyek szoros monitorozást igényelnek. Ezek közé tartozik a súlyos neutropenia vagy agranulocytosis, valamint a szívbetegségek szövődményei, például myocarditis vagy cardiomyopathia.,13
Első – Második Generációs Antipszichotikus AE Áttekintés
a Korai kezelés során a antipszichotikumok, közös AEs közé tartozik, nyugtatás, ortosztatikus megváltozik a vérnyomás, valamint az antikolinerg AEs mint például a szájszárazság, székrekedés, gyomorégés, illetve nehezített vizelés.12 a QTc-intervallum meghosszabbítása aggodalomra adhat okot az életveszélyes torsades de pointes lehetősége miatt is.12
akut EPS
az akathisia a leggyakoribb EPS antipszichotikumokkal kezelt betegeknél.,13 nyugtalan mozgásként jelenik meg, és a betegek leírhatják a belső nyugtalanság érzését. A gyógyszerek által kiváltott parkinsonizmust a betegek is tapasztalhatják, és remegés, merevség, csökkent járás és pszichomotoros retardáció formájában is megnyilvánulhatnak. Hasonlóképpen, a gyógyszer által kiváltott dystonia önkéntelen izomösszehúzódásokkal jár, amelyek a testrészek, például a nyak, az állkapocs vagy a karok torzított pozícióit eredményezik.13 az akut EPS enyhítése érdekében az egészségügyi szakemberek csökkenthetik az antipszichotikus gyógyszerek adagját, vagy áttérhetnek egy alternatív szerre, kevesebb EPS-vel., Antikolinerg gyógyszerek (pl benztropin) lehet adni a jelenlegi rend kezelésére akut dystonia vagy pseudoparkinsonism; azonban ezek okozhatnak további AEs, mint a szájszárazság, homályos látás, székrekedés.Az akathisia kezelésére 13 benzodiazepint vagy β-blokkolót, például propranololt lehet előírni.12,13
tardiv Dyskinesia (TD)
a TD-t olyan rendellenes mozgások határozzák meg, amelyek hónapokig vagy évekig tartó antipszichotikus gyógyszeres kezelés után jelentkeznek.,18 a mozgások általában lassúak, athetoid vagy gyors koreiform rándulások; mindkét típusú mozgás általában a szájban, az arcban, az állkapocsban, a nyelvben, a kezekben vagy a lábakban nyilvánul meg.13 a TD kezelésének stratégiája az antipszichotikus gyógyszer adagjának csökkentése vagy kvetiapinra vagy klozapinra való áttérés, amelyek a TD-tünetek alacsonyabb kockázatával járnak, mint más antipszichotikus gyógyszerek.18 emellett vesicularis monoamin transporter 2 inhibitorok is alkalmazhatók a TD tüneteinek kezelésére.,19
neuroleptikus malignus szindróma (NMS)
az NMS ritka, de potenciálisan életveszélyes AE, amelyet általában az antipszichotikus kezelés első hónapjában észleltek. Ez jellemzi a klasszikus hármas merevség, hipertermia, szimpatikus idegrendszer labilitás, beleértve a magas vérnyomás, tachycardia.NMS-ben szenvedő betegeknél azonnal fel kell függeszteni az antipszichotikumok alkalmazását, és szupportív kezelést kell kezdeni a hidratáció fenntartása és az autonóm tünetek kezelése érdekében.,12
metabolikus AEs
az antipszichotikus gyógyszerek metabolikus AEs-je közé tartozik a súlygyarapodás, a lipidszintek emelkedése és az inzulinrezisztencia, amelyek mindegyike növeli a cukorbetegség és a szív-és érrendszeri betegségek kockázatát.12,13 schizophreniában szenvedő betegeknek ajánlott a testtömeg, a glükóz és a lipidszint rendszeres ellenőrzése.13,20 egyes antipszichotikumok nagyobb kockázatot hordoznak, mint mások, és az alacsonyabb metabolikus kockázatú gyógyszerre való áttérés hasznos lehet, ha a beteg metabolikus AEs-t tapasztal., Ha változik az antipszichotikus gyógyszer nem lehetséges, életmód beavatkozások nem hatékony, hozzátéve, hogy a metformin a beteg gyógyszeres kezelés hasznos lehet csökkenteni a metabolikus hatások, de kevés adat támogatja a hatékonysága ennek off-label jelzés.13,21
hyperprolactinaemia
a prolaktinszint az antipszichotikus gyógyszerekkel történő kezelés következtében is emelkedhet. A megnövekedett prolaktin a nőknél galaktorrhea és menstruációs zavarokat, a férfiaknál pedig szexuális diszfunkciót és gynecomastiát okozhat,ami hozzájárulhat a gyógyszeres kezeléshez.,13 a hyperprolactinaemia hosszú távú hatásai közé tartozhat a csontritkulás, az emlő-vagy endometriumrák fokozott kockázata.12 a hiperprolaktinémia alacsonyabb kockázatával járó gyógyszerre való áttérés javasolt lehet, ha a betegeket a prolaktinszint emelkedése befolyásolja.22
új kezelési stratégiák és a skizofrénia kialakulóban lévő ágensei
a skizofréniában szenvedő betegek körülbelül 30% – A tekinthető rezisztensnek a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszeres terápiákkal szemben., Ezenkívül az egyének 80-90% – a betegségük során egy bizonyos ponton visszaesést tapasztal, amely gyakran összefügg a fenntartó terápia figyelmen kívül hagyásával.23 piackutatási elemzés számos hiányosságot tárt fel a skizofrénia farmakológiai terápiájában, amelyek magukban foglalják a megismerést javító szerek szükségességét, képesek negatív tünetek kezelésére, a kezelés-rezisztens skizofrénia javítására, javították az AE profilokat, és javították a tapadást.,23 új terápiák, amelyek megpróbálják kitölteni ezeket a kezelési hiányosságokat, a közelmúltban jóváhagyták vagy jelenleg kutatják, és részletesebben itt tárgyaljuk.
Új Összetétel Jóváhagyta: Asenapine Transzdermális Rendszer
Asenapine transzdermális rendszer az egyetlen transzdermális gyógyszer jóváhagyott, a skizofrénia kezelésére, megvalósítása jóváhagyás október 2019.24 Jóváhagyást alapján hatásossági adatok a vizsgálatok során a nyelvalatti asenapine, valamint egy 6 hetes, fix dózisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban 616 felnőttek skizofrénia.,24,25 beteget randomizáltak 3,8 mg/24 óra, 7,6 mg/24 óra, vagy placebo adagra. Az elsődleges végpont a PANSS összpontszámának változása volt a kiindulási értékről a 6. hétre. Mindkét adag asenapine transzdermális voltak statisztikailag jobb, hogy a placebo az elsődleges végpont a legkisebb négyzetek átlagos változása a -22.1 a asenapine 3,8 mg/24 óra -20.4 a asenapine 7,6 mg/24 óra képest mintegy 15.5 a placebo csoportban (P <.01 mindkét). A kulcsfontosságú másodlagos végpont, a CGI-S változásai mindkét dózis esetében statisztikailag szignifikánsak voltak.,25,26 a leggyakrabban megfigyelt AEs EPS, alkalmazás helyén fellépő reakciók és súlygyarapodás volt.25
Transzdermális szállítási rendszerek lehetnek előnyei, mint más összetételű, mint a képesség, hogy nézze meg, gyógyszeres kezelés betartása, valamint lehetséges, jobb állóképesség. A transzdermális tapasz alkalmazásával különösen az AES, mint például a nyelvalatti azenapinhoz társuló hypaesthesia és dysgeusia kerülhető el.26 a termék kiadási dátumát még nem erősítették meg.,
jóváhagyott új szer: a Lumateperon-Tozilát (ITI-007)
A Lumateperon egy szelektív szerotonin (5-HT) 5-HT2A receptor antagonista, amely 2019 decemberében kapott jóváhagyást a skizofrénia kezelésére felnőtteknél. Akut vagy reziduális skizofréniában, bipoláris depresszióban és egyéb neurológiai és pszichiátriai állapotokban vizsgálták.,4 Lumateperone egy egyedülálló hatásmechanizmus, hogy a célok 3 neurotranszmitter utak keresztül moduláció a dopamin D1, valamint a D2 receptorok, illetve glutamát (NMDA) receptor alegység epszilon-2, is ismert, mint az N-metil-D-aszpartát receptor altípus 2B (GLuN2B), via downstream dopamin D1 receptor keresztül AMPA áramlatok keresztül az mTOR fehérje út.4,27,28
A Lumateperont két 3. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban tanulmányozták olyan személyeken, akiknél a mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvében, az 5.kiadás kritériumaiban diagnosztizált skizofrénia akut exacerbációja volt., Az első fázis 3 vizsgálat (n = 450), az úgynevezett ITI-007-301, egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, fix dózisú, placebo-kontrollos vizsgálat volt.29 résztvevőt randomizáltak (1:1: 1) 60 mg lumateperonra, 40 mg lumateperonra vagy 4 héten át naponta egyszer placebóra. Lumateperone 60 mg/nap statisztikailag bizonyított, jelentős fölényét a változás a Pozitív, mind a Negatív Szindróma Skála (PANSS) teljes pontszám, szemben a placebo, a legkisebb négyzetek átlagos változás a kiinduláshoz képest a PANSS teljes pontszám -14.5 pontok ellen -10.3 pontot a placebo csoportban (P = .022)., Ezenkívül az 1.héten 60 mg lumateperonnal szignifikáns antipszichotikus hatásosságot figyeltek meg, és az egész vizsgálat során fennmaradtak. Az EPS-ben, a testtömegben, a lipidekben, a glükózban vagy a prolaktinban nem fordult elő statisztikailag szignifikáns változás.29 a leggyakoribb AEs az aluszékonyság volt, 17,3% – kal szemben a lumateperon és a placebo 4,0% – ával; enyhe szedáció (12,0% vs 5,4%); és fáradtság (5,3% vs 1,3%).29
a második, 3. fázisú vizsgálat, az ITI-007-302 egy multicentrikus, randomizált, kettős – vak, fix dózisú, placebo-és aktív-kontrollos fekvőbeteg-vizsgálat volt, amelyet 696 betegen végeztek.,30 résztvevőt randomizáltak (1:1:1:1) 60 vagy 20 mg lumateperonra, 4 mg riszperidonra aktív kontrollként, vagy placebóra naponta egyszer reggel 6 héten keresztül.27 a lumateperon egyik adagja sem különült el a placebótól, míg a riszperidon nem. Ebben a vizsgálatban azonban nagyobb placebo-hatás jelentkezett, mint más lumateperon-vizsgálatokkal összehasonlítva, így az eredmények potenciálisan kevésbé megbízhatóak.,4,27
fejlesztés alatt álló szerek
olanzapin/Szamidorfán (ALKS 3831)
olanzapin/szamidorfán egy olyan kombinációs terápia, amely fix adag szamidorfánt (μ-opioid receptor antagonista) és olanzapint tartalmaz.31 ennek a kombinációs kezelésnek a célja az olanzapinnal összefüggő súlygyarapodás és a samidorphan-nal járó nemkívánatos metabolikus hatások csökkentése, miközben fenntartja az olanzapin schizophrenia kezelésére kifejtett terápiás hatását.23,31
olanzapin / szamidorfánt két 3. fázisú vizsgálatban értékelték., Az ENLIGHTEN-1 egy kettős-vak, randomizált vizsgálat volt, amely az olanzapin/szamidorfán hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelte az önmagában adott olanzapinnal és placebóval összehasonlítva 4 hét alatt 403, skizofrénia akut exacerbációjában szenvedő betegen.32 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban, hogy monoterápiában vagy napi 10 vagy 20 mg olanzapinnal, 10 vagy 20 mg olanzapinnal, olanzapinnal vagy napi 10 vagy 20 mg olanzapinnal kombinált kétrétegű fix dózisú tablettát kapjanak., Az olanzapin / szamidorfán kar statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a PANSS-pontszámok kiindulási értékéhez képest a placebóhoz képest (p <.001) vegyes modell használata ismételt mérésekkel. Az olanzapin a kiindulási PANSS-pontszámokhoz hasonló javulást mutatott a placebóhoz képest (p = .004). Az olanzapin/szamidorfán mellett a betegség klinikai globális impresszió—súlyossági skálájának (CGI-s) javulásának kulcsfontosságú másodlagos végpontját is megfigyelték a placebóhoz képest (p = .002)., Az ENLIGHTEN-1 kettős-vak részét kitöltő valamennyi résztvevő jogosult volt folytatni egy nyílt, hosszú távú biztonságossági, tolerálhatósági és tartóssági vizsgálatot, amelyben a résztvevők további 12 hónapig olanzapin/szamidorfánt kaptak.33
az ENLIGHTEN-2 egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, 3. fázisú vizsgálat volt, amelyben stabil schizophreniában szenvedő betegeknél értékelték az olanzapin/szamidorfán súlygyarapodási profilját 6 hónap alatt az olanzapinnal összehasonlítva.,34, stabil schizophreniában (n = 561) szenvedő beteget randomizáltak (1:1) olanzapin/szamidorfán vagy olanzapin alkalmazására. A vizsgálatban 2 elsődleges végpont volt: (1) a kiindulási testtömeg 6 hónapos változása, és (2) azoknak a résztvevőknek az aránya, akiknek legalább 10% – os súlygyarapodása volt a kiindulási értékhez képest a 6.hónapban. Egy kulcsfontosságú másodlagos végpont a 6. hónapban a kiindulási értékhez képest legalább 7% – os súlygyarapodást mutató betegek arányát értékelte., FELVILÁGOSÍT-2 teljesül mindkét co-elsődleges végpont a betegek az olanzapin kezelési csoport, amelynek 57% – kal magasabb jelenti, százalékos tömeg változás 6 hónap képest az olanzapin/samidorphan kezelési csoport (6.59% olanzapin vs 4.21% olanzapin/samidorphan; P = .003).34,35 továbbá az olanzapin – kezelési csoportban a 6. hónapban az olanzapin-szamidorfán kezelési csoporthoz képest közel kétszeresére nőtt a kiindulási testtömeg legalább 10% – ának elérésének kockázata (29,8% olanzapin vs 17,8% olanzapin / szamidorfán ;P =.003).,34 Hasonlóképpen az olanzapin-kezelési csoportban a 6. hónapban az olanzapin/szamidorfánhoz képest körülbelül kétszer nagyobb volt a kiindulási testtömeg 7% – ának vagy annál nagyobb arányának a kockázata (42, 7% olanzapin vs 27, 5% olanzapin / szamidorfán; P = .001). A biztonságosságot az ENLIGHTEN-2 vizsgálatban is értékelték; összességében az olanzapin/szamidorfán résztvevőinek 62, 4% – A fejezte be a vizsgálatot, szemben az olanzapin résztvevőinek 63, 8% – ával., Az olanzapin / szamidorfán esetében leggyakrabban jelentett AEs az olanzapinhoz képest súlygyarapodás, aluszékonyság és szájszárazság volt, melyek súlygyarapodás, aluszékonyság és étvágyfokozódás voltak. Súlyos AEs-t figyeltek meg az olanzapin-kezelési csoport 2, 5% – ánál és az olanzapin-szamidorfán-kezelési csoport 3, 6% – ánál a 6 hónapos vizsgálati időszak alatt.34 új gyógyszerkérelmet hagytak jóvá, a gyógyszer vényköteles gyógyszerhasználati díjról szóló törvény dátuma 2020. November 15.,35,36
paliperidon
hosszú hatástartamú injektálható (Lai) antipszichotikumok kifejlesztése folyamatban van a skizofrén betegek tapadásának javítása érdekében. Jelenleg havonta egyszer és háromhavonta intramuszkuláris injekció formájában paliperidon állnak rendelkezésre.37 a gyártó jelenleg 3. fázisú vizsgálatot folytat a paliperidon-palmitát formulájára, amelyet 6 havonta lehet beadni., Jelenleg 841 beteg van bevonva a 3 részes vizsgálatba, amely egy szűrésből, fenntartó kezelésből és kettős-vak fázisból áll, amelynek elsődleges végpontja a relapszus. A kettős-vak fázisban a betegek 3 havonta paliperidont vagy 6 havonta paliperidont kapnak. A vizsgálat a becslések szerint 2020 augusztusában fejeződik be.38
Pimavanserin
a Pimavanserin egy 5-HT2A inverz agonista, amelyet jelenleg a Parkinson-kórhoz társuló pszichózis kezelésére engedélyeztek., A pimavanserint a phase 3 ENHANCE vizsgálatban az antipszichotikus kezelés kiegészítéseként vizsgálták reziduális pozitív tünetekkel rendelkező betegeknél.39 a pimavanserin hozzáadása következetes tendenciát mutatott a pszichotikus tünetek javításában; azonban az elsődleges végpont eredményei, a PANSS összpontszámának változása a kiindulási értékhez képest, nem értek el statisztikai szignifikanciát (P = .0940). A pimavanserin jól tolerálható volt, és hasonló AEs-t mutatott a placebóhoz képest (40, 4% vs 36, 9%). A leggyakoribb AEs (≥5%) fejfájás, aluszékonyság és álmatlanság volt., A placebóhoz képest nem alakult ki statisztikailag szignifikáns különbség az életjelekben, a testsúlyban, a metabolikus profilban vagy az EPS-ben. Mindkét karon a betegek mindössze 1% – a jelentett súlyos AEs-t, és a kezelés abbahagyása a pimavanserin esetében 2,5% – os, a placebo esetében pedig 0% – os volt. Bár a pimavanserin nem ért el statisztikai szignifikanciát az elsődleges végpontban, a másodlagos végpontokban jelentős változások történtek, amelyek negatív tünetek javulását mérték.40 a Pimavanserin jelenleg a 2. fázisban van, hogy kiegészítse a skizofrénia negatív tüneteinek kezelésében., A vizsgált elsődleges végpont a negatív Tünetértékelés-16 (NSA-16) összpontszám változása a kiindulási értékről a 26.41. heti Topline-ra a vizsgálat eredményei statisztikailag szignifikáns javulást mutattak az NSA – 16 pontszámban a placebóhoz képest (-10.4 vs -8.5; P =.0043).42 további eredményt még nem tettek közzé.
riszperidon in situ Microparticle (ISM)
ISM egy technológiai fejlődés, amely lehetővé teszi a gyógyszerek felszabadulását alapuló in situ készítmény biológiailag lebomló mátrixok beadása után egy folyékony hordozó., Az ISM lehetővé teszi a Lai antipszichotikum terápiás vérszintjének elérését kezdeti orális antipszichotikumok, terhelési dózisok vagy emlékeztető injekciók együttes alkalmazása nélkül, potenciálisan javítva a tapadást.4 Topline eredmények PRISMA-3, fázis 3, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat riszperidon ISM, nemrég megjelent.43 ez a vizsgálat 438 akut skizofréniában szenvedő beteg esetében értékelte az intramuszkuláris riszperidon ISM-et havonta egyszer., Az eredmények azt mutatták, hogy mind a 75 mg-os, mind a 100 mg-os egyszeri adagok statisztikailag szignifikáns javulást mutattak (P <.0001) a PANSS-ben és a CGI-ben a 12.héten alkalmazott placebo injekciókhoz képest.43 teljes eredményt még nem tettek közzé.
Roluperidon (MIN-101)
A Roluperidon egy ciklikus amid származék, amelyet a skizofrénia negatív tüneteinek és kognitív diszfunkciójának kezelésére fejlesztettek ki. Az ágens σ-2 és 5-HT2A antagonista, és alacsony affinitással rendelkezik a dopaminerg, muszkarin, kolinerg és hisztaminerg receptorokhoz.,44,45 jelenleg folyamatban van egy 3.fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat, amely a roluperidon hatásosságát és biztonságosságát értékeli 501, skizofrénia negatív tüneteivel küzdő felnőtt beteg esetében.46 az elsődleges cél a 32 mg/nap és a 64 mg/nap roluperidon hatásosságának értékelése a placebóhoz képest 12 hét alatt a PANSS Marder negatív tünetek faktor pontszámának változása révén. A vizsgálat becsült befejezési időpontja 2021 januárja, és a csúcsminőségű eredményeket várhatóan 2020 második negyedévében jelentik be.,46
a Trace amin-asszociált 1. Receptor (TAAR-1) agonisták
TAAR-1 egy G-protein—kapcsolt receptor, amely a központi idegrendszerben, a szaglóhámban és más szövetekben található.4 A TAAR – 1 receptor endogén nyomelemeken keresztül aktiválódik, amelyek szerkezetileg hasonlóak a monoaminerg neurotranszmitterekhez. A TAAR-1 receptor agonistái közé tartozik az amfetamin és a metamfetamin. Továbbá úgy tűnik, hogy a TAAR-1 receptor a legjobban reagál a dopaminra, amelyet glutamin követ, összehasonlítva a triptaminnal, a norepinefrinnel és a szerotoninnal.,4 ezeknek a tulajdonságoknak köszönhetően a TAAR – 1 agonisták a skizofrénia kezelésére irányulnak.47,48 jelenleg két TAAR-1 agonista fejlődik: SEP-363856 és R05263397. 47,49
2019 májusában a SEP-363856 áttöréses jelölést kapott az FDA-tól a skizofrénia kezelésére szolgáló új szerként.50 áttörési státuszt a pivotal phase 2 ADATOK, valamint egy 2018.évi, a biztonságosságot és tolerálhatóságot értékelő, hat hónapos, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat (SEP361-202) adatai alapján adtak meg., A 2. fázisú vizsgálat randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, rugalmas dózisú vizsgálat volt, amelyre 4 hét alatt került sor 245 kórházi betegben. A résztvevők vagy SEP-363856 (50 mg/nap vagy 75 mg/nap) vagy placebót kaptak. SEP-363856 az elsődleges végpontját a PANSS statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulásával érte el a 4. héten a placebóhoz képest (-17,2 vs -9,7; P =.001; hatás mérete, 0,45)., Továbbá, klinikailag jelentős javulás következett be a másodlagos végpontokban, beleértve a CGI-s pontszámot, a PANSS pozitív alskála pontszámot, a PANSS negatív alskála pontszámot és a PANSS általános pszichopatológiai alskála pontszámot. A leggyakoribb AEs volt aluszékonyság, izgatottság, hányinger, hasmenés, dyspepsia a SEP-363856. Más aggályok, mint például a testtömeg-változás, a vércukorszint, a lipidek és a prolaktinszint összehasonlíthatók voltak a placebóval.,51 A szeptember 2019, a Fejlődő Innovatív Megközelítés a Mentális Zavarok (GYÉMÁNT) 3. fázis kísérleti program indult, hogy igazolják a biztonság, hatékonyság, valamint tolerálhatóságát SEP-363856.52 A fázis 3 program tartalmazza 4 vizsgálatok (GYÉMÁNT 1-4), majd beiratkozik a több, mint 1000 serdülők, felnőttek skizofrénia; van egy cél teljesítés időpontja 2022.52
Következtetéseket
a Skizofrénia befolyásolja a betegek kis százalékánál, az Egyesült Államok területén; azonban a hatás a fizikai funkció, valamint az ÉLETMINŐSÉG jelentős., A jelenleg jóváhagyott farmakológiai szerek elsősorban a dopamin modulálására összpontosítanak, így a skizofréniában szenvedő betegek jelentős maradék tünetekkel szembesülnek. A szuboptimális kezelés, a jelentős AEs és a nonadherence-szel kapcsolatos kihívások szükségessé teszik az új szerek jobb kezelését a skizofrénia kezelésében. Hogy a felmerülő problémákat, sok vizsgálati ügynökök kutatásoknak, hogy javítja az általános kezelés, a negatív tünetek, kognitív diszfunkció, betartása, antipszichotikus AE profilok, valamint a maradvány és/vagy a kezelés-rezisztens skizofrénia., Új kezelési stratégiák, mint például a szerotonin és a glutamát modulátorai, a TAAR-1 agonistái, valamint a σ-2 antagonistái, valamint az új adagolási formák, amelyek segítik a tapadást, javíthatják a skizofrén betegek életét és eredményeit.
szerző helye: Megan Maroney, PharmD, BCPP, klinikai docens, Ernest Mario School of Pharmacy at Rutgers, the State University of New Jersey, Piscataway, NJ; klinikai pszichiátriai gyógyszerész, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,
finanszírozási forrás: ezt a tevékenységet az Alkermes, Inc. oktatási támogatása Támogatja.,r Novus Orvosi Oktatás
a Szerzői információ: Koncepció kialakítása; az adatok beszerzése; elemzés, illetve az adatok értelmezése; elkészítése a kéziratot; kritikus felülvizsgálata a kéziratot, a fontos, szellemi tartalom; a felügyelet.,
cím: [email protected].
orvosi írás és szerkesztői támogatás: Bretagne Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.